阅读说明：本技术 一种磷酸氯喹对映体晶型及其制备方法 (Chloroquine phosphate enantiomer crystal form and preparation method thereof ) 是由 李光辉 覃志俊 莫泽艺 董雪林 吴挺强 胡双龙 蔡强 焦慎超 于 2020-07-23 设计创作，主要内容包括：一种磷酸氯喹对映体晶型及其制备方法。本发明提供了一种(R)/(S)-氯喹磷酸盐及其制备方法,所提供的(S)-氯喹磷酸盐,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在10.4<Sup>o</Sup>、10.7<Sup>o</Sup>、15.6<Sup>o</Sup>、15.8<Sup>o</Sup>、17.8<Sup>o</Sup>、18.9<Sup>o</Sup>、21.3<Sup>o</Sup>和23.9<Sup>o</Sup>±0.2<Sup>o</Sup>具有特征峰；所提供的(R)-氯喹磷酸盐,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在10.3<Sup>o</Sup>、15.5<Sup>o</Sup>、15.7<Sup>o</Sup>、17.8<Sup>o</Sup>和18.8<Sup>o</Sup>±0.2<Sup>o</Sup>具有特征峰。(A chloroquine phosphate enantiomer crystal form and a preparation method thereof. The invention provides (R)/(S) -chloroquine phosphate and a preparation method thereof, wherein the X-ray powder diffraction pattern of the provided (S) -chloroquine phosphate expressed by the angle of 2 theta is 10.4 o 、10.7 o 、15.6 o 、15.8 o 、17.8 o 、18.9 o 、21.3 o And 23.9 o ±0.2 o Has a characteristic peak; the provided (R) -chloroquine phosphate has an X-ray powder diffraction pattern expressed by a 2 theta angle of 10.3 o 、15.5 o 、15.7 o 、17.8 o And 18.8 o ±0.2 o Has characteristic peaks.)

一种磷酸氯喹对映体晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及(R)/(S)-氯喹磷酸盐晶体及其制备方法。

背景技术

磷酸氯喹（Chloroquine Phosphate）化学命名为7-氯-4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)喹啉二磷酸盐，化学结构如式I所示，氯喹为其游离碱，其有1个手性中心，分别为S-氯喹(式II)和R-氯喹(式III)。

在临床上使用消旋的氯喹用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日虐及三日虐。并可以用于疟疾症状的抑制性预防。也可用于治疗肠外阿米巴病、***病、光敏感性疾病（如日晒红斑）等。

专利CN105693605B公开了一种光学纯R/S-氯喹的不对称合成方法，由于S-氯喹和R-氯喹在人癌细胞及人体内的药理作用和药代学性质却有明显的差异，对两种异构体进行深入研究对该类药物在新领域应用具有重要的意义，而获得稳定晶型是研发的一个重要环节。

S-氯喹或R-氯喹可分别由相对应的光学纯侧链S-氯喹侧链或R-氯喹侧链和4,7-二氯喹啉经缩合反应制备得到，而S-氯喹侧链或R-氯喹侧链可采用（±）-氯喹侧链与相应的手性拆分试剂扁桃酸经拆分制备得到，如专利CN107922404A所公开的拆分方法，需经多次拆分和结晶，操作繁琐，收率低。

针对上述问题，有必要进行研究，提高收率及晶体的稳定性。

发明内容

本发明对(R)/(S)-氯喹磷酸盐制备及其晶型进行了研究，采用拆分的方法，高收率的得到(R)/(S)-氯喹侧链，采用所述的(R)/(S)-氯喹侧链与4,7-二氯喹啉经缩合反应制备得到(R)/(S)-氯喹，在有机溶剂中与磷酸成磷酸盐，得到(R)/(S)-氯喹磷酸盐。

本发明提供了一种(S)-氯喹磷酸盐的制备方法，所述的(S)-氯喹磷酸盐为晶体，其特征在于，(S)-氯喹在有机溶剂中与磷酸反应制备得到。

优选地，一种(S)-氯喹磷酸盐的制备方法，其特征在于将S-氯喹溶于有机溶剂中，在高温条件下加入磷酸溶液，降温析晶，冷却过滤，干燥得到(S)-氯喹磷酸盐；

其中所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选C1~C4的一元醇；

其中所述的氯喹和有机溶剂的重量体积比为1:3.5~4.5；

其中所述的高温条件是指70℃~90℃；

其中所述的R-氯喹与磷酸的摩尔比为1:2~3；

其中所述的降温析晶温度为30℃~45℃，优选30℃；

其中所述的降温析晶的保温时间为0.5h~2h，优选1h；

其中所述的冷却过滤温度为20℃~30℃，优选25℃。

按照本发明所提供的方法制备的(S)-氯喹磷酸盐，X射线衍射图数据如下：

本发明提供了一种(R)-氯喹磷酸盐的制备方法，所述的(R)-氯喹磷酸盐为晶体，其特征在于，(R)-氯喹在有机溶剂中与磷酸反应制备得到。

优选地，一种(R)-氯喹磷酸盐的制备方法，其特征在于将R-氯喹溶于有机溶剂中，在高温条件下加入磷酸溶液，降温析晶，冷却过滤，将所得的滤饼用水溶解，加热，加入有机溶剂至有浑浊，冷却至室温析晶，在5~10℃下析晶，过滤干燥得到(R)-氯喹磷酸盐；

其中所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选C1~C4的一元醇；

其中所述的氯喹和有机溶剂的重量体积比为1:3.5~4.5；

其中所述的高温条件是指70℃~90℃；

其中所述的R-氯喹与磷酸的摩尔比为1:2~3；

其中所述的降温析晶温度为30℃~45℃，优选30℃；

其中所述的降温析晶的保温时间为0.5h~2h，优选1h；

所述的室温如未特别指明，指的是20℃~30℃。

按照本发明所提供的方法制备的(R)-氯喹磷酸盐，X射线衍射图数据如下：

本发明XPRD测试条件如下:

仪器：PANalyticalX'Pert3粉末X射线衍射仪；靶：Cu，Kα；波长:Kα1: 1.54060Å;Kα2：1.54443Å；管压：40kV；管流：40mA；步长[^o2θ]：0.0260；每步扫描时间[s]：37.9440。

进一步地，本发明提供的一种(S)-氯喹磷酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）缩合反应：4,7-二氯喹啉和S-氯喹侧链在醇类有机溶剂存在情况下反应，反应结束后调节pH，采用卤代烷烃萃取，浓缩，再调节pH为酸性，再将水相调节pH为碱性，采用卤代烷烃萃取，浓缩得到R-氯喹；

2）成盐反应：将1）中所得的R-氯喹溶于有机溶剂中，在高温条件下加入磷酸溶液，降温析晶，冷却过滤，将所得的滤饼用水溶解，加热，加入有机溶剂至有浑浊，冷却至室温析晶，在5~10℃下析晶，过滤干燥得到(R)-氯喹磷酸盐。

进一步地，本发明提供的一种(R)-氯喹磷酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）缩合反应：4,7-二氯喹啉和R-氯喹侧链在醇类有机溶剂存在情况下反应，反应结束后调节pH，采用卤代烷烃萃取，浓缩，再调节pH为酸性，再将水相调节pH为碱性，采用卤代烷烃萃取，浓缩得到R-氯喹；

2）成盐反应：将1）中所得的R-氯喹溶于有机溶剂中，在高温条件下加入磷酸溶液，降温析晶，冷却过滤，将所得的滤饼用水溶解，加热，加入有机溶剂至有浑浊，冷却至室温析晶，在5~10℃下析晶，过滤干燥得到(R)-氯喹磷酸盐。

本发明还提供了一种S-氯喹侧链S-(+)-扁桃酸盐的制备方法，其特征在于，将氯喹侧链溶于有机溶剂中，加入L-(+)-扁桃酸成盐；

其中所述的L-(+)-扁桃酸与(±)-2-[(4-氨基戊基)乙胺基]乙醇的摩尔比为1:1.9~2.3，优选1:2；

其中所述的氯喹侧链与有机溶剂的重量比为1:1.5~3，优选1:2；

其中所述的有机溶剂为C1~C4的一元醇，优选异丙醇；

其中成盐反应温度为室温。

优选地，所述的方法，还包括过滤、干燥。

采用本发明提供的方法所制备的S-氯喹侧链S-(+)-扁桃酸盐或R-氯喹侧链R-(-)-扁桃酸盐在碱性水溶液中中和，采用二氯甲烷萃取、干燥、浓缩可得到S/R-氯喹侧链。

本发明所提供的(S)-氯喹磷酸盐，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在10.4^o、10.7^o、15.6^o、15.8^o、17.8^o、18.9^o、21.3^o和23.9^o±0.2^o具有特征峰；本发明所提供的(R)-氯喹磷酸盐，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在10.3^o、15.5^o、15.7^o、17.8^o和18.8^o±0.2^o具有特征峰。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中：术语“XRPD”是指粉末X-射线衍射；

术语“HPLC”是指高效液相色谱法；

本发明若无特别指明，加入物料的温度为室温。

本发明所述的S-磷酸氯喹和S-氯喹磷酸盐相同；所述的R-磷酸氯喹和R-氯喹磷酸盐相同；所述的氯喹侧链为消旋体。

本发明所述的光学纯氯喹侧链扁桃酸盐是指，(R)-氯喹侧链R-(-)-扁桃酸盐(结构式如式V所示)或(S)-氯喹侧链S-(+)-扁桃酸盐（结构式如式IV所示）；

本发明所述的S-氯喹侧链结构式如式VI所示，所述的R-氯喹侧链结构式如式VII。

本发明的有益效果在于：1）采用特定的反应条件，以高收率得到S-氯喹侧链S-(+)-扁桃酸盐或R-氯喹侧链R-(+)-扁桃酸盐；2）使用简单可行的制备方法，制备得到了(R)/(S)-氯喹磷酸盐晶体，并采用XRPD进行了表征，该方法易于工业化生产，质量稳定可靠。

附图说明

图1实施例4(S)-氯喹磷酸盐XRPD谱图

图2实施例6 (R)-氯喹磷酸盐XRPD谱图

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件选择。

本发明R/S-氯喹及其盐纯度的检测方法如下：

仪器：高效液相色谱仪配制紫外检测器、电子分析天平；

色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱；

流速：1.0ml/min；检测波长：242nm；进样量：20μl；柱温：35℃；

流动相A：乙腈：水：磷酸（100:900:2，V/V/V）;

流动相B：乙腈：水：磷酸（800:200:1，V/V/V）;

按以下梯度洗脱：

本发明XPRD测试所涉及的仪器为PANalyticalX'Pert3粉末X射线衍射仪，条件为：仪器：；靶：Cu，Kα；波长:Kα1: 1.54060Å; Kα2：1.54443Å；管压：40kV；管流：40mA；步长[o2θ]：0.0260；每步扫描时间[s]：37.9440。

实施例1 (S)-氯喹侧链S-(+)-扁桃酸盐的制备

称取72 g (0.48 mol)氯喹侧链于250 mL 圆底烧瓶中，加入150 g异丙醇搅拌使其溶解；再称取36.5 g (0.24 mol)L-扁桃酸加入体系，室温搅拌，有白色固体大量析出；抽滤所得白色固体，放入50℃真空干燥箱。干燥8h得68.8 g白色固体 (产率94.9 %)。

所测比旋光度值： S-氯喹侧链扁桃酸盐：=56.5° (c =1.0g/100mL H₂O)

实施例2 S-氯喹侧链的制备

将实施例1制备得到的(S)-氯喹侧链S-(+)-扁桃酸盐以200 mL水溶解，加入NaOH调pH至8-9，水相加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥，浓缩，得35.3 g (1当量，0.251 mol)无色油状物。

实施例3(S)-氯喹磷酸盐的制备

将实施例2制备所得的全部S-氯喹侧链转移至三颈烧瓶中，称量44.8 g 4,7-二氯喹啉(0.9当量，0.226mol)、6 mL 异丙醇，100 °C加热搅拌。反应18 h后，原料基本反应完全，停止反应，待其自然冷却；加入NaOH溶液调pH至12，DCM萃取浓缩；再加稀HCl 溶液调pH为2，再将水相重新调回碱性，DCM萃取、浓缩，得72.4 g （HPLC显示产物含量75%）黄色油状物。加入200 mL 无水乙醇，将油状物溶解。80°C加热回流15min使温度稳定；滴加2当量磷酸（0.34mol，17.7 mL），30度搅拌1h。大量白色固体析出，停止加热，冷却至室温；过滤，所得R-磷酸氯喹继续降温析晶。过滤、干燥后得62 g R-磷酸氯喹，纯度99.5%。

测得旋光度：S-磷酸氯喹：=74.78° (c =2.1g/100mL H₂O)。

实施例4(R)-氯喹侧链R-(-)-扁桃酸盐的制备

称取72 g (0.48 mol)氯喹侧链于250 mL 圆底烧瓶中，加入150g 异丙醇搅拌使其溶解；再称取36.5 g (0.24 mol) D-扁桃酸加入体系，室温搅拌，有白色固体大量析出；搅拌3h 使其成盐完全，抽滤，放入真空干燥箱。得68.8 g白色固体 (产率94.9 %)。

所测比旋光度值如下，R-氯喹侧链扁桃酸盐： =-56.1° (c = 1.0 g/100mL H2O)。

实施例5R-氯喹侧链的制备

将实施例4制备得到的(R)-氯喹侧链R-(-)-扁桃酸盐以200 mL水溶解，加入NaOH调pH至11-12，水相加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取三次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得35.3 g (1当量，0.251 mol)无色油状物。

实施例6 (R)-氯喹磷酸盐的制备

将实施例5制备所得的全部R-氯喹侧链转移至三颈烧瓶中，称量44.8 g 4,7-二氯喹啉(0.9当量，0.226 mol)、10g异丙醇，100^oC加热搅拌。反应18 h后，原料基本反应完全，停止反应，待其自然冷却；加入NaOH溶液调pH至12，DCM萃取浓缩；再加稀HCl 溶液调pH为2，再将水相重新调回碱性，DCM萃取、浓缩，得72.4 g （HPLC显示产物含量75%）黄色油状物。

加入200 mL 无水乙醇，将油状物溶解。80°C加热回流15min使温度稳定；滴加2当量磷酸（0.34 mol，17.7 mL），30℃搅拌1h。大量白色固体析出，停止加热，冷却至室温；将所得R-磷酸氯喹用50 mL水溶解，在蒸馏装置上加热至100°C，滴加无水乙醇至恰好不浑浊，停止加热，冷却至室温后，放入冰箱继续降温析晶。过滤、干燥后得62 g R-磷酸氯喹，纯度99.5%。

测得旋光度：R-磷酸氯喹： =-74.73° (c = 2.1 g/100mL H₂O)。