阅读说明：本技术 用于从14-羟可待因酮制备盐酸氧可酮的氢化方法 (Hydrogenation process for the preparation of oxycodone hydrochloride from 14-hydroxycodeinone ) 是由 P·戈夫罗 于 2018-06-12 设计创作，主要内容包括：一种制备盐酸氧可酮的方法,所述方法包括在醇类溶剂和盐酸中将14-羟可待因酮氢化以形成盐酸氧可酮,其中(a)氢化在非均相铂族金属(PGM)催化剂和氢气的存在下进行,(b)氢化在氢化催化剂和氢气的存在下,在高于环境温度的一种或多种温度进行,其中将14-羟可待因酮和盐酸的溶液加热至一定温度,然后暴露于氢气,(c)该盐酸氧可酮包含通过HPLC测定<约0.300面积％的量的6α-氧可醇,特征在于(d)14-羟可待因酮和盐酸的溶液的pH在约≥2.5至约≤4.5的范围；(e)该方法一锅进行,和(f)该盐酸氧可酮从该溶液中沉淀出来。(A process for the preparation of oxycodone hydrochloride comprising hydrogenating 14-hydroxycodeinone in an alcoholic solvent and hydrochloric acid to form oxycodone hydrochloride, wherein (a) the hydrogenation is carried out in the presence of a heterogeneous Platinum Group Metal (PGM) catalyst and hydrogen, (b) the hydrogenation is carried out in the presence of a hydrogenation catalyst and hydrogen at one or more temperatures above ambient temperature, wherein a solution of 14-hydroxycodeinone and hydrochloric acid is heated to a temperature and then exposed to hydrogen, (c) the oxycodone hydrochloride comprises 6 α -oxycodone in an amount < about 0.300 area% as determined by HPLC, characterized in that (d) the pH of the solution of 14-hydroxycodeinone and hydrochloric acid is in the range of about 2.5 to about 4.5, (e) the process is carried out in one pot, and (f) the oxycodone hydrochloride precipitates from the solution.)

用于从14-羟可待因酮制备盐酸氧可酮的氢化方法

本发明涉及用于制备具有改进的杂质分布的盐酸氧可酮的改进方法。

WO2005/097801(Euro-Celtique S.A.名下)描述了用于制备具有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸氧可酮的方法。该方法包括：

(a)“在适合的pH”氧化蒂巴因以形成14-羟可待因酮，“以最小化或消除”14-羟可待因酮中8,14-二羟基-7,8-二羟可待因的生成。该方法没有示例。

或者

(b)对之前制备和分离的氧可酮生物碱或盐酸盐进行处理，从而获得具有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸氧可酮。示例的方法包括对之前制备和分离的氧可酮生物碱或盐酸盐进行再氢化。

但是，WO2005/097801没有描述用于在单个步骤中由常规制备的14-羟可待因酮制备具有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸氧可酮的方法。并且，WO2005/097801没有提及根据所述方法产生的6α-氧可醇(6α-oxycodol)的量。

WO2014/022733(Johnson Matthey PLC名下)描述了制备氧可酮酸加合物方法，所述方法包括将14-羟可待因酮和酸的溶液氢化以形成氧可酮酸加合物的溶液，其中氢化在氢化催化剂和氢气的存在下、在大于环境温度的一种或多种温度进行，其中将14-羟可待因酮和酸的溶液加热到温度，然后暴露于氢气，和其中氧可酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤0.800面积％的6α-氧可醇。

但是，WO2014/022733没有描述用于制备盐酸氧可酮的一锅法方法，其中pH在约≥2.5至约≤4.5的范围。WO2014/022733也没有描述这样一种方法，其中当该方法在约≥30℃至约≤60℃的范围进行时，盐酸氧可酮从反应混合物中沉淀出来。

发明内容

我们已经开发出一种改进的方法，该方法克服了与现有技术方法相关的缺点。在本发明的一锅法中，6α-氧可醇水平降低的盐酸氧可酮从醇溶液中沉淀出来，因此使进一步纯化减少，并且在某些实施方案中省略。本方法适用于盐酸氧可酮的大规模或工业生产。

因此，一方面中，本发明提供了一种制备盐酸氧可酮的方法，所述方法包括在醇类溶剂和盐酸中将14-羟可待因酮氢化以形成盐酸氧可酮，其中

(a)氢化在非均相铂族金属(PGM)催化剂和氢气的存在下进行，

(b)氢化在氢化催化剂和氢气的存在下，在高于环境温度的一种或多种温度进行，其中将醇类溶剂和盐酸中的14-羟可待因酮加热至一定温度，然后暴露于氢气，

(c)该盐酸氧可酮包含通过HPLC测定<约0.300面积％的量的6α-氧可醇，

特征在于

(d)14-羟可待因酮和盐酸的溶液的pH在约≥2.5至约≤4.5的范围；

(e)处理过程一锅进行。

具体实施方式

如上所述，一方面中，本发明提供了一种制备盐酸氧可酮的方法，所述方法包括在醇类溶剂和盐酸中将14-羟可待因酮氢化以形成盐酸氧可酮，其中

(a)氢化在非均相铂族金属(PGM)催化剂和氢气的存在下进行，

(b)氢化在氢化催化剂和氢气的存在下，在高于环境温度的一种或多种温度进行，其中将醇类溶剂和盐酸中的14-羟可待因酮加热至一定温度，然后暴露于氢气，

(c)该盐酸氧可酮包含通过HPLC测定<约0.300面积％的量的6α-氧可醇，

特征在于

(d)14-羟可待因酮和盐酸的溶液的pH在约≥2.5至约≤4.5的范围；

(e)处理过程一锅进行。

本发明避免了分离和纯化常规合成的产物氧可酮碱的需要。此外，在约≥2.5至约≤4.5的pH范围实施本发明，制得包含通过HPLC测定<约0.300面积％的量的6α-氧可醇的盐酸氧可酮。

该方法包括在醇类溶剂和盐酸中将14-羟可待因酮氢化。醇类溶剂可以是直链或支链的C_1-5烷醇，并且可以选自甲醇、乙醇、丙醇(正或异)、丁醇(正、异或叔)和戊醇。在一个实施方案中，醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其混合物。在一个实施方案中，醇类溶剂是乙醇。在另一实施方案中，醇类溶剂是SDA-3A，其是用4％的甲醇变性的96％的乙醇。

14-羟可待因酮基本上溶解在醇类溶剂和盐酸中。14-羟可待因酮的溶解可通过使用辅助例如搅拌和/或超声来增强。产物盐酸氧可酮不可溶，并且当氢化后反应混合物的温度≤约45℃时基本上从溶液中沉淀出来。然而，当氢化后反应混合物的温度≥约45℃时，盐酸氧可酮基本上溶解。当该方法在≥约30℃至≤约45℃的范围进行时，可以在除去氢气后将氢化后反应混合物加热至≥约45℃，从而基本上溶解盐酸氧可酮。可以进一步过滤(例如通过Celite^TM)以除去催化剂，并且可以任选地进行纯化。

催化剂、盐酸和/或14-羟可待因酮在使用时可以是水润湿的。就此而言，如果醇溶剂:水的比率足够大以使得盐酸氧可酮基本上从反应混合物中沉淀出来，则可能以这种方式添加到反应中的水的量对该方法没有不利影响。

氢化催化剂可以是非均相铂族金属(PGM)催化剂。催化剂的选择应使该催化剂优先还原C-7和C-8之间的双键，而不是还原C-6处的C＝O键(见图1)。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相铂族金属(PGM)催化剂，例如非均相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相铂族金属(PGM)催化剂是非均相钯催化剂。钯催化剂的实例包括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯丝。铂催化剂的实例包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂板或铂丝。

非均相PGM金属催化剂可以是固体载体上的PGM。载体可以选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、二氧化铈及其组合。当载体是氧化铝时，该氧化铝的形式可以为α-Al₂O₃、β-Al₂O₃、γ-Al₂O₃、δ-Al₂O₃、θ-Al₂O₃或其组合。当载体是碳时，该碳的形式可以是活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭)、炭黑或石墨(例如天然或合成石墨)。非均相PGM催化剂的一个例子是钯/碳。

催化剂负载量可以为至多约20摩尔％。在一个实施方案中，催化剂负载量可以为至多10摩尔％，并且在另一实施方案中可以在约0.1-10.0摩尔％的范围。

尽管通常将单批氢化催化剂添加到反应混合物中就足够了，但是如果已经确定(例如经过过程中分析)反应尚未完成并且剩下原料，则可以添加第二或其他批料并继续氢化。

常规地，在环境温度进行14-羟可待因酮的氢化。“环境温度”是指30℃或更低的温度。然而，在本方法中，氢化在高于环境温度即高于30℃且低于反应混合物的沸点的一种或多种温度进行。反应混合物的沸点可以根据进行氢化反应的压力而变化。在一个实施方案中，氢化可以在≥约30℃至≤约85℃的范围的一种或多种温度进行。在一个优选的实施方案中，氢化在≥约30℃至约≤50℃的范围的一种或多种温度，例如约40℃进行。

对进行氢化的压力没有特别限制。就此而言，氢化可以方便地在约30-55psi的范围，例如约40±5psi的初始氢压力进行。

如上所述，氢化在高于环境温度即高于30℃且低于反应混合物的沸点的一种或多种温度进行。本领域技术人员将理解并考虑反应的压力及其可能对反应混合物的沸点的影响。

在高于环境温度的温度进行本发明的方法中，其中将醇类溶剂和盐酸中的14-羟可待因酮加热到一定温度，然后暴露于氢气，可以获得具有改进的杂质分布的盐酸氧可酮。在一个实施方案中，可以显著减少6α-氧可醇的水平，该杂质必须被控制到官方专著例如美国药典(USPharmacopeia)规定的特定水平。例如，USP针对盐酸氧可酮的第33次再版规定，针对6α-氧可醇的接受标准不能大于0.25％。然而，在生产活动中最终制得的盐酸氧可酮可能已经经历几次(或者事实上多次)加工处理，以将6α-氧可醇以及其他杂质的水平减少到充分可接受的低水平，以便符合所需标准。因此，加工处理通常会导致工厂加工时间延长和产品产率损失。然而，在实施本发明的方法中，在产生6α-氧可醇作为杂质的反应中可以使6α-氧可醇的形成最小化，由此减少对于进一步处理的需求。

不希望受到理论的束缚，6-氧可醇似乎不是由氧可酮产生(见图1)。相反，它似乎由还原为14-羟基可待因的14-羟可待因酮产生，并且是该后者化合物导致6-氧可醇的形成。因此，本发明的氢化方法似乎影响了14-羟可待因酮→14-羟基可待因→6-氧可醇的途径，使得形成的6α-氧可醇的量处于减少的水平。因此，本发明的氢化方法可以在单个步骤中立即满足针对6α-氧可醇规定的接受标准，由此通过增加氢化反应的所需产物的产率(通过减少14-羟可待因酮损失到杂质形成的量)来改进盐酸氧可酮的总体合成路线，以及减少或消除对后续加工处理的需求。

本发明提供了一种方法，其中在氢化后反应混合物中，盐酸氧可酮包含通过HPLC测定<约0.300面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方案中，盐酸氧可酮包含通过HPLC测定的量≤约0.100面积％的6α-氧可醇。

初始反应混合物的pH值可以在约≥2.5至约≤4.5的范围。在一些实施方案中，pH可以≥约2.6。在一些实施方案中，pH可以≥约2.7。在一些实施方案中，pH可以≥约2.8。在一些实施方案中，pH可以≥约2.9。在一些实施方案中，pH可以≤约4.4。在一些实施方案中，pH可以≤约4.3。在一些实施方案中，pH可以≤约4.2。在一些实施方案中，pH可以≤约4.1。在一个实施例中，初始反应混合物的pH可以在约≥3.0至≤约4.0的范围，例如约3.5。已经观察到，在该pH范围，通过HPLC测定的6α-氧可醇的水平可以小于0.100面积％。

进行一锅法指的是连续过程在单个反应器中进行的方法，即(a)将14-羟可待因酮还原为氧可酮，(b)盐酸氧可酮的形成，(c)从溶液中沉淀出盐酸氧可酮。

官方专著中还有规定的其他杂质包括α,β-不饱和酮(ABUK)，例如14-羟可待因酮和可待因酮。由于被提出作为基因毒素的生物活性，ABUK最近引起了极大关注。因此，持续需要开发生产低ABUK氧可酮生物碱和低ABUK氧可酮盐，例如低ABUK盐酸氧可酮的方法。不希望受到理论的束缚，可能以杂质形式存在于盐酸氧可酮中的14-羟可待因酮似乎有两种来源—首先是残留的未反应的14-羟可待因酮原料，其次间接地来自8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮，有主张称8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮在酸性条件下转化为14-羟可待因酮。因此，即使反应条件能够驱动反应来形成具有<10ppm的14-羟可待因酮的氧可酮，ABUK14-羟可待因酮也可能在成盐过程中经由8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮的脱水而生成。就此而言，在14-羟可待因酮氢化成氧可酮中可能存在8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮，因为它可能作为杂质存在于14-羟可待因酮原料中。因此，它可以在14-羟可待因酮向氧可酮的转化以及随后的盐形成而形成盐酸氧可酮而继续进行。同样，ABUK可待因酮可在盐形成过程中经过前体8-羟基-7,8-二氢可待因酮的脱水来生成。

因此，在一个实施方案中，根据本发明制备的盐酸氧可酮包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，例如≤约25ppm的α,β-不饱和酮，例如≤约15ppm的α,β-不饱和酮。在一个优选的实施方案中，盐酸氧可酮包含≤约10ppm的α,β-不饱和酮。在另一实施方案中，盐酸氧可酮基本上不含α,β-不饱和酮。α,β-不饱和酮可以选自14-羟可待因酮、可待因酮及其混合物。不希望受理论的束缚，据信实施本发明的温度(即高于环境温度)能够同时使8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮脱水(以产生14-羟基可待因酮)，使14-羟可待因酮氢化(以形成氧可酮)，使8-羟基-7,8-二氢可待因酮(如果存在)脱水(以形成可待因酮)，和使可待因酮(如果存在)氢化(以形成氢可酮)。

在将反应混合物加热至一定温度之前，可以用一个或多个氮气/真空循环(例如，一个、两个、三个或四个循环)吹扫反应容器。在吹扫期间，可以搅拌反应混合物以促进溶解的氧的除去。在最后的吹扫循环之后，可在加热容器的同时将容器置于氮气下并搅拌(通过搅动或摇动)。一旦反应混合物达到所需温度，就可以通过将反应混合物暴露于氢气来开始氢化反应。

可选地，可以在将反应混合物暴露于氢气之前将该反应混合物加热至所需温度并保持在该温度。因此，在一个实施方案中，可以在添加氢气之前将反应混合物在高于环境的一种或多种温度保持至多约1分钟或更长。在另一实施方案中，可以在添加氢气之前将反应混合物在高于环境的一种或多种温度保持至多约15分钟或更长。在又一实施方案中，可以在添加氢气之前将反应混合物在高于环境的一种或多种温度保持至多约6小时或更长。

氢化反应进行一段时间，直到确定反应完成。反应的完成可以通过过程中分析或通过确认不再吸收氢气来确定。反应混合物可以在一定温度和压力保持至多约24小时。

反应完成后，可将反应容器冷却至环境温度，并吹扫以除去过量的氢气(反之亦然)。氢化催化剂可以通过任何适当的方法例如过滤(例如通过Celite^TM)来除去，并且滤液(含有盐酸氧可酮)可以根据需要进一步处理。

现在将通过以下非限制性实施例和附图来描述本发明。

实施例

分析方法

1.1试剂和材料：

1.2仪表：

仪器	描述
		检测器	Waters，2487UV/VIS检测器
色谱仪	Waters，2690分离模块
		数据系统	色谱数据系统，当前JM版本
平衡	Mettler-Toledo，AT261型，DeltaRange
		pH计	Beckman，320型
净化水	Milli-Q，A-10渐变系统

1.3操作条件：

1.4稀释剂制备：使用浓盐酸和纯净水，制备0.1N的盐酸溶液。

1.5流动相的制备：

流动相·称量2.22g癸烷磺酸钠盐，并转移到合适的1L烧瓶中。

(MP)A：·将750mL纯净水、100mL MeOH和150mL ACN转移到烧瓶中。

·充分混合以完全溶解离子成对盐。

·添加20.0mL HOAc和1.0mL TEA。

·充分混合并用HOAc(或NaOH，～1N)将表观pH调节至3.5。

·过滤溶液并脱气。

流动相·称量2.22g癸烷磺酸钠盐，并转移到合适的1L烧瓶中。

(MP)B：·将450mL纯化水、400mL MeOH和150mL ACN转移到烧瓶中。

·充分混合以完全溶解离子成对盐。

·添加20.0mL HOAc和1.0mL TEA。

·充分混合并用HOAc(或NaOH，～1N)将表观pH调节至3.5。

·过滤溶液并脱气。

1.6指定分析物的保留时间：

分析物	室温(分钟)	RRT
			N-氧化氧可酮	5.0	0.26
6α-氧可醇	11.4	0.60
			可待因	14.4	0.75
氧可酮	19.1	1.00
			14-羟可待因酮	23.0	1.20
蒂巴因	33.5	1.75

1.7样品溶液制备：

·一式两份，将约100mg的药物准确称重到合适的25mL容量瓶中。

·将5.0mL甲醇移液至烧瓶中。

·混合并超声，直至样品溶解，将超声限制在1分钟，允许达到室温，然后用稀释剂稀释至一定体积，并充分混合。

1.8RTM准备：

储备杂质RTM溶液

·将每种约20mg合适的合格参比杂质标样准确称量到合适的100mL容量瓶中。

·将10.0mL甲醇移液至烧瓶中。

·混合并超声，直至所有固体溶解，将超声限制在1分钟，然后用稀释剂稀释至一定体积，并充分混合。

0.5％杂质RTM溶液

·将5.0mL的储备杂质溶液转移到合适的50mL容量瓶中。

·用稀释剂稀释至刻度。充分混合。

1.9拆分溶液制备：

·准确称量约100mg的盐酸氧可酮(可使用测试样品)放入合适的25mL容量瓶中。

·用0.5％杂质标样溶液稀释至一定体积。

1.10系统平衡：

·通过两个储罐吹扫流动相之后，泵送流动相B至少20分钟。

·切换至初始化验条件并泵送至少20分钟。

1.11程序：

·一式两份分别进样：稀释剂作为空白样和拆分溶液。

·注入0.5％RTM溶液。

·确保满足所有系统适用性要求。

·对每种样品制备进行一式两份进样。

·运行结束时进行稀释剂注射。

·应通过与氧可酮的相对保留时间(RRT)来识别未指明的杂质。

1.12计算：

面积％指明的杂质(校正RRf)：

其中：PA＝峰面积

Imp＝杂质

RRf＝相对响应因子

1.14典型色谱图

图2显示了以0.1N HCl/酸水溶液作为空白样的典型色谱图。

图3显示了保留时间标识物(RTM)的典型色谱图。

图4显示了0.5％杂质标准溶液的典型色谱图

实施例1：实验1(表1)

充入压力容器，夹套在65℃

30g 14-羟可待因酮(FHC)，20g水，57g乙醇(SDA-3A)，8.0g 37％盐酸(pH 1.5)，0.3g 5％钯/碳催化剂(50％潮湿)。

用氮气吹扫反应器，批料温度不低于60℃。

将氢气循环至20psi四次以建立氢气气氛。

用氢气将容器加压至20psi(磅/平方英寸)。

搅拌至600rpm，将夹套重设为80℃。

24小时后，排出氢气，并用氮气吹扫。通过Celite^TM过滤(热)以除去催化剂。用乙醇(～50mL)冲洗容器和滤饼。在两个小时内将批料冷却至<5℃。通过过滤分离固体，用冷乙醇洗涤。

随后的实验以类似的方式在该温度、压力、pH并使用表1所示的催化剂进行。

实施例2：实验1-6的分析结果

*非根据本发明

从表1中确定了一些优选的反应条件：40-45psi的氢气压力，5％钯/碳催化剂，按湿计1％负载量，和40℃的反应温度为(实验5)。接下来的一系列实验旨在证明可重复性并定义可接受的pH范围(表2)。

实施例3：实验9(表2)

充入压力容器，夹套在40℃

25g FHC，20g水，57g乙醇(SDA-3A)，37％盐酸至pH 3.0、0.25g 5％钯/碳催化剂(50％潮湿)。

用氮气吹扫反应器，批料温度～40℃。

将氢气循环至45psi三次以建立氢气气氛。

用氢气将容器加压至45psi(磅/平方英寸)。

搅拌至600rpm。

24小时后，排出氢气，并用氮气吹扫。将批料加热至～60℃以溶解产物，并通过Celite^TM过滤(热)以除去催化剂。用乙醇(～50mL)冲洗容器和滤饼。在两个小时内将批料冷却至<5℃。通过过滤分离固体，用冷乙醇洗涤。在～55℃的真空下干燥固体，16.8g。

实施例4：实验10(表2)

充入压力容器，夹套在40℃

25g FHC，20g水，57g乙醇(SDA-3A)，37％盐酸至pH 4.0、0.25g 5％钯/碳催化剂(50％潮湿)。

用氮气吹扫反应器，批料温度～40℃。

将氢气循环至45psi三次以建立氢气气氛。

用氢气将容器加压至45psi(磅/平方英寸)。

搅拌至600rpm。

24小时后，排出氢气，并用氮气吹扫。将批料加热至～60℃以溶解产物，并通过Celite^TM过滤(热)以除去催化剂。用乙醇(～50mL)冲洗容器和滤饼。在两个小时内将批料冷却至<5℃。通过过滤分离固体，用冷乙醇洗涤。在约55℃的真空下干燥固体，17.4g。

实施例5：实验7-11的分析结果

*非根据本发明