阅读说明：本技术 一种柳氮磺吡啶中间体的制备方法 (Preparation method of salazosulfapyridine intermediate ) 是由 肖祖华 江尔胜 于 2019-12-09 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种柳氮磺吡啶中间体的制备方法,其制备方法包括以下步骤：步骤一：将4-氨基-7-氯喹啉加入装有有机溶剂的混合容器中,向所述混合容器中通入惰性气体,并升温至65～75℃；步骤二：搅拌一定时间后,向所述混合容器中加入侧链及催化剂,继续升温至85±3℃,继续搅拌；步骤三：待反应结束后,降温至10±2℃并静置分离,获取羟基氯喹啉基体；步骤四：向所述羟基氯喹啉基体中加入硫酸盐溶液,搅拌3.5～5h,并分离溶液中的固体,进一步烘干获取羟基氯喹硫酸盐材料。本发明的柳氮磺吡啶中间体的制备方法,制备流程简单,适于推广及使用。(The invention provides a preparation method of a salazosulfapyridine intermediate, which comprises the following steps: the method comprises the following steps: adding 4-amino-7-chloroquinoline into a mixing container filled with an organic solvent, introducing inert gas into the mixing container, and heating to 65-75 ℃; step two: after stirring for a certain time, adding a side chain and a catalyst into the mixing container, continuously heating to 85 +/-3 ℃, and continuously stirring; step three: after the reaction is finished, cooling to 10 +/-2 ℃, standing and separating to obtain a hydroxychloroquinoline matrix; step four: and adding a sulfate solution into the hydroxychloroquinoline matrix, stirring for 3.5-5 h, separating solids in the solution, and further drying to obtain the hydroxychloroquine sulfate material. The preparation method of the sulfasalazine intermediate has simple preparation process and is suitable for popularization and use.)

一种柳氮磺吡啶中间体的制备方法

技术领域

本发明提供了一种柳氮磺吡啶中间体的制备方法，属于化工技术领域。

背景技术

柳氮磺吡啶(SASP)，又名为5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。分子式为C18H14N4O5S，分子量：398.39。

柳氮磺吡啶是水杨酸与磺胺吡吡啶的偶氮化合物，具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用。在肠道内被该处细菌分解为磺胺吡吡啶(SP)与5-氨基水杨酸(5-ASA)。

目前生产柳氮磺吡啶的方法，需要通过各类中间进行混合制造，其中需要加入一些具有慢性毒性的催化剂或者溶剂，对环境不友好，也增加了生产成本；另外生产工艺较繁琐，生产时间较长，不利于工业化。

因此，有必要对制备柳氮磺吡啶中间体的生产方法进行进一步的改进，以期获得更有效、更简便、更有选择性、更环保、更低成本的制备高纯度的硫酸羟基氯喹啉的方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种柳氮磺吡啶中间体的制备方法，制备流程简单，适于推广及使用。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种柳氮磺吡啶中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将4-氨基-7-氯喹啉加入装有有机溶剂的混合容器中，向所述混合容器中通入惰性气体，并升温至65～75℃；

步骤二：搅拌一定时间后，向所述混合容器中加入侧链及催化剂，继续升温至85±3℃，继续搅拌；

步骤三：待反应结束后，降温至10±2℃并静置分离，获取羟基氯喹啉基体；

步骤四：向所述羟基氯喹啉基体中加入硫酸盐溶液，搅拌3.5～5h，并分离溶液中的固体，进一步烘干获取羟基氯喹硫酸盐材料。

作为本发明的进一步改进，所述步骤一中的惰性气体为氮气、氦气、氩气以及二氧化碳中的一种或几种。

作为本发明的进一步改进，所述4-氨基-7-氯喹啉与所述有机溶剂的质量比为1:15。

作为本发明的进一步改进，步骤二中搅拌的时长为45～65min，所述侧链为5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷。

作为本发明的进一步改进，步骤二中的催化剂为DMPA和/或DMA。

作为本发明的进一步改进，所述步骤三中反应的时间为2.5～3h，且反应的环境温度为65～75℃。

作为本发明的进一步改进，所述步骤四中的硫酸盐为具有硫酸根的强酸弱碱盐，且所述硫酸根与所述羟基氯喹啉基体的摩尔比为2.5:1。

本发明的有益效果是：本发明的柳氮磺吡啶中间体的制备方法安全环保，其制成的中间体可以替代慢性毒性的催化剂或者溶剂，工艺温度低、时间短，有利于降低能耗，提高设备利用率；同时，本发明的合成路线简单、反应条件温和、安全环保、收率和质量高、制造成本低，适于工业化生产硫酸羟基氯喹。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。

在此，需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。

另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

本发明提供了一种柳氮磺吡啶中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将4-氨基-7-氯喹啉加入装有有机溶剂的混合容器中，向所述混合容器中通入惰性气体，并升温至65～75℃；

步骤二：搅拌一定时间后，向所述混合容器中加入侧链及催化剂，继续升温至85±3℃，继续搅拌；

步骤三：待反应结束后，降温至10±2℃并静置分离，获取羟基氯喹啉基体；

步骤四：向所述羟基氯喹啉基体中加入硫酸盐溶液，搅拌3.5～5h，并分离溶液中的固体，进一步烘干获取羟基氯喹硫酸盐材料。

该羟基氯喹硫酸盐可以作为柳氮磺吡啶中间体，其可以替代慢性毒性的催化剂或者溶剂。

在本发明中步骤一中的惰性气体为氮气、氦气、氩气以及二氧化碳中的一种或几种且4-氨基-7-氯喹啉与有机溶剂的质量比为1:15，优选的US噢书有机溶剂为烷类有机溶剂。

步骤二中搅拌的时长为45～65min，进一步的侧链为5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷，且催化剂为DMPA和/或DMA。

进一步的，步骤三中反应的时间为2.5～3h，且反应的环境温度为65～75℃，且在降温过程中应控制降温的时间在2小时之内，以防止羟基氯喹啉基体发生团聚。

步骤四中的硫酸盐为具有硫酸根的强酸弱碱盐，如硫酸铜、硫酸亚铁等，且硫酸根与羟基氯喹啉基体的摩尔比为2.5:1。

下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1

将10g 4-氨基-7-氯喹啉加入装有150g二氯甲烷的混合容器中，向所述混合容器中通入氮气，并升温至65℃；搅拌一定50min后，向混合容器中加入5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷及催化剂DMPA，继续升温至85℃，继续搅拌20min；降温至70℃后反应2.5h，进一步降温至10±2℃并静置分离混合物中的水相和有机相，获取羟基氯喹啉基体；向羟基氯喹啉基体中加入铜硫酸，搅拌2.5h，并分离混合液中的固体，进一步烘干获取羟基氯喹硫酸盐材料；羟基氯喹硫酸盐材料的收率为89％，HPLC≥92％。

实施例2

将20g 4-氨基-7-氯喹啉加入装有300g三氯乙烷的混合容器中，向所述混合容器中通入氮气，并升温至70～75℃；搅拌55min后，向混合容器中加入5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷及催化剂DMA，继续升温至87℃，继续搅拌15min；降温至65℃后反应3h，进一步降温至10±2℃并静置分离混合物中的水相和有机相，获取羟基氯喹啉基体；向羟基氯喹啉基体中加入亚铁硫酸，搅拌2.5h，并分离混合液中的固体，进一步烘干获取羟基氯喹硫酸盐材料；羟基氯喹硫酸盐材料的收率为94％，HPLC≥95％。

实施例3

将15g 4-氨基-7-氯喹啉加入装有225g二氯乙烷的混合容器中，向所述混合容器中通入氩气，并升温至65～70℃；搅拌60min后，向混合容器中加入5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷及催化剂DMPA，继续升温至83℃，继续搅拌35min；降温至50℃后反应3h，进一步降温至10±2℃并静置分离混合物中的水相和有机相，获取羟基氯喹啉基体；向羟基氯喹啉基体中加入亚铁硫酸，搅拌3h，并分离混合液中的固体，进一步烘干获取羟基氯喹硫酸盐材料；羟基氯喹硫酸盐材料的收率为94％，HPLC≥95％。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员以理解的其他实施方式。