背景技术

羟考酮(oxycodone)为阿片受体纯激动剂，是由生物碱蒂巴因(thebaine)提取物合成的阿片类中枢神经止痛药。对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，羟考酮的作用类似吗啡。该药具有生物利用度高，镇痛效果好，不良反应小等特点，在临床上其单、复方制剂广泛用于中到重度疼痛的治疗。

盐酸羟考酮杂质B为盐酸羟考酮工艺杂质，化学名：4,5α-环氧-8β,14-二羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，USP简称：7,8-二氢-8β-14-二羟基可待因酮。

文献报道的盐酸羟考酮制备工艺主要是以蒂巴因为起始原料经过氧甲酸氧化转化为14-羟可待因酮，经钯催化氢化还原得到羟考酮，羟考酮在含水乙醇中用盐酸成盐得到盐酸羟考酮成品。工艺路线如下：

在将蒂巴因氧化成14-羟基可待因酮过程中，可能生成杂质8-羟基羟考酮，8-羟基羟考酮可具有两种立体构型，即8α-羟基羟考酮和8β-羟基羟考酮(即杂质B)，由先前技术得知8α-羟基羟考酮不稳定，可在酸性条件下很容易转化成14-羟基可待因酮(WO2005/097801)；在较苛刻反应条件下，8β-羟基羟考酮也可转化成14-羟基可待因酮(Weiss U.,J.Org.Chem.22(1957),P_1505-1508)。

根据工艺路线，推测杂质B产生原因如下：

第一，可能为蒂巴因在用过氧甲酸氧化过程中，8,14位双键被氧化成环氧、开环得到(Helvetica Chimica Acta；vol.60；nb.7；(1977)；p.2135–2137)，生成过程可能如下(Scheme 2)：

第二，14-羟基可待因酮在酸性条件下加成生成8-羟基羟考酮(CN 104507947)，生成过程如下(Scheme 3)：

文献报道的杂质B的主要制备方法，是以蒂巴因为原料，以乙酸为溶剂制备8-乙酰氧基-14-羟基二氢蒂巴因，8-乙酰氧基-14-羟基二氢蒂巴因在碱性条件下水解得到8,14-二羟基二氢蒂巴因，8,14-二羟基二氢蒂巴因在酸性条件下脱水得到杂质B(7,8-二氢-8β-14-二羟基可待因酮)。(文献Helvetica Chimica Acta；vol.60；nb.7；(1977)；p.2135–2137；Chemische Berichte；vol.67；(1934)；p.197-199。)本工艺路线较长，得到的8-乙酰氧基-14-羟基二氢蒂巴因不易纯化，收率较低。合成路线见Scheme 4：

杂质在药品的质量控制方面有重要意义，制备高纯度杂质对照品成为建立杂质检测方法的关键，高纯度的杂质对于原料药及其制剂质量的有效控制具有重要的意义。

目前羟考酮注射液杂质B制备方法存在不易纯化，收率低的缺陷，急需开发一种合成路线简单且制备样品纯度高的合成方法。