阅读说明：本技术 一种含甲壳素的止血组合物及其气雾剂 (Hemostatic composition containing chitin and aerosol thereof ) 是由 张建广 于 2020-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种含甲壳素的止血组合物及其气雾剂。具体地,本发明提供一种药物组合物,所述的药物组合物为乳液,所述的乳液包括：(A)水相,所述的水相包括甲壳素、氢氧化钠、碳酰胺、提取物和水,所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶的水提取物；(B)油相,所述的油相包括棕榈油、蓖麻油和硬脂酸；和(C)乳化剂,所述的乳化剂包括辛基酚聚氧乙烯醚。本发明所述药物组合物能够有效对出血伤口处进行快速止血、促进伤口愈合和消炎,从而有效降低出血对患者造成的痛苦。(The invention discloses a hemostatic composition containing chitin and an aerosol thereof. Specifically, the invention provides a pharmaceutical composition, which is an emulsion comprising: (A) the water phase comprises chitin, sodium hydroxide, carbamide, extracts and water, wherein the extracts are water extracts of chrysanthemum, plantain and laurel leaves; (B) an oil phase comprising palm oil, castor oil, and stearic acid; and (C) an emulsifier, wherein the emulsifier comprises octyl phenol polyoxyethylene ether. The pharmaceutical composition can effectively and rapidly stop bleeding at bleeding wounds, promote wound healing and diminish inflammation, thereby effectively reducing pain of patients caused by bleeding.)

一种含甲壳素的止血组合物及其气雾剂

技术领域

本发明涉及药用领域，具体涉及一种含甲壳素的止血组合物及其气雾剂。

背景技术

伤口的快速止血是一个大难题，尤其是在野外活动中，伤口出血后往往无法及时赶往诊所或医院进行有效治疗，导致止血速度慢，血液流失多，且往往在伤口处发生大量的炎症因子聚集导致炎症发生，严重者出现脓液，如果不能够及时治疗会造成很大痛苦。

然而，现有的快速止血材料往往存在止血和促进伤口愈合速度慢，无法有效消炎化脓且价格昂贵等缺点，从而无法快速实现止血、促愈合和消炎，给患者造成痛苦。

因此，本领域需要开发一种止血和促愈合速度快以及消炎效果好的止血材料，从而能够有效降低出血造成的痛苦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种止血和促愈合速度快以及消炎效果好的药物组合物，从而能够有效降低出血造成的痛苦。

本发明第一方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物为乳液，所述的乳液包括：

(A)水相，所述的水相包括甲壳素、氢氧化钠、碳酰胺、提取物和水，所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶的水提取物；

(B)油相，所述的油相包括棕榈油、蓖麻油和硬脂酸；

(C)乳化剂，所述的乳化剂包括辛基酚聚氧乙烯醚。

优选地，所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物。

优选地，所述的组合物为乳剂。

优选地，所述的水相还包括润湿剂。

优选地，所述的润湿剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。

优选地，所述的乳液为水包油型乳液。

优选地，所述的水为蒸馏水。

优选地，所述的提取物为干燥提取物。

优选地，所述的提取物为干浸膏。

优选地，所述的提取物为水溶性干浸膏。

优选地，所述的辛基酚聚氧乙烯醚包括辛基酚聚氧乙烯醚OP-10。

优选地，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(1-5)：(3-7)：(0.5-4)，较佳地(2-4)：(4-6)：(1-3)。

优选地，所述的菊花与车前草的重量比为(1-5)：(3-7)，较佳地(2-4)：(4-6)。

优选地，所述的菊花和月桂叶的重量比为(1-5)：(0.5-4)，较佳地(2-4)：(1-3)。

优选地，所述的甲壳素的重量份为10-30重量份，较佳地15-25重量份，较佳地17-23重量份。

优选地，所述的氢氧化钠的重量份为2-20重量份，较佳地5-15重量份，较佳地8-12重量份。

优选地，所述的碳酰胺的重量份为1-10重量份，较佳地2-8重量份，较佳地4-6重量份。

优选地，所述的提取物的重量份为15-35重量份，较佳地20-30重量份，更佳地22-28重量份。

优选地，所述的水的重量份为500-600重量份，较佳地540-580重量份，较佳地550-570重量份。

优选地，所述的棕榈油的重量份为100-200重量份，较佳地120-180重量份，较佳地140-160重量份。

优选地，所述的蓖麻油的重量份为80-160重量份，较佳地100-140重量份，较佳地110-130重量份。

优选地，所述的硬脂酸的重量份为40-80重量份，较佳地50-70重量份，较佳地55-65重量份。

优选地，所述的润湿剂(如甘油)的重量份为20-40重量份，较佳地25-35重量份，更佳地27-33重量份。

优选地，所述的辛基酚聚氧乙烯醚的重量份为10-30重量份，较佳地15-25重量份，更佳地18-22重量份。

优选地，所述的重量份的单位为克(g)。

优选地，所述的油相还包括青蒿素。

优选地，所述的青蒿素的重量份为5-15重量份，较佳地8-12重量份。

优选地，所述的水相的含量为60-70％(w/w)，优选地63-70％(w/w)，以组合物的总重量计算。

优选地，所述的油相的含量为25-40％(w/w)，优选地30-35％(w/w)，以组合物的总重量计算。

优选地，所述的乳化剂的含量为1-8％(w/w)，优选地1-5％(w/w)，以组合物的总重量计算。

优选地，所述的水相、油相和乳化剂的用量之和为100％(w/w)，以组合物的总重量计算。

优选地，所述的提取物通过以下方法制备：

将菊花、车前草和月桂叶混合粉碎，加水提取，过滤，滤液浓缩干燥后，得到所述提取物。

优选地，所述的提取物通过以下方法制备：

将菊花、车前草和月桂叶混合粉碎后，加入4-6倍量水，在65-75℃下提取8-14h后，过滤后，滤液经浓缩干燥后，得到所述提取物。

优选地，所述的干燥为减压浓缩干燥。

优选地，所述的药物组合物的处方包括：

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(1-5)：(3-7)：(0.5-4)。

优选地，所述的药物组合物的处方包括：

处方组分	重量份
		棕榈油	120-180
蓖麻油	100-140
		硬脂酸	50-70
辛基酚聚氧乙烯醚OP-10	15-25
		提取物	20-30
氢氧化钠	5-15
		碳酰胺	2-8
甲壳素	15-25
		甘油	25-35
水	540-580

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(2-4)：(4-6)：(1-3)。

优选地，所述的药物组合物的处方包括：

处方组分	重量份
		棕榈油	140-160
蓖麻油	110-130
		硬脂酸	55-65
辛基酚聚氧乙烯醚OP-10	18-22
		提取物	22-28
氢氧化钠	8-12
		碳酰胺	4-6
甲壳素	17-23
		甘油	27-33
水	550-570

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(2-4)：(4-6)：(1-3)。

优选地，所述的药物组合物的处方包括：

处方组分	重量份
		任选的青蒿素	5-15
棕榈油	120-180
		蓖麻油	100-140
硬脂酸	50-70
		辛基酚聚氧乙烯醚OP-10	15-25
提取物	20-30
		氢氧化钠	5-15
碳酰胺	2-8
		甲壳素	15-25
甘油	25-35
		水	540-580

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(2-4)：(4-6)：(1-3)。

优选地，所述的药物组合物的处方包括：

处方组分	重量份
		任选的青蒿素	8-12
棕榈油	140-160
		蓖麻油	110-130
硬脂酸	55-65
		辛基酚聚氧乙烯醚OP-10	18-22
提取物	22-28
		氢氧化钠	8-12
碳酰胺	4-6
		甲壳素	17-23
甘油	27-33
		水	550-570

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(2-4)：(4-6)：(1-3)。

优选地，所述的乳剂的平均粒径为60-90nm，较佳地60-90nm。

优选地，所述的组合物的剂型为乳剂。

优选地，所述的组合物的剂型为外用制剂或气雾剂。

本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的药物组合物的方法，所述的方法包括步骤：

(1)将处方量的氢氧化钠和碳酰胺加入到1/3-1/5处方量的水中，然后加入处方量的甲壳素后，低温充分搅拌后，再加入处方量的辛基酚聚氧乙烯醚、提取物、任选的润湿剂和剩余量的水，在65-75℃下充分搅拌后，得到水性A相；

(2)将处方量的棕榈油、蓖麻油、硬脂酸和任选的青蒿素混合加热到65-75℃，搅拌混合溶解后，得到油性B相；

(3)搅拌下将油性B相缓缓注入到水性A相中，继续均匀搅拌4-6min后，用均质机在8000-12000转均质4-6min，充分乳化后，得到所述的组合物。

本发明第三方面，提供一种气雾剂，所述的气雾剂包括如本发明第一方面所述的药物组合物和抛射剂。

优选地，所述的抛射剂包括HFC-134A。

优选地，所述的抛射剂的用量为5-15％(w/w)，较佳地8-12％(w/w)。

优选地，所述的气雾剂还包括气雾罐，所述的组合物和抛射剂位于所述的气雾罐中。

本发明第四方面，提供一种制备如本发明第三方面所述的气雾剂的方法，所述的方法包括步骤：

将如本发明第一方面所述的药物组合物灌装到气雾罐中，加阀门封口后充填抛射剂后，安装罐盖后制备得到气雾剂。

本发明第五方面，提供一种如本发明第一方面所述的药物组合物的用途，用于制备一药物制剂，所述的药物制剂用于止血、促进伤口愈合和/或抗炎症。

优选地，所述的伤口包括皮肤伤口。

优选地，所述伤口包括伤至真皮以下的皮肤伤口。

优选地，所述的炎症包括伤口处的炎症。

优选地，所述的抗炎症是通过降低炎症因子进行抗炎。

优选地，所述的炎症因子包括IL-1β、IL-6和/或TNF-α。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。

具体实施方式

本发明开发了一种药物组合物，所述的组合物为乳液，所述的乳液包括水相、油相和乳化剂，所述的水相包括甲壳素、氢氧化钠、碳酰胺、提取物和水，所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶的水提取物；所述的油相包括棕榈油、蓖麻油和硬脂酸，所述的乳化剂包括辛基酚聚氧乙烯醚。本发明的实验研究表明，本发明所述的乳液组合物能够有效对出血伤口处进行快速止血、促进伤口愈合和消炎，从而有效降低出血对患者造成的痛苦。

术语

除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。

如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。

如本文所用，菊花为菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat.的干燥头状花序。

如本文所用，车前草为车前科植物车前Plantago asiatica L.或平车前Plantagodepressa Willd.的干燥或新鲜全草。

如本文所用，月桂叶为樟科植物月桂Laurus nobilis L.的叶。

药物组合物及其制备方法

本发明提供一种能够对出血伤口处进行快速止血、促进伤口愈合和消炎的药物组合物，典型地，所述的组合物为乳液，所述的乳液包括：

(A)水相，所述的水相包括甲壳素、氢氧化钠、碳酰胺、提取物和水，所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶的水提取物；

(B)油相，所述的油相包括棕榈油、蓖麻油和硬脂酸；和

(C)乳化剂，所述的乳化剂包括辛基酚聚氧乙烯醚。

在本发明的一个优选方式中，所述的水相还包括润湿剂。代表性地，所述的润湿剂包括(但不限于)甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。

在本发明的另一优选方式中，在水相中的提取物中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(1-5)：(3-7)：(0.5-4)，较佳地(2-4)：(4-6)：(1-3)。

典型地，所述的组合物的处方包括：

处方组分	重量份
		棕榈油	100-200
蓖麻油	80-160
		硬脂酸	40-80
辛基酚聚氧乙烯醚OP-10	10-30
		提取物	15-35
氢氧化钠	2-20
		碳酰胺	1-10
甲壳素	10-30
		甘油	20-40
水	500-600

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(1-5)：(3-7)：(0.5-4)。

优选地，所述的组合物的处方包括：

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(2-4)：(4-6)：(1-3)。

优选地，所述的组合物的处方包括：

处方组分	重量份
		棕榈油	140-160
蓖麻油	110-130
		硬脂酸	55-65
辛基酚聚氧乙烯醚OP-10	18-22
		提取物	22-28
氢氧化钠	8-12
		碳酰胺	4-6
甲壳素	17-23
		甘油	27-33
水	550-570

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(2-4)：(4-6)：(1-3)。

优选地，所述的药物组合物的处方包括：

所述的提取物为菊花、车前草和月桂叶混合药材的水提取物，其中，所述的菊花、车前草和月桂叶的重量比为(2-4)：(4-6)：(1-3)。

本发明还提供一种制备本发明所述的药物组合物的方法，所述的方法包括步骤：

(1)将处方量的氢氧化钠和碳酰胺加入到1/3-1/5处方量的水中，然后加入处方量的甲壳素后，低温充分搅拌后，再加入处方量的辛基酚聚氧乙烯醚、提取物、任选的润湿剂和剩余量的水，在65-75℃下充分搅拌后，得到水性A相；

(2)将处方量的棕榈油、蓖麻油和硬脂酸混合加热到65-75℃，搅拌混合溶解后，得到油性B相；

(3)搅拌下将油性B相缓缓注入到水性A相中，继续均匀搅拌4-6min后，用均质机在8000-12000转均质4-6min，充分乳化后，得到所述的组合物。

气雾剂及其制备方法

本方面还提供一种气雾剂，所述的气雾剂包括本发明所述的药物组合物和抛射剂。

优选地，所述的抛射剂包括HFC-134A。

优选地，所述的气雾剂还包括气雾罐，所述的组合物和抛射剂位于所述的气雾罐中。

本方面还提供一种制备本发明所述的气雾剂的方法，所述的方法包括步骤：

将如本发明所述的药物组合物灌装到气雾罐中，加阀门封口后充填抛射剂后，安装罐盖后制备得到气雾剂。

用途

本发明还提供一种本发明所述的药物组合物的用途，用于制备一药物制剂，所述的药物制剂用于止血、促进伤口愈合和/或抗炎症。

在一个优选例实施方式中，所述的伤口包括皮肤伤口。

在另一个优选例实施方式中，所述的炎症包括伤口处的炎症。

优选地，所述的抗炎症是通过降低炎症因子进行抗炎。

优选地，所述的炎症因子包括(但不限于)IL-1β、IL-6和/或TNF-α。

本发明的主要技术效果包括：

1.本发明开发了一种乳液组合物，所述的乳液能够有效对出血伤口处进行快速止血、促进伤口愈合和消炎，从而有效降低出血对患者造成的痛苦。

2.本发明所述的乳液组合物能够制备成气雾剂，通过喷雾的方式能够方便、简单和快速将乳液组合物喷洒到伤口处，从而快速降低出血对患者造成的痛苦，且气雾剂方便携带方便。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

本实施例制备一种含甲壳素乳液，具体如下：

水溶性干浸膏的制备：

将3重量份菊花、5重量份车前草和2重量份月桂叶混合粉碎后，加入5倍量水，在70℃下提取12h后，过滤后，滤液经减压浓缩干燥后，得到水溶性干浸膏。

本实施例的乳液的处方如表1所示：

表1乳液的处方组成

制备方法：

本发明实施例1的乳液制备方法相同，步骤如下：

(1)将处方量的氢氧化钠和碳酰胺加入到1/4处方量的蒸馏水中，然后加入处方量的甲壳素后，低温充分搅拌后，再加入处方量的辛基酚聚氧乙烯醚OP-10、水溶性干浸膏、甘油和剩余量的蒸馏水，在70℃下充分搅拌后，得到水性A相；

(2)将处方量的棕榈油、蓖麻油和硬脂酸混合加热到70℃，搅拌混合溶解后，得到油性B相；

(3)搅拌下将油性B相缓缓注入到水性A相中，继续均匀搅拌5min后，用均质机在10000转均质5min，充分乳化后，得水包油乳液。

在制备过程中，在油相和水相混合过程中，硬脂酸与氢氧化钠和碳酰胺形成硬脂酸钠盐和硬脂酸铵盐水包油乳化剂。

粒径性能测定：

马尔文激光粒度仪测得乳液的平均粒径为73.8±6.9nm。

实施例2

本实施例同实施例1，区别点在于，

水溶性干浸膏的制备：

将7重量份菊花、2重量份车前草和1重量份月桂叶混合粉碎后，加入5倍量水，在70℃下提取12h后，过滤后，滤液经减压浓缩干燥后，得到水溶性干浸膏。

乳液的处方如表2所示：

表2乳液的处方组成

实施例3

本实施例同实施例1，区别点在于，乳液的处方如表3所示：

表3乳液的处方组成

实施例4

本实施例同实施例1，区别点在于，乳液的处方如表4所示：

表4乳液的处方组成

实施例5

本实施例提供一种气雾剂，其制备方法包括以下步骤：

将实施例1制备的乳液灌装到气雾罐中，加阀门封口后充填足量的HFC-134A推进剂(抛射剂)后，安装塑料盖后装箱，制备得到气雾剂。

实施例6

本实施例同实施例1，区别点在于，乳液的处方如表5所示：

表5乳液的处方组成

制备方法：

本发明实施例1的乳液制备方法相同，步骤如下：

(1)将处方量的氢氧化钠和碳酰胺加入到1/4处方量的蒸馏水中，然后加入处方量的甲壳素后，低温充分搅拌后，再加入处方量的辛基酚聚氧乙烯醚OP-10、水溶性干浸膏、甘油和剩余量的蒸馏水，在70℃下充分搅拌后，得到水性A相；

(2)将处方量的青蒿素、棕榈油、蓖麻油和硬脂酸混合加热到70℃，搅拌混合溶解后，得到油性B相；

(3)搅拌下将油性B相缓缓注入到水性A相中，继续均匀搅拌5min后，用均质机在10000转均质5min，充分乳化后，得水包油乳液。

在制备过程中，在油相和水相混合过程中，硬脂酸与氢氧化钠和碳酰胺形成硬脂酸钠盐和硬脂酸铵盐水包油乳化剂。将本实施例6制备的乳液灌装到气雾罐中，加阀门封口后充填足量的HFC-134A推进剂(抛射剂)后，安装塑料盖后装箱，制备得到气雾剂。

效果试验

1.止血实验

采用大鼠断尾实验考察本发明实施例1-4制备的乳液的止血效果,在大鼠断尾模型中，用凝血时间评判止血效果。

试验样品：分别浸泡在本发明实施例1-4制备的乳液和生理盐水的医用纱布作为试验样品；

实验方法

将大鼠随机分成5组，每组5只，每组大鼠断尾后，分别用浸泡在本发明实施例1-4制备的乳液和生理盐水中的医用纱布对断尾处进行包扎后，开始记录止血时间，其结果如表6所示：

表6止血时间(n＝5)

试验组	止血时间(min)
		实施例1	3.1±0.26
实施例2	6.1±0.59
		实施例3	5.2±0.55
实施例4	4.7±0.43
		生理盐水	16.2±1.2

从表6可以看出，与空白生理盐水相比，实施例1-4制备的乳液具有优异的止血效果。

2.促进皮肤伤口愈合实验

试验样品：本发明实施例1-4制备的乳液。

试验方法：将BALB/c小鼠随机分成4组，每组5只，BALB/c小鼠的四肢固定于鼠板，头部可摇动，将每只小鼠背部两侧的2个相同区域的毛进行剔除，暴露皮肤，然后用刀片分别在每只小鼠的背部两侧剔毛的相同区域划出相同深度的伤至真皮以下的皮肤伤口。

4组小鼠的背部一侧皮肤伤口分别涂抹相同量的本发明实施例1-4制备的乳液，同一小鼠背部另一侧皮肤伤口涂抹生理盐水作为自身阴性对照，每隔3h涂抹一次，记录每只小鼠的皮肤愈合所需时间，计算每只小鼠的皮肤伤口愈合效率提高倍数：

愈合效率＝涂抹生理盐水的皮肤伤口愈合所需时间/涂抹乳液的皮肤伤口愈合所需时间。

每组的皮肤伤口的愈合效率如表7愈合效率：

表7皮肤伤口愈合效率提高倍数

试验组	倍数
		实施例1	6.6±0.57
实施例2	4.1±0.34
		实施例3	5.3±0.42
实施例4	4.9±0.51

从表7可以看出，实施例1-4制备的乳液具有优异的促进皮肤伤口愈合效果。

3.抗炎实验

试验样品：本发明实施例1-4制备的乳液。

试验方法：将BALB/c小鼠随机分成4组，每组5只，BALB/c小鼠的四肢固定于鼠板，头部可摇动，将每只小鼠背部两侧的2个相同区域的毛进行剔除，暴露皮肤，然后用刀片分别在每只小鼠的背部两侧剔毛的相同区域划出相同深度的伤至真皮以下的皮肤伤口。

4组小鼠的背部一侧皮肤伤口分别涂抹相同量的本发明实施例1-4制备的乳液，同一小鼠背部另一侧皮肤伤口涂抹生理盐水作为自身阴性对照，每隔2h涂抹一次，在第二次涂抹后的1h时，分别将同一只小鼠背部两侧的乳液涂抹和生理盐水涂抹的无毛皮肤组织匀浆后，离心后取上清组织，各个标本进行蛋白定量，ELISA法(根据试剂盒操作说明)检测皮肤组织中炎症因子IL-1β(白介素1β)、IL-6(白介素6)和TNF-α(肿瘤坏死因子α)的表达水平。

与生理盐水涂抹的无毛皮肤(阴性对照)相比，乳液涂抹的无毛皮肤组织中炎症因子的降低率如表8所示：

表8炎症因子IL-1β和IL-6、TNF-α的降低率(％)

试验组	IL-1β	IL-6	TNF-α
				实施例1	87.9％	84.8％	86.5％
实施例2	79.6％	75.7％	73.1％
				实施例3	42.8％	38.9％	36.8％
实施例4	38.5％	36.5％	34.9％

备注：同一小鼠的炎症因子的降低率(％)＝(生理盐水涂抹的无毛皮肤炎症因子的含量-乳液涂抹的无毛皮肤组织中炎症因子的含量)/生理盐水涂抹的无毛皮肤炎症因子的含量。

从表8可以看出，本实施例1-4制备的乳液能够显著治疗皮肤伤口处的炎症，可以发现，棕榈油和蓖麻油作为油相成分能够协同增强乳液对炎症的治疗效果。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。