发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中硫酸羟氯喹的晶型吸湿性差的缺陷，而提供了一种硫酸羟氯喹水合物、其晶型及其制备方法。本发明的硫酸羟氯喹水合物，尤其是水合物的晶型B、C、D具有较好的吸湿稳定性，易于工业化生产，及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。

本发明提供了一种硫酸羟氯喹的水合物，所述硫酸羟氯喹的水合物为硫酸羟氯喹的一水合物、二水合物或半水合物。

本发明还提供了一种硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.1±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、24.2±0.2°、24.4±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、28.5±0.2°和32.0±0.2°处具有特征衍射峰。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.1±0.2°、10.3±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、24.4±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.1±0.2°、29.3±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°和32.0±0.2°处具有特征衍射峰。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表1所示：

表1

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图2所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其差示扫描量热分析(DSC)曲线基本上如图3所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其热重分析(TGA)曲线在150℃之前对应失重为4.140％。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其热重分析(TGA)曲线基本上如图4所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其卡尔费休水分(KF)分析测定该晶型含水量为3.73％。

本发明提供了一种硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹无定型混悬在第一有机溶剂中，进行转晶，得到硫酸羟氯喹一水合物的晶型B；所述第一有机溶剂中有机溶剂为醚类溶剂、酮类溶剂、氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂、3-甲基-1-丁醇或其组合；所述第一有机溶剂含有水，所述水的含量可为0.05-4wt％。

所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述有机溶剂可为间苯二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、环己酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、3-甲基-1-丁醇或其组合。

所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述硫酸羟氯喹无定型与有机溶剂的质量体积比可为15-60mg/mL，例如37.5mg/mL。

所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述转晶的温度可为本领域中常规的转晶温度，例如20-40℃，例如25℃。

所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述转晶的时间不做特殊限制，只要能使晶体析出即可，例如24-72小时，例如24、48或63小时。

所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述悬浮可在搅拌或震荡条件下进行。

所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可为本领域的常规后处理，例如，干燥。所述干燥的操作和条件可为本领域常规，所述干燥优选为真空干燥。所述干燥温度优选为30-60℃，例如35℃。所述干燥时间选优为18-36小时，例如24小时。

所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法还可包含如下步骤：(1)将硫酸羟氯喹晶型A的2,2,2-三氟乙醇溶液旋转蒸发除去溶剂，得到硫酸羟氯喹无定形；(2)将得到的硫酸羟氯喹无定形悬浮在所述含水的有机溶剂中进行转晶，得到硫酸羟氯喹一水合物的晶型B。所述硫酸羟氯喹晶型A与2,2,2-三氟乙醇溶液的质量体积优选为0.1-0.5g/mL，例如0.33g/mL。所述旋转蒸发温度可采用本领域中常规的此类操作常规的温度，优选为40-70℃，又例如60℃。

本发明还提供了一种硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.2±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、25.6±0.2°和27.1±0.2°处具有特征衍射峰。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.2±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°和27.1±0.2°处具有特征衍射峰。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表2所示：

表2

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图5所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其差示扫描量热分析(DSC)曲线基本上如图6所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其热重分析(TGA)曲线在150℃之前对应失重为8.176％。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其热重分析(TGA)曲线基本上如图7所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其卡尔费休水分(KF)分析测定该晶型含水量为7.98％。

本发明提供了一种硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹溶解在水中，进行析晶，得到硫酸羟氯喹二水合物的晶型C。

所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法中，所述硫酸羟氯喹和水的质量体积比可为0.5-2.5g/mL，例如1.3025g/mL。

所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法中，所述析晶的方式可采用本领域中常规的析晶方式，例如溶剂挥发。

所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法中，所述析晶的温度可为本领域中常规的析晶温度，例如10-40℃。

本发明提供了一种硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、14.9±0.2°、15.1±0.2°、17.5±0.2°、21.1±0.2°、22.4±0.2°和24.0±0.2°处具有特征衍射峰。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、11.5±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、15.1±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.0±0.2°、26.4±0.2°和27.6±0.2°处具有特征衍射峰。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表3所示：

表3

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图8所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其差示扫描量热分析(DSC)曲线基本上如图9所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其热重分析(TGA)曲线在150℃之前对应失重为2.422％。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其热重分析(TGA)曲线基本上如图10所示。

在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其卡尔费休水分(KF)分析测定该晶型含水量为2.13％。

本发明还提供了一种硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹二水合物的晶型C干燥，得到硫酸羟氯喹半水合物的晶型D。

所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的制备方法中，所述干燥的操作和条件可为本领域常规，例如，所述干燥可为鼓风干燥。所述干燥温度可为40～70℃，例如60℃。所述干燥时间可为0.3-1小时，例如0.5小时。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述硫酸羟氯喹的水合物，以及药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种上述硫酸羟氯喹的水合物或上述药物组合物在制备治疗治疗红斑狼疮或类风湿性关节炎的药物中的应用。

在本发明中，所述的X射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。

在本发明中，所述硫酸羟氯喹的晶型A可依据专利CN108727263A的实施例2-19合成。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的硫酸羟氯喹的水合物，尤其是水合物的晶型B、C、D具有较好的吸湿稳定性，制备方法简单可行，易于工业化生产及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。

术语及定义

本发明中，术语“药物组合物”是指本发明的盐酸度洛西汀晶型D与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的盐酸度洛西汀晶型D。

本发明中，术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的载体和稀释剂，其包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。

以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。