阅读说明：本技术 一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法 (Hydroxychloroquine sulfate, crystal form of enantiomer thereof and preparation method of crystal form ) 是由 李光辉 覃志俊 莫泽艺 董雪林 吴挺强 胡双龙 蔡强 焦慎超 于 2020-07-23 设计创作，主要内容包括：一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法。本发明提供了一种A晶型硫酸羟氯喹,所述的A晶型硫酸羟氯喹的X-射线粉末衍射图谱在10.8<Sup>o</Sup>、13.0<Sup>o</Sup>、13.3<Sup>o</Sup>、16.9<Sup>o</Sup>、17.2<Sup>o</Sup>、17.5<Sup>o</Sup>、19.9<Sup>o</Sup>、21.3<Sup>o</Sup>、23.5<Sup>o</Sup>、24.0<Sup>o</Sup>和26.7<Sup>o</Sup>±0.2<Sup>o</Sup>具有特征峰,不含有羟氯喹氮氧化物；本发明提供了一种羟氯喹晶体,X-射线粉末衍射图谱在7.5<Sup>o</Sup>、14.9<Sup>o</Sup>、16.5<Sup>o</Sup>、19.2<Sup>o</Sup>、19.6<Sup>o</Sup>、22.8<Sup>o</Sup>、23.6<Sup>o</Sup>和26.7<Sup>o</Sup>±0.2<Sup>o</Sup>具有特征峰；本发明提供了一种S-羟氯喹硫酸盐一水合物,X-射线粉末衍射图谱在12.2<Sup>o</Sup>、13.0<Sup>o</Sup>、14.9<Sup>o</Sup>、17.8<Sup>o</Sup>、22.7<Sup>o</Sup>、23.3<Sup>o</Sup>、25.0<Sup>o</Sup>和26.2<Sup>o</Sup>±0.2<Sup>o</Sup>具有特征峰；本发明还提供了一种R-羟氯喹硫酸盐,X-射线粉末衍射图谱在12.2<Sup>o</Sup>、13.0<Sup>o</Sup>、14.9<Sup>o</Sup>、17.8<Sup>o</Sup>、22.7<Sup>o</Sup>、23.3<Sup>o</Sup>、25.0<Sup>o</Sup>和26.2<Sup>o</Sup>±0.2<Sup>o</Sup>具有特征峰。(A hydroxychloroquine sulfate and crystal forms of enantiomers thereof and a preparation method. The invention provides a crystal form A hydroxychloroquine sulfate, wherein the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A hydroxychloroquine sulfate is 10.8 o 、13.0 o 、13.3 o 、16.9 o 、17.2 o 、17.5 o 、19.9 o 、21.3 o 、23.5 o 、24.0 o And 26.7 o ±0.2 o Has a characteristic peak and does not contain hydroxychloroquine oxynitride; the invention provides a hydroxychloroquine crystal, wherein the X-ray powder diffraction pattern is 7.5 o 、14.9 o 、16.5 o 、19.2 o 、19.6 o 、22.8 o 、23.6 o And 26.7 o ±0.2 o Has a characteristic peak; the invention provides S-hydroxychloroquine sulfate monohydrate, and the X-ray powder diffraction pattern is 12.2 o 、13.0 o 、14.9 o 、17.8 o 、22.7 o 、23.3 o 、25.0 o And 26.2 o ±0.2 o Has a characteristic peak; the invention also provides an R-hydroxychloroquine sulfate with an X-ray powder diffraction pattern of 12.2 o 、13.0 o 、14.9 o 、17.8 o 、22.7 o 、23.3 o 、25.0 o And 26.2 o ±0.2 o Has characteristic peaks.)

一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法

技术领域

本发明涉及硫酸羟氯喹晶体及其制备方法，具体来说涉及S-羟氯喹硫酸盐、R-羟氯喹硫酸盐及羟氯喹硫酸盐的晶体。

背景技术

硫酸羟氯喹（HydroxychloroquineSulfate），化学命名为2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，化学结构如式I所示，羟氯喹为其游离碱，，在临床上用于类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

S-羟氯喹硫酸盐，化学命名为(S)-(+)-2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，化学结构如式II所示，S-羟氯喹为其游离碱，

，R-羟氯喹硫酸盐，化学命名为(R)-(-)-2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，化学结构如式III所示，R-羟氯喹为其游离碱，

，专利CN102050781B公开的硫酸羟氯喹采用酯类和醇类的有机溶剂条件下，加入浓硫酸，得到硫酸羟氯喹。

专利CN103724261B公开了浓硫酸加入到有机溶剂中，然后缓慢滴入羟氯喹有机溶剂制备得到硫酸羟氯喹。

专利CN104230803A、CN109456266A均公开了在含水和醇类的有机溶剂中加入浓硫酸制备得到硫酸羟氯喹。

专利CN108727263A公开了一种A晶型的硫酸羟氯喹，根据其公开的内容，所公开的A晶型硫酸羟氯喹较现有技术中硫酸羟氯喹更稳定，所述的制备方法关键技术特征在于采用了质量分数为40%～60％的硫酸水溶液，并采用XRPD、DSC以及IR的手段对其进行了表征，由于采用了质量分数较低的硫酸水溶液，相较于现有技术中采用的浓硫酸在安全性和可操作性具有优势，有效地降低了因使用浓硫酸所产生的放热风险。

专利CN108727263A公开方法所制备的A晶型硫酸羟氯喹，虽然稳定性佳，但是其制备方法中存在一定的缺陷，在其制备方法中，加入硫酸溶液完毕后，需升温反应，存在生成羟氯喹氮氧化物（CAS: 1449223-88-4）及醚化产物的风险，进而残留在产品中，因此有必要对其方法进行改进。

专利CN105693606公开了一种光学纯R/S-羟氯喹的不对称合成方法，由于S-羟氯喹和R-羟氯喹具有不同的生物学性质，对两种异构体进行深入研究对该类药物在新领域应用具有重要的意义，而获得稳定晶型是研发的一个重要环节。

S-羟氯喹或R-羟氯喹一般由(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇或(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇和4,7-二氯喹啉经缩合反应制备得到，而(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇或(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇现有技术可采用（±）-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇与手性拆分试剂L-(+)-扁桃酸（即S-(+)-扁桃酸）或D-(-)-扁桃酸（即R-(-)-扁桃酸）经拆分制备得到，所公开的拆分方法，需经多次拆分和结晶，操作繁琐，收率低。

针对上述存在的问题，发明人进行了深入的研究工作，一方面为在保持硫酸羟氯喹晶型为A晶型的情况下，降低了产生羟氯喹氮氧化物（CAS: 1449223-88-4）及醚化产物的风险；另一方面为对羟氯喹侧链拆分进行研究，简化了操作，并采用拆分所得的光学纯羟氯喹侧链制备得到光学纯的硫酸羟氯喹晶体。

发明内容

发明人对现有方法制备A晶型硫酸羟氯喹存在的风险进行了深入的研究，意外发现，在低温进行反应时，即可以得到A晶型硫酸羟氯喹，也可以避免羟氯喹氮氧化物生产，收率在80%以上，纯度大于99.6%，优选大于99.8%，更优选大于99.9%。

本发明提供了一种A晶型硫酸羟氯喹的制备方法，所述的硫酸羟氯喹不含有羟氯喹氮氧化物，其特征在于，在成盐步骤，反应温度不大于25℃。

优选地，一种A晶型硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于将羟氯喹溶于有机溶剂中，在15℃~25℃下缓慢加入硫酸溶液调节pH，保温1搅拌析晶，降温至10℃~15℃，保温2搅拌析晶，过滤，干燥得所述的A晶型硫酸羟氯喹；

其中所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选C1~C4的一元醇；

其中所述的羟氯喹和有机溶剂的重量比为1:3.5~4.5；

其中所述的硫酸溶液的质量分数浓度为40%~60%，优选50%~55%；

其中所述的调节pH为2~3；

其中所述的保温1的温度为15℃~25℃；

其中所述的保温1的搅拌时间为3h~5h；

其中所述的保温2的温度为10℃~15℃；

其中所述的保温2的搅拌时间为5h~8h；

其中所述的干燥采用温度为50℃~65℃，优选60℃；

其中所述的干燥时间为6h~10h；

其中所述的干燥采用的方式为真空干燥。

按照本发明所提供的方法制备的硫酸羟氯喹，X射线衍射图数据如下：

本发明XPRD测试条件如下:

仪器：PANalyticalX'Pert3粉末X射线衍射仪；靶：Cu，Kα；波长:Kα1: 1.54060Å;Kα2：1.54443Å；管压：40kV；管流：40mA；步长[^o2θ]：0.0260；每步扫描时间[s]：37.9440。

进一步地，本发明提供的一种A晶型硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）缩合反应：4,7-二氯喹啉和羟基氯喹侧链在醇类有机溶剂存在情况下反应，反应结束后调节pH，采用卤代烷烃萃取，浓缩，重结晶得到羟氯喹；

2）成盐反应：将1）中所得的羟氯喹溶于有机溶剂中，在15℃~25℃下缓慢加入硫酸溶液调节pH，保温1搅拌析晶，降温至10℃~15℃，保温2搅拌析晶，过滤，干燥得所述的A晶型硫酸羟氯喹。

按照本发明所提供的方法制备的羟氯喹晶体，X射线衍射图数据如下：

本发明所述的A晶型硫酸羟氯喹，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在10.8^o、13.0^o、13.3^o、16.9^o、17.2^o、17.5^o、19.9^o、21.3^o、23.5^o、24.0^o和26.7^o±0.2^o具有特征峰；本发明所述的羟氯喹晶体，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.5^o、14.9^o、16.5^o、19.2^o、19.6^o、22.8^o、23.6^o和26.7^o±0.2^o具有特征峰。

本发明对S-羟氯喹硫酸盐一水合物制备及其晶型进行了研究，采用拆分的方法，高收率的(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇，采用所述的(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇与4,7-二氯喹啉经缩合反应制备得到S-羟氯喹，在低温条件下成硫酸盐，得到S-羟氯喹硫酸盐一水合物，所述的S-羟氯喹硫酸盐一水合物不含有S-羟氯喹氮氧化物杂质。

本发明提供了一种S-羟氯喹硫酸盐一水合物的制备方法，所述的S-羟氯喹硫酸盐一水合物不含有羟氯喹氮氧化物，其特征在于，在成盐步骤，反应温度不大于30℃。

优选地，一种S-羟氯喹硫酸盐一水合物的制备方法，其特征在于将S-羟氯喹溶于有机溶剂中，在15℃~25℃下缓慢加入硫酸溶液调节pH，保温1搅拌析晶，降温至10℃~15℃，保温2搅拌析晶，过滤，干燥得所述的S-羟氯喹硫酸盐一水合物；

其中所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选C1~C4的一元醇；

其中所述的羟氯喹和有机溶剂的重量比为1:3.5~4.5；

其中所述的硫酸溶液的质量分数浓度为40%~60%，优选50%~55%；

其中所述的调节pH为2~3；

其中所述的保温1的温度为15℃~25℃；

其中所述的保温1的搅拌时间为0.5h~2h；

其中所述的保温2的温度为10℃~15℃；

其中所述的保温2的搅拌时间为5h~8h；

其中所述的干燥采用温度为50℃~65℃，优选60℃；

其中所述的干燥时间为6h~10h；

其中所述的干燥采用的方式为真空干燥。

按照本发明所提供的方法制备的S-羟氯喹硫酸盐一水合物，X射线衍射图数据如下：

进一步地，本发明提供的一种S-羟氯喹硫酸盐一水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）缩合反应：4,7-二氯喹啉和S-羟氯喹侧链在醇类有机溶剂存在情况下反应，反应结束后调节pH，采用卤代烷烃萃取，浓缩，得到羟氯喹；

2）成盐反应：将1）中所得的羟氯喹溶于有机溶剂中，在15℃~25℃下缓慢加入硫酸溶液调节pH，保温1搅拌析晶，降温至10℃~15℃，保温2搅拌析晶，过滤，干燥得所述的S-羟氯喹硫酸盐一水合物。

本发明还提供了一种 (S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐的制备方法，其特征在于，将(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇溶于有机溶剂中，加入L-(+)-扁桃酸成盐；

其中所述的L-(+)-扁桃酸与(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇的摩尔比为1:1.9~2.3，优选1:2；

其中所述的(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇与有机溶剂的重量比为1:2.5~4.5，优选1:3；

其中所述的有机溶剂为C1~C4的一元醇，优选异丙醇；

优选地，所述的方法，还包括过滤、干燥。

采用本发明提供的方法所制备的(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐在碱性水溶液中中和，采用二氯甲烷萃取、干燥、浓缩可得到(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇。

本发明所提供的S-羟氯喹硫酸盐一水合物，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在12.2^o、13.0^o、14.9^o、17.8^o、22.7^o、23.3^o、25.0^o和26.2^o±0.2^o具有特征峰。

本发明对R-羟氯喹硫酸盐制备及其晶型进行了研究，采用拆分的方法，高收率的(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇，采用所述的(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇与4,7-二氯喹啉经缩合反应制备得到R-羟氯喹，在低温条件下成硫酸盐，得到R-羟氯喹硫酸盐，所述的R-羟氯喹硫酸盐不含有R-羟氯喹氮氧化物杂质。

本发明提供了一种R-羟氯喹硫酸盐的制备方法，所述的R-羟氯喹硫酸盐不含有羟氯喹氮氧化物，其特征在于，在成盐步骤，反应温度不大于35℃。

优选地，一种R-羟氯喹硫酸盐的制备方法，其特征在于将R-羟氯喹溶于有机溶剂中，在15℃~25℃下缓慢加入硫酸溶液调节pH，保温1搅拌析晶，降温至10℃~15℃，保温2搅拌析晶，过滤，干燥得所述的R-羟氯喹硫酸盐；

其中所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选C1~C4的一元醇；

其中所述的羟氯喹和有机溶剂的重量比为1:3.5~4.5；

其中所述的硫酸溶液的质量分数浓度为40%~60%，优选50%~55%；

其中所述的调节pH为2~3；

其中所述的保温1的温度为15℃~25℃；

其中所述的保温1的搅拌时间为0.5h~2h；

其中所述的保温2的温度为10℃~15℃；

其中所述的保温2的搅拌时间为5h~8h；

其中所述的干燥采用温度为50℃~65℃，优选60℃；

其中所述的干燥时间为6h~10h；

其中所述的干燥采用的方式为真空干燥。

按照本发明所提供的方法制备的R-羟氯喹硫酸盐，X射线衍射图数据如下：

进一步地，本发明提供的一种R-羟氯喹硫酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）缩合反应：4,7-二氯喹啉和R-羟氯喹侧链在醇类有机溶剂存在情况下反应，反应结束后调节pH，采用卤代烷烃萃取，浓缩，得到羟氯喹；

2）成盐反应：将1）中所得的羟氯喹溶于有机溶剂中，在15℃~25℃下缓慢加入硫酸溶液调节pH，保温1搅拌析晶，降温至10℃~15℃，保温2搅拌析晶，过滤，干燥得所述的R-羟氯喹硫酸盐。

本发明还提供了一种(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐的制备方法，其特征在于，将(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇溶于有机溶剂中，加入D-(-)-扁桃酸成盐；

其中所述的D-(-)-扁桃酸与(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇的摩尔比为1:1.9~2.3，优选1:2；

其中所述的(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇与有机溶剂的重量比为1:2.5~4.5，优选1:3；

其中所述的有机溶剂为C1~C4的一元醇，优选异丙醇；

优选地，所述的方法，还包括过滤、干燥。

采用本发明提供的方法所制备的(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐在碱性水溶液中中和，采用二氯甲烷萃取、干燥、浓缩可得到(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇。

本发明所提供的R-羟氯喹硫酸盐，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在12.2^o、13.0^o、14.9^o、17.8^o、22.7^o、23.3^o、25.0^o和26.2^o±0.2^o具有特征峰。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中：术语“XRPD”是指粉末X-射线衍射；

术语“HPLC”是指高效液相色谱法；

本发明所述的羟基氯喹侧链是指5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺；

本发明所述的S-羟氯喹侧链是指(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇；

本发明所述的R-羟氯喹侧链是指(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇；

本发明所述的光学纯羟氯喹硫酸盐是指S-羟氯喹硫酸盐或R-羟氯喹硫酸盐；

本发明所述的光学纯羟氯喹侧链是指(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇（结构式如式VI所示）或(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇（结构式如式VII所示）；

本发明所述的光学纯羟氯喹侧链扁桃酸盐是指(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐（结构式如式V所示）或(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐(结构式如式IV所示)；

本发明所述的羟氯喹硫酸盐和硫酸羟氯喹是对同一物质的不同命名；

本发明的有益效果在于：（1）对于硫酸羟氯喹，使用简单可行的制备方法，制备得到了化学稳定性较高的硫酸羟氯喹晶型A，所述的方法避免了高温反应，降低了羟氯喹氮氧化物产生的风险，易于工业化生产，质量稳定可靠；（2）对于光学纯羟氯喹硫酸盐，采用特定的反应条件，以高收率拆分得到光学纯羟氯喹侧链扁桃酸盐；使用简单可行的制备方法，制备得到了光学纯羟氯喹硫酸盐，所述的方法避免了高温反应，降低了相应的羟氯喹氮氧化物产生的风险，易于工业化生产，质量稳定可靠。

附图说明

图1实施例1羟氯喹XRPD谱图

图2实施例2硫酸羟氯喹XRPD谱图

图3实施例2硫酸羟氯喹HPLC化学纯度谱图

图4实施例9 S-羟氯喹硫酸盐一水合物XRPD谱图

图5实施例9 S-羟氯喹硫酸盐一水合物HPLC光学纯度谱图

图6实施例15R-羟氯喹硫酸盐XRPD谱图

图7实施例15R-羟氯喹硫酸盐HPLC光学纯度谱图

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件选择。

本发明羟氯喹及其盐纯度的检测方法如下：

仪器：高效液相色谱仪配制紫外检测器、电子分析天平；

色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱；

流速：1.0ml/min；检测波长：242nm；进样量：20μl；柱温：35℃；

流动相A：乙腈：水：磷酸（100:900:2，V/V/V）;

流动相B：乙腈：水：磷酸（800:200:1，V/V/V）;

按以下梯度洗脱：

本发明XPRD测试所涉及的仪器为PANalyticalX'Pert3粉末X射线衍射仪，条件为：仪器：；靶：Cu，Kα；波长:Kα1: 1.54060Å; Kα2：1.54443Å；管压：40kV；管流：40mA；步长[o2θ]：0.0260；每步扫描时间[s]：37.9440。

实施例1羟氯喹的制备

称取4,7-二氯喹啉100g，羟基氯喹侧链105.6g，异丙醇25g于500ml三口瓶中，升温至90℃保温30min，再升温至95℃反应24h；降温至70℃，滴加5%氢氧化钠溶液（氢氧化钠13g和水247g配制而成），加入350g二氯甲烷搅拌5min，静置分液，二氯甲烷层减压浓缩；浓缩物加入450g乙酸乙酯和50g异丙醇，搅拌溶解, 20-30℃析晶6h，抽滤，滤饼55-65℃干燥6h，收料得到羟氯喹118g，纯度99.5%。

实施例2 硫酸羟氯喹的制备

将实施例1得到的羟氯喹118g加入到1000ml三口瓶，再加入重量比4倍量无水乙醇，搅拌溶解，于15-25℃滴加硫酸溶液（质量分数浓度47%），调pH=2,于搅拌3h,缓慢降温10-15℃析晶6h,过滤，湿品放置真空干燥箱60℃干燥8h,得到硫酸羟氯喹122g，纯度99.81%，未检测到羟氯喹氮氧化物。

实施例3羟氯喹的制备

称取4,7-二氯喹啉100g，羟基氯喹侧链110，异丙醇30g于500ml三口瓶中，升温至90℃保温30min，再升温至100℃反应24h；降温至80℃，滴加5%氢氧化钠溶液（氢氧化钠13g和水247g配制而成），加入350g二氯甲烷搅拌5min，静置分液，二氯甲烷层减压浓缩；浓缩物加入500g乙酸乙酯和50g异丙醇，搅拌溶解, 20-30℃析晶6h，抽滤，滤饼55-65℃干燥6h，收料得到羟氯喹123g，纯度99.7%。

实施例4硫酸羟氯喹的制备

将实施例3得到的羟氯喹123g加入到1000ml三口瓶，再加入重量比4.5倍量无水乙醇，搅拌溶解，于20℃滴加硫酸溶液（质量分数浓度55%），调pH=2,于15℃~20℃搅拌3h,缓慢降温10℃析晶6h,过滤，湿品放置真空干燥箱60℃干燥8h,得到硫酸羟氯喹128g，纯度99.81%，未检测到羟氯喹氮氧化物。

实施例5羟氯喹的制备

称取4,7-二氯喹啉100g，羟基氯喹侧链98g，异丙醇25g于500ml三口瓶中，升温至90℃反应24h；降温至70-80℃，滴加5%氢氧化钠溶液（氢氧化钠13g和水247g配制而成），加入350g二氯甲烷搅拌5min，静置分液，二氯甲烷层减压浓缩；浓缩物加入450g乙酸乙酯和60g异丙醇，搅拌溶解, 30℃析晶6h，抽滤，滤饼65℃干燥6h，收料得到羟氯喹120g，纯度99.6%。

实施例6硫酸羟氯喹的制备

将实施例5得到的羟氯喹120g加入到1000ml三口瓶，再加入重量比3.5倍量无水乙醇，搅拌溶解，于15-25℃滴加硫酸溶液（质量分数浓度40%），调pH=3,于20℃~25℃搅拌3h,缓慢降温15℃析晶8h,过滤，湿品放置真空干燥箱60℃干燥8h,得到硫酸羟氯喹130g，纯度99.8%，未检测到羟氯喹氮氧化物。

实施例7(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐的制备

称取100 g（0.574 mol）(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇于圆底烧瓶中，加入300 g异丙醇，搅拌使其溶解；再将43.65 g (0.287 mol) L-(+)-扁桃酸（即S-(+)-扁桃酸）加入反应瓶中，搅拌15min，有大量白色固体析出；抽滤，所得白色固体，放入60℃真空干燥箱干燥8h。得白色固体84.0 g，为(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐，收率90.0%。

所测比旋光度值如下，(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐：

实施例8 S-羟氯喹侧链的制备

将实施例7制备所得的(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐84.0g用200g水溶解，加入NaOH，调pH=8-9，水相加入适量氯化钠，用二氯甲烷萃取无水硫酸钠干燥，浓缩，得44.8 g (0.257 mol)无色油状物，为游离碱形态的(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇（即S-羟氯喹侧链）。

实施例9 S-羟氯喹硫酸盐一水合物的制备

将实施例7制备所得的全部S-羟氯喹侧链转移至三颈烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉40 g（0.202 mol）、异丙醇10g，于100 °C加热，搅拌，反应24h，停止反应，待其自然冷却；加入HCl溶液调pH=2，向上述水相加入10%NaOH溶液调pH >12，用二氯甲烷萃取，有机相用水萃洗直至水相pH=7~8。有机相旋转蒸发至棕色油状物且质量不再变化，称重得67.84g，加入271g的无水乙醇（质量4倍），搅拌溶解；滴加硫酸溶液（质量分数浓度51%），直至pH=2~3，于30°C反应1小时；停止加热，降温，析晶，过滤，干燥得白色固体为S-(+)-硫酸羟氯喹一水合物，收率70.0%，化学纯度99.7%（HPLC），光学纯度99.64%，未检测到S-羟氯喹氮氧化物杂质，水分3.98%。

S-(+)-硫酸羟氯喹比旋光度：

实施例10(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐的制备

称取100 g (±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇于圆底烧瓶中，加入450 g异丙醇，搅拌使其溶解；再将45g L-(+)-扁桃酸加入反应瓶中，搅拌15min，有大量白色固体析出；抽滤，所得白色固体，放入60℃真空干燥箱干燥8h。得白色固体80.0 g，为(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐。

实施例11 S-羟氯喹侧链的制备

将实施例10制备所得的(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇S-(+)-扁桃酸盐80.0g用200 g水溶解，加入NaOH，调pH=8-9，水相加入适量氯化钠，用二氯甲烷萃取无水硫酸钠干燥，浓缩，得43.2g无色油状物，为游离碱形态的(S)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇（即S-羟氯喹侧链）。

实施例12 S-羟氯喹硫酸盐一水合物的制备

将实施例11制备所得的全部S-羟氯喹侧链转移至三颈烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉40g、异丙醇10g，于100°C加热，搅拌，反应24h，停止反应，待其自然冷却；加入HCl溶液调pH=2，向上述水相加入10%NaOH溶液调pH >12，用二氯甲烷萃取，有机相用水萃洗直至水相pH=7~8。有机相旋转蒸发至棕色油状物且质量不再变化，称重得65g，加入230g的无水乙醇，搅拌溶解；滴加硫酸溶液（质量分数浓度45%），直至pH=2~3，于30°C反应1小时；停止加热，降温，析晶，过滤，干燥得白色固体为S-(+)-硫酸羟氯喹一水合物，收率75.2%，化学纯度99.8%，光学纯度99.71%，未检测到S-羟氯喹氮氧化物杂质，水分4.01%。

实施例13(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐的制备

称取100 g（0.574 mol）(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇于圆底烧瓶中，加入300 g异丙醇，搅拌使其溶解；再将43.65 g (0.287 mol) D-(-)-扁桃酸（即R-(-)-扁桃酸）加入反应瓶中，搅拌15min，有大量白色固体析出；抽滤，所得白色固体，放入真空干燥箱干燥8h。得白色固体84.0 g，为(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐，收率90.0%。

所测比旋光度值如下，(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐：

实施例14R-羟氯喹侧链的制备

将实施例13制备所得的(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐84.0g用200 g水溶解，加入NaOH，调pH=8-9，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得44.8 g(0.257 mol)无色油状物，为游离碱形态的(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇（即R-羟氯喹侧链）。

实施例15R-羟氯喹硫酸盐的制备

将实施例14制备所得的全部R-羟氯喹侧链转移至三颈烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉40 g（0.202 mol）、异丙醇10g，于100^oC加热，搅拌，反应24h，停止反应，待其自然冷却；加入HCl溶液调pH=3-4，向上述水相加入10%NaOH溶液调pH >12，用二氯甲烷萃取，有机相用水萃洗直至水相pH=7~8，以除去残余的手性侧链。有机相旋转蒸发至棕色油状物且质量不再变化，称重得67.84g，加入271g的无水乙醇（质量4倍），搅拌溶解；滴加硫酸溶液（质量分数浓度51%），直至pH=2~3，于35°C反应1小时；停止加热，降温，析晶，过滤，干燥得白色固体为R-(-)-硫酸羟氯喹，收率70.0%，化学纯度99.7%（HPLC），光学纯度99.64%，未检测到R-羟氯喹氮氧化物杂质。

S-(+)-硫酸羟氯喹比旋光度：

实施例16(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐的制备

称取100 g (±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇于圆底烧瓶中，加入450 g异丙醇，搅拌使其溶解；再将45gD-(-)-扁桃酸加入反应瓶中，搅拌15min，有大量白色固体析出；抽滤，所得白色固体，放入60℃真空干燥箱干燥8h。得白色固体80.0 g，为(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐。

实施例17 R-羟氯喹侧链的制备

将实施例16制备所得的(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇R-(-)-扁桃酸盐80.0g用200 g水溶解，加入NaOH，调pH=8-9，水相加入适量氯化钠，用二氯甲烷萃取无水硫酸钠干燥，浓缩，得43.2g无色油状物，为游离碱形态的(R)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇（即R-羟氯喹侧链）。

实施例18R-羟氯喹硫酸盐的制备

将实施例17制备所得的全部R-羟氯喹侧链转移至三颈烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉40g、异丙醇10g，于100°C加热，搅拌，反应24h，停止反应，待其自然冷却；加入HCl溶液调pH=2，向上述水相加入10%NaOH溶液调pH >12，用二氯甲烷萃取，有机相用水萃洗直至水相pH=7~8。有机相旋转蒸发至棕色油状物且质量不再变化，称重得65g，加入230g的无水乙醇，搅拌溶解；滴加硫酸溶液（质量分数浓度45%），直至pH=2~3，于30°C反应1小时；停止加热，降温，析晶，过滤，干燥得白色固体为R-(-)-硫酸羟氯喹，收率73.5%，化学纯度99.8%，光学纯度99.71%，未检测到R-羟氯喹氮氧化物杂质。