阅读说明：本技术 一种***二酚的合成方法 (Method for synthesizing cannabidiol ) 是由 朱常成 席亮 尹子丽 金毅 廖荣 李之恒 甘昌敏 杨金芳 谢富兰 于 2020-07-16 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学制药领域,具体公开一种大麻二酚的合成制备方法,包括如下步骤：S1,以2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料,在路易斯酸的催化条件下与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应得到中间体(I)；S2,将制备得到的中间体(I)在强碱的作用下高温脱羧,制备得到中间体(II)；S3,将制备得到的中间体(II)在三溴化硼的作用下脱出甲基得到最终产物大麻二酚。本发明所得到的大麻二酚的纯度为99.90—99.99%；最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达60～80％,工艺明显提高,其具有很好的工业应用前景。(The invention belongs to the field of chemical pharmacy, and particularly discloses a method for synthesizing cannabidiol, which comprises the following steps: s1, taking methyl 2, 4-dimethoxy-6-pentylbenzoate as a raw material, and carrying out coupling reaction with (1S,4R) -1-methyl-4- (1-methylvinyl) -2-cyclohexene-1-alcohol under the catalysis of Lewis acid to obtain an intermediate (I); s2, decarboxylating the prepared intermediate (I) at high temperature under the action of strong alkali to prepare an intermediate (II); s3, removing methyl from the prepared intermediate (II) under the action of boron tribromide to obtain the final product, namely the cannabidiol. The purity of the cannabidiol obtained by the invention is 99.90-99.99%; the total yield of the finally prepared raw material medicine with qualified purity can reach 60-80% at most, the process is obviously improved, and the method has good industrial application prospect.)

一种***二酚的合成方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种***二酚的合成方法。

背景技术

***已在传统医学中使用了数千年，并于19世纪30年代首次引入西方医学。最初的用途是镇痛、镇静、抗炎、镇痉和抗惊厥的作用。100多年后，由于对其安全性的担忧，***从被列为用于医学治疗的药物转变为麻醉性药物，1970年之前在美国被归类为附表I药物，这意味着它没有被接受的医学用途。

***二酚别名左旋-反式-***二酚，英文名为(-)-Cannabidiol，是非常有市场价值的原料药，该化合物结构式为：

目前***二酚主要被应用于保护神经，抗痉挛，抗炎和抗焦虑等作用。2015年英国GW生物制药公司宣布：更新其纯***二酚用于难治性儿童癫痫病的临床试验资料，2014年此药已取得美国FDA罕见病药和快通道审批的认可，用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫，这使得此药物的市场前景变得更加广泛。廉价、高效和操作简便，适合于工业化生产的合成工艺，对于***二酚的应用也将有很大的推动作用。

US20090036523A1以橄榄醇作为起始原料，用对甲苯磺酸催化，一步法获得目标产物，具体如下为：

但该反应体系复杂，有较多异构体和二聚体，后处理麻烦，需要柱层析纯化且收率较低，只有24％，不宜于放大生产。

WO2006053766A1则利用氯化锌催化进行目标产品的合成。该文献报道了一种不过柱纯化获得产品的工艺，但产品纯度只有97.1％，收率只有22％。我们对该文献进行了重复试验发现反应过程最大单杂为二聚体，达到20％以上，该杂质需要3次以上结晶才能降至0.1％以内(达到原料药指标要求)。最后获得合格原料药时总收率仅有13％，工艺成本较高。

US20100298579A1以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，用三氟化硼***催化，制备出偶联的甲酯中间体(I)，该反应纯度比一步法稍高，异构体和二聚体也明显比一步法少。但偶联后甲酯中间体经过酸碱处理后纯度依然只有约75％的纯度，加之该化合物的熔点可能较低，无法结晶(中间体I未见熔点报道，即使将过柱获得纯度达98％的中间体I进行结晶，最终也无法析成固体)。甲酯中间体I无法通过常规方法进行重结晶纯化，从而无法达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求。

除了以上两种化学合成方法之外，还有部分文献报道用生物提取的方法得到***二酚，但是此类方法步骤较为繁琐，工业化生产局限性太大。

发明内容

本发明的主要目的在于解决上述的技术问题，提供一种***二酚的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种***二酚的合成方法，其反应式如下所示，

包括如下步骤：

S1，以2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料，在路易斯酸的催化条件下与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应得到中间体(I)。

S2，将制备得到的中间体(I)在强碱(如：氢氧化钾)的作用下高温脱羧，制备得到中间体(II)；

S3，将制备得到的中间体(II)在三溴化硼的作用下脱出甲基得到最终产物***二酚。

优选的，所述S1包括如下步骤：

S11，原料2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在三氟化硼***催化条件下发生偶联反应；

S12，反应溶剂优选为DMF，二氯甲烷，四氢呋喃中的一种；

S13，反应后处理所使用的酸优选为盐酸，硫酸，醋酸中的一种。

优选的，所述S2包括如下步骤：

S21，反应所使用的碱优选为：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾中的一种；

S22，反应加热的温度优选为60—200摄氏度；

S23，中间体(II)的粗品通过溶剂重结晶是合成高纯度***二酚产品的关键中间体。

优选的，所述S3包括如下步骤：

S31，反应所使用的溶剂优选为：乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种；

S32，反应所使用的碱优选为：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾中的一种；

S33，重结晶的溶剂优选为：甲醇，乙醇，丙酮中的至少一种溶剂；由上述任意一种方法制备得到的***二酚。

一种药物组合物，包括上述制备方法得到的***二酚。

由上述制备方法得到的***二酚作为活性成分在制备用于治疗癫痫、类风湿关节炎、失眠、癌症药物中的应用。

由上述制备方法得到的***二酚作为活性成分在制备生活日用品或保健品中的应用。

本发明的有益效果：本发明方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，通过偶联，脱羧，脱甲基三步反应可获得高产率和高质量的***二酚。该工艺每一步的中间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标，本发明所得到的***二酚的纯度为99.90—99.99％；最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达60～80％，工艺明显提高，其具有很好的工业应用前景。

附图说明

图1***二酚反应式示意图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得，无特别说明的试剂，试剂购买标准为分析纯。

一种***二酚的合成方法，其反应式如下所示，

包括如下步骤：

S1，以2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料，在路易斯酸的催化条件下与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应得到中间体(I)。

S2，将制备得到的中间体(I)在强碱(如：氢氧化钾)的作用下高温脱羧，制备得到中间体(II)；

S3，将制备得到的中间体(II)在三溴化硼的作用下脱出甲基得到最终产物***二酚。

实施例一

中间体一的制备：

将100g 2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入50ml的三氟化硼***，25℃搅拌0.5小时，滴加50g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到81g的白色固体，收率73％，HPLC纯度99.96％。

中间体二的制备：

将50g上述中间体(I)产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钠水溶液，升温至95℃保温反应8小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到37g的白色固体，收率93％，HPLC纯度99.98％。

***二酚的合成：

将30克上述中间体(II)和250mL的二氯甲烷加入500mL三口烧瓶中，搅拌下加入10ml的三溴化硼，0℃搅拌2小时，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到24g的白色固体，收率93％，HPLC纯度99.98％。

实施例二

中间体一的制备：

将100g 2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯和300mL的DMF加入1000mL三口烧瓶中，搅拌下加入40ml的三氟化硼***，25℃搅拌0.5小时，滴加70g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，滴加完毕后保温搅拌15h。将反应液降温至0℃以下，用1N稀硫酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×3)萃取，水洗(300mL)；两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到75g的白色固体，收率67％，HPLC纯度99.91％。

中间体二的制备：

将50g上述中间体(I)产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钾水溶液，升温至65℃保温反应4小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到38g的白色固体，收率95％，HPLC纯度99.90％。

***二酚的合成：

将30克上述中间体(II)和330mL的四氢呋喃加入500mL三口烧瓶中，搅拌下加入10ml的三溴化硼，0℃搅拌2小时，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相1N氢氧化钾水溶液调节pH至10，加入正庚烷(500mL×3)萃取，水洗(300mL)两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入8v/m的乙醇65℃加热溶解，降温至-10～-5℃保温析晶20小时，抽滤，干燥之后得到25g的白色固体，收率96％，HPLC纯度99.96％。

实施例三

中间体一的制备：

将100g 2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯和500mL的四氢呋喃加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入50ml的三氟化硼***，25℃搅拌0.5小时，滴加70g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，滴加完毕后保温搅拌18h。将反应液降温至10℃以下，用冰醋酸调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×3)萃取，水洗(300mL)两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到79g的白色固体，收率71％，HPLC纯度99.92％。

中间体二的制备：

将50g上述中间体(I)产品和250mL DMF加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入8v/m的5N碳酸钾水溶液，升温至150℃保温反应4小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗三次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到36g的白色固体，收率90％，HPLC纯度99.93％。

***二酚的合成：

将30克上述中间体(II)和250mL的乙酸乙酯加入500mL三口烧瓶中，搅拌下加入10ml的三溴化硼，0℃搅拌2小时，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入乙酸乙酯(300mL×2)萃取，水相用1N氢氧化钠水溶液调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入6v/m的丙酮40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶20小时，抽滤，干燥之后得到25g的白色固体，收率96％，HPLC纯度99.90％。

实施例四

中间体一的制备：

将100g 2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入50ml的三氟化硼***，25℃搅拌0.5小时，滴加50g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到82g的白色固体，收率74％，HPLC纯度99.95％。

中间体二的制备：

将50g上述中间体(I)产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钠水溶液，升温至70℃保温反应8小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到38g的白色固体，收率95％，HPLC纯度99.98％。

***二酚的合成：

将30克上述中间体(II)和250mL的二氯甲烷加入500mL三口烧瓶中，搅拌下加入10ml的三溴化硼，0℃搅拌2小时，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相用1N氢氧化钾水溶液固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入1v/m的乙醇和5v/m的丙酮混合溶液，40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶20小时，抽滤，干燥之后得到25g的白色固体，收率97％，HPLC纯度99.97％。

实施例五

中间体一的制备：

将100g 2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入50ml的三氟化硼***，25℃搅拌0.5小时，滴加50g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到82g的白色固体，收率74％，HPLC纯度99.95％。

中间体二的制备：

将50g上述中间体(I)产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钠水溶液，升温至200℃保温反应1小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到38g的白色固体，收率85％，HPLC纯度99.18％。

***二酚的合成：

将30克上述中间体(II)和250mL的二氯甲烷加入500mL三口烧瓶中，搅拌下加入10ml的三溴化硼，0℃搅拌2小时，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相用1N氢氧化钾水溶液固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入1v/m的乙醇和5v/m的丙酮混合溶液，40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶20小时，抽滤，干燥之后得到25g的白色固体，收率97％，HPLC纯度99.97％。

本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。