一种易于溶解的块状cbd晶型i及其制备方法
阅读说明：本技术 一种易于溶解的块状cbd晶型i及其制备方法 (Easily-dissolved blocky CBD crystal form I and preparation method thereof ) 是由 李靖 李崧 邓临新 王静 李勃达 于 2020-07-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种易于溶解的块状CBD晶型I及其制备方法,先将CBD粗品悬混于乙醇与水体积比为1:1～2:1的混合溶剂中形成质量体积比以g/ml计为1:20～1:80的悬混物；然后将所得悬混物加热并保持温度,同时先于搅拌条件下向悬混物中滴加无机碱液进行碱化,直至PH＝9～11且悬混物完全溶解；然后滴加无机酸水溶液进行酸化,直至PH＝2～4后停止加热,静置并缓慢降温使其充分析晶；最后依次经抽滤、洗涤滤饼、减压干燥,即得CBD块状结晶Ⅰ。制得的易于溶解的块状CBD晶型I,呈立方块状,纯度即CBD的含量大于97％,易溶于乙醇,且其X-射线粉末衍射图谱在2θ位置为31.754处的衍射峰强度为100％。(The invention discloses a blocky CBD crystal form I easy to dissolve and a preparation method thereof, and the preparation method comprises the steps of firstly, suspending a CBD crude product in a mixed solvent with the volume ratio of ethanol to water being 1: 1-2: 1 to form a suspension with the mass volume ratio of 1: 20-1: 80 in g/ml; heating the obtained suspension, keeping the temperature, and simultaneously dropwise adding an inorganic alkali liquor into the suspension under the stirring condition for alkalization until the pH value is 9-11 and the suspension is completely dissolved; then, dropwise adding an inorganic acid aqueous solution for acidification until the pH value is 2-4, stopping heating, standing, and slowly cooling to fully crystallize; and finally, sequentially carrying out suction filtration, washing a filter cake and drying under reduced pressure to obtain the CBD bulk crystal I. The prepared blocky CBD crystal form I easy to dissolve is cubic, the purity, namely the content of CBD is more than 97%, the blocky CBD crystal form I is easy to dissolve in ethanol, and the diffraction peak intensity of an X-ray powder diffraction pattern at the position of 2 theta, which is 31.754, is 100%.)
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种易于溶解的块状CBD晶型I及其制备方法。
背景技术
CBD(cannabidiol)即***二酚，是从***植物花叶中提取的纯天然成分，其分子式为C21H30O2，分子量为314.46。CBD是***中的非成瘾性成分，具有阻断某些多酚对人体神经系统的不利影响，并且具有阻断乳腺癌转移、治疗癫痫、抗类风湿关节炎、抗失眠等一系列生理活性功能。除此之外，CBD具有抗炎、杀菌、镇痛、抗焦虑、抗氧化等作用，同时还具有治疗精神***和阿尔兹海默症等病症的潜在医疗价值。因此，CBD可被广泛应用于药物、食品及化妆品等行业，随着CBD药用价值的不断挖掘，高品质CBD原料产品的生产技术成为当前迫切解决的热点及难点。
结晶是化学工程的一个基本单元，作为一种分离、纯化技术被广泛应用于化工、精细化工、食品、制药等领域，据统计，晶体产品占所有医药产品的比例>85％。结晶过程对医药产品的纯度和收率、产品外观、过滤效率、干燥速率、研磨及制剂、搅拌及分离、溶解速率、储存过程中的结块性、堆密度等都有非常大的影响。通常均匀的块状或球状大颗粒结晶产品性能较好，针状或絮状则性能较差。而现有的CBD原料产品多为油膏或粉末状，市售CBD油含量为20～50％，对下游生产环节中的溶解速率以及研磨、制剂等环节，储存过程中结块性、堆密度等，以及产品外观与纯度等都会产生不良影响。这些都极大限制了CBD的应用潜能，造成市场极大的损失。并且到目前为止，国内外尚未公开任何能快速溶解的CBD立方块状晶型的报道。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种易于溶解的块状CBD晶型I，以解决现有CBD原料产品影响下游研磨及制剂等环节以及下游各生产环节中的溶解速率的问题，现有CBD原料产品影响储存过程中结块性、堆密度的问题，以及现有CBD原料产品影响产品外观与纯度等的问题。
本发明实施例的另一目的在于提供一种易于溶解的块状CBD晶型I的制备方法。
本发明实施例所采用的技术方案是，一种易于溶解的块状CBD晶型I，所述块状CBD晶型I呈立方块状，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为27.410、28.603、31.060、31.754、45.480、53.899、56.503处有特征峰。
进一步的，所述块状CBD晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ位置为31.754处的衍射峰强度为100％。
进一步的，所述块状CBD晶型I的纯度即CBD的含量大于97％，易溶于乙醇。
进一步的，所述块状CBD晶型I的熔融温度为195.4℃，分解温度在362.2℃，并伴有37.05％的质量衰减。
本发明实施例所采用的另一技术方案是，一种易于溶解的块状CBD晶型I的制备方法，按照以下步骤进行：
步骤S1、将CBD粗品悬混于乙醇与水的混合溶剂中形成悬混物；
步骤S2、将所得悬混物加热并保持温度，同时先于搅拌条件下向悬混物中滴加无机碱液进行碱化，直至呈碱性且悬混物完全溶解；然后滴加无机酸水溶液进行酸化，直至呈酸性后停止加热，静置并缓慢降温使其充分析晶；
步骤S3、依次经抽滤、洗涤滤饼、减压干燥，即得CBD块状结晶Ⅰ。
进一步的，所述乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水体积比为1:1～2:1；
所述悬混物的质量体积比以g/ml计为1:20～1:80。
进一步的，所述步骤S2向悬混物中滴加无机碱液进行碱化至PH＝9～11，然后滴加无机酸水溶液进行酸化至PH＝2～4。
进一步的，所述无机碱液和无机酸液的摩尔浓度均为1mol/L；
所述无机碱液是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂中的至少一种；
所述无机酸液是盐酸、乙酸、硫酸、甲酸、硝酸、磷酸中的至少一种。
进一步的，所述步骤S2的加热温度为30～50℃。
进一步的，所述CBD粗品按照以下步骤制得：
步骤S11、将工业***的花叶烘干后粉碎，并用无水乙醇提取得提取液，其中，每1Kg工业***的花叶，采用2L无水乙醇提取；
步骤S12、将提取液浓缩得浸膏并回收无水乙醇；
步骤S13、将浸膏进行水沉，去除杂质得到水沉液；
步骤S14、将水沉液离心并向沉淀物中加入无水乙醇，溶解后得到沉淀物乙醇溶液；
步骤S15、将沉淀物乙醇溶液蒸发并冷却后得过饱和沉淀；
步骤S16、将所得固体加入纯化水或乙醇洗涤，并用纯水混匀、干燥，即得CBD粗品。
本发明实施例的有益效果是，制备所得CBD晶型I呈立方块状，易溶于乙醇，且纯度高、杂质含量少，溶解速度快，对提高下游生产过程中的产品外观、纯度、过滤速率、干燥速率、研磨及制剂性能，以及储存过程中的结块性和堆密度等都有很大帮助，解决了现有CBD原料产品影响下游研磨及制剂等环节以及下游各生产环节中的溶解速率的问题，现有CBD原料产品影响储存过程中结块性、堆密度的问题，以及现有CBD原料产品影响产品外观与纯度等的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例的CBD晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图。
图2是本发明实施例的CBD晶型Ⅰ的热分析图。
图3是本发明实施例的CBD晶型Ⅰ的红外吸收光谱图。
图4(a)是浓度为1mg/ml的CBD对照品的HPLC图。
图4(b)是浓度为1mg/ml的本发明实施例的CBD晶型Ⅰ的HPLC图。
图5是本发明实施例的CBD晶型Ⅰ的显微镜图。
图6(a)是CBD粗品的显微镜图。
图6(b)是CBD晶型Ⅱ的显微镜图。
图6(c)是CBD晶型Ⅲ的显微镜图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备一种易溶解的块状CBD晶型I，按照以下步骤进行：
1、制备CBD粗品：
1)将工业***的花叶烘干后粉碎，并用无水乙醇提取得提取液，其中，每1Kg工业***的花叶，采用2L无水乙醇提取；
2)将提取液浓缩得浸膏并回收无水乙醇；
3)将浸膏进行水沉，去除杂质得到水沉液；
4)将水沉液离心并向沉淀物中加入无水乙醇，溶解后得到沉淀物乙醇溶液；
5)将沉淀物乙醇溶液蒸发并冷却后得过饱和沉淀；
6)将所得固体加入纯化水或乙醇洗涤，并用纯水混匀、干燥，即得CBD粗品。
2、制备CBD块状晶型Ⅰ：
1)将10g制备的CBD粗品悬混于乙醇与水体积比为1：1的混合溶剂中，所得悬混物的质量体积比以g/ml计为1：50；
2)将1)所得悬混物加热并保持温度，同时先于搅拌条件下向悬混物中滴加摩尔浓度为1mol/L的无机碱液(氢氧化钾溶液)进行碱化，直至碱性(pH＝11)且悬混物完全溶解，然后滴加摩尔浓度为1mol/L的无机酸水溶液(盐酸溶液)进行酸化直至酸性(pH＝2)，酸化结束后停止加热，静置并缓慢降温使其充分析晶，所述加热温度为40℃；
3)依次经抽滤、洗涤滤饼、减压干燥，即得CBD块状结晶Ⅰ8.6g，产率为86％，纯度在97％以上。
实施例2
制备一种易溶解的块状CBD晶型I，按照以下步骤进行：
1、制备CBD粗品：
1)将工业***的花叶烘干后粉碎，并用无水乙醇提取得提取液，其中，每1Kg工业***的花叶，采用2L无水乙醇提取；
2)将提取液浓缩得浸膏并回收无水乙醇；
3)将浸膏进行水沉，去除杂质得到水沉液；
4)将水沉液离心并向沉淀物中加入无水乙醇，溶解后得到沉淀物乙醇溶液；
5)将沉淀物乙醇溶液蒸发并冷却后得过饱和沉淀；
6)将所得固体加入纯化水或乙醇洗涤，并用纯水混匀、干燥，即得CBD粗品。
2、制备CBD块状晶型Ⅰ：
1)将10g制备的CBD粗品悬混于乙醇与水体积比为2：1的混合溶剂中，所得悬混物的质量体积比以g/ml计为1：20；
2)将1)所得悬混物加热并保持温度，同时先于搅拌条件下向悬混物中滴加摩尔浓度为1mol/L的无机碱液(氢氧化钠溶液)进行碱化，直至碱性(pH＝9)且悬混物完全溶解，然后滴加摩尔浓度为1mol/L的无机酸水溶液(硝酸溶液)进行酸化直至酸性(pH＝4)，酸化结束后停止加热，静置并缓慢降温使其充分析晶，所述加热温度为30℃；
3)依次经抽滤、洗涤滤饼、减压干燥，即得CBD块状结晶Ⅰ。
实施例3
制备一种易溶解的块状CBD晶型I，按照以下步骤进行：
1、制备CBD粗品：
1)将工业***的花叶烘干后粉碎，并用无水乙醇提取得提取液，其中，每1Kg工业***的花叶，采用2L无水乙醇提取；
2)将提取液浓缩得浸膏并回收乙醇；
3)将浸膏进行水沉，去除杂质得到水沉液；
4)将水沉液离心并向沉淀物中加入无水乙醇，溶解后得到沉淀物乙醇溶液；
5)将沉淀物乙醇溶液蒸发并冷却后得过饱和沉淀；
6)将所得固体加入纯化水或乙醇洗涤，并用纯水混匀、干燥，即得CBD粗品。
2、制备CBD块状晶型Ⅰ：
1)将10g制备的CBD粗品悬混于乙醇与水体积比为3：2的混合溶剂中，所得悬混物的质量体积比以g/ml计为1：80；
2)将1)所得悬混物加热并保持温度，同时先于搅拌条件下向悬混物中滴加摩尔浓度为1mol/L的无机碱液(碳酸钠溶液)进行碱化，直至碱性(pH＝10)且悬混物完全溶解，然后滴加摩尔浓度为1mol/L的无机酸水溶液(硫酸溶液)进行酸化直至酸性(pH＝3)，酸化结束后停止加热，静置并缓慢降温使其充分析晶，所述加热温度为50℃；
3)依次经抽滤、洗涤滤饼、减压干燥，即得CBD块状结晶Ⅰ。
所述无机碱液还可以是氢氧化锂、碳酸钾、碳酸锂等中的一种，或氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等中几种的混合溶液，所述无机酸液还可以是乙酸、甲酸、磷酸中的一种或盐酸、乙酸、硫酸、甲酸、硝酸、磷酸中几种的混合溶液。
CBD块状结晶Ⅰ中CBD的含量测定：
色谱条件：以乙醇和水为流动相，流速为1ml/min，柱温40℃，检测波长280nm。
对照品溶液的制备：取CBD对照品(市售的99％高纯CBD样品)1mg，精密称定，使其溶于1ml的UP水中，使对照品溶液浓度为1mg/ml。
供试品溶液的制备：取实施例1制备的CBD块状结晶Ⅰ1mg，精密称定，使其溶于1ml的UP水中，使供试品溶液浓度为1mg/ml。
含量测定：按照色谱条件，精密量取对照品溶液10微升，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。如图4(a)～(b)所示，供试品溶液色谱中，其他成分峰面积的和不大于对照品溶液主峰峰面积的2倍，实施例1制备所得CBD块状结晶Ⅰ中CBD的含量高达97％以上。
CBD块状结晶Ⅰ的x-射线衍射分析：
仪器：日本理学仪器，D/Max-2200X射线粉末衍射仪，扫描范围(°2θ)：5°～60°，扫描步长(°2θ)：0.02，扫描速度(°/min)：10，使用Cu-Kα辐射，λ＝1.5405A，结果见图1及表1。
表1 CBD块状结晶Ⅰ的特征值
2θ
晶面间距(d值，A)
I/I0％
8.887
9.942
0.8
27.044
3.2943
1.4
27.410
3.2515
9.5
28.603
3.1174
0.9
31.1
2.8734
3
31.754
2.817
100
45.480
1.9927
51.1
53.899
1.6997
2.3
56.239
1.6343
2.3
56.503
1.6273
13.2
图1中，CBD块状结晶Ⅰ的X-射线粉末衍射2θ位置31.754处衍射峰强度为100％。
CBD块状结晶Ⅰ的热分析：
仪器：NETZSCH TG 209F3 TGA209F3A-0242-L
样品支架/热电偶：TG 209F3 standard/P
温度范围：50/10.0(K/min)650℃
保护气：氮气
CBD块状结晶Ⅰ熔融温度为195.4℃，分解温度在362.2℃左右，并伴有37.05％的质量衰减，结果见图2。图3为实施例1的CBD晶型Ⅰ的红外吸收光谱图，由图3可知，在中红外波段时，该CBD晶型Ⅰ在波数为3436.41时的吸光度最大，吸收强度最强，在波数为1041.87时的吸光度和吸收强度次之。
CBD块状结晶Ⅰ的溶解速度试验：
精确称取3份CBD粗品，以及实施例1～3的CBD块状结晶Ⅰ各1份，每份10mg，在25℃条件下，分别加入乙醇、甲醇、乙酸乙酯100ml，超声使其溶解，记录溶解时间，结果见表2。
表2不同CBD样品在100ml不同溶剂中的溶解时间(min)
样品名称
乙醇
甲醇
乙酸乙酯
CBD粗品1
8
10
13
CBD粗品2
7
10
13
CBD粗品3
8
10
13
CBD块状晶型Ⅰ1
5
6
9
CBD块状晶型Ⅰ2
5
7
10
CBD块状晶型Ⅰ3
5
6
10
表2中，CBD块状晶型Ⅰ1～CBD块状晶型Ⅰ3对应实施例1～3的CBD块状晶型Ⅰ，从表2可看出，本发明实施例制备的CBD块状晶型Ⅰ具有较快的溶解速度。
如图5所示，本发明实施例制得的CBD晶型I呈立方块状，其性能均优于图6(a)所示的CBD粗品以及图6(b)～(c)所示的针状或絮状的CBD晶型II、CBD晶型III的性能。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。