阅读说明：本技术 含有z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物及其合成方法 (Z-olefin-containing tert-butyl sulfonyl substituted 9-10-membered ring compound and synthesis method thereof ) 是由 刘汝章 金晓云 于 2020-05-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了如下结构的含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物及其合成方法。本发明方法运用分子内钯催化合成叔丁砜基取代的9,10元环内酯时,反应浓度无需非常稀的溶液,反应过程简便,工艺简单。<Image he="371" wi="305" file="DDA0002508337400000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a 9-10-membered ring compound containing Z-olefin and substituted by tert-butyl sulfonyl and a synthesis method thereof. When the method of the invention uses intramolecular palladium to catalyze and synthesize the tert-butyl sulfone group substituted 9, 10-membered ring lactone, the reaction concentration does not need very dilute solution, the reaction process is simple and convenient, and the process is simple.)

含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物及其合成方法

技术领域

本发明涉及化合物及合成方法，特别涉及含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物及其合成方法。

背景技术

大中环化合物广泛存在于动植物和海洋生物体内，具有特殊的化学结构和强烈的生理活性，大多具有抗肿瘤、抗菌活性。据研究发现，具有九元环骨架的石松类生物碱Rhazinilin有很好的抗癌活性。10元环的内酯化合物最为人们所熟知的就是冬虫夏草，它含有多种十元内酯类成分，其中(4S)-4-OMe-Cephalosporolide C和 (4R)-4-OMe-Cephalosporolide C在2004年被Vatcharin课题组分离得到并报道出来。从头孢属真菌中分离得到的天然产物Cephalosporolide B也很很好的生物活性。具有不同构型(E或Z)的烯烃通常对于分子的生物学活性有着很大的影响。与叔碳相连的大位阻砜，因其在药物代谢速率上的优越表现，成为药物设计与研发中十分重要的结构单元。

现在含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9，10元环内酯化合物的合成方法有如下：

1.Keck大环内酯化法：

Keck大环内酯化是在Steglich酯化(DCC、DMAP)中加入DMAP-HCl盐，提高了质子转移效率，从而提高了酯化反应的收率。

反应的机理就是羧基先和碳二亚胺反应形成活性酯，对羧基端进行了活化，使其成为易离去基团，然后在4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)盐酸盐的活化下，分子内羟基进攻酯羰基，形成内酯，并产生了脲。可以看出，DMAP-HCl中的质子对于酯羰基和亚胺都有活化作用，因而会促进反应。但如果用二环己基碳二亚胺(DCC)，反应的副产物二环己基脲(DCU)不易除去，因此，常用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)去活化羧基端，其副产物可以水洗除去。在此反应中，需要制备含有顺式双键的底物，通常下，此底物的制备需要多步反应，并且比较困难。

用Keck大环内酯化法关环反应如下：

2.Wittig法：

羰基化合物和磷叶立德反应成烯烃，这类反应统称为Wittig反应，这类反应可以以醛或者酮为起始原料合成烯烃化合物，其在有机合成中具有非常大的应用价值，经过多年的发展，科研工作者们对Wittig反应不断摸索与改进，总结出了适用性更广的反应类型，比如Horner-Wadsworth-Emmons反应(HWE)，通过改进有机磷配体，从而增加了碳负离子的稳定性。但是该反应所生成的产物主要为E-型烯烃9，10元环内酯化合物。

用Wittig法关环反应式如下：

发明内容

发明目的：本发明目的是提供含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物。

本发明另一目的是提供所述含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物的合成方法。

技术方案：本发明提供一种具有如下结构的含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物，

所述的含有Z-烯烃的叔丁砜基取代的9、10元环化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)将烯醇类化合物与2-(叔丁基磺酰基)乙酸发生缩合反应，得到叔丁砜基乙酸烯丙酯类化合物；

(2)叔丁砜基乙酸烯丙酯类化合物在Grubbs第二代催化剂的作用下发生烯烃交叉复分解反应，得到含有反式烯烃的甲氧羰基叔丁砜乙酸酯类化合物；

(3)含有反式烯烃的甲氧羰基叔丁砜乙酸酯类化合物在催化剂醋酸钯和配体三苯基膦的作用下，以无水N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，加入氢化钠，发生分子内反应，得到含有顺式烯烃的9元环和10元环内酯化合物。

进一步地，所述步骤(1)的反应物中还包括二氯甲烷、1-羟基苯并***、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、三乙胺。

进一步地，所述步骤(2)的反应物中还包括甲苯、乙酸酯、(Z)-丁-2-烯-1，4-二烷基二甲基双(碳酸酯)。

进一步地，所述步骤(3)的反应物中还包括烯丙基钯催化底物。

有益效果：本发明方法运用分子内钯催化合成叔丁砜基取代的9，10元环内酯时，反应浓度无需非常稀的溶液，反应过程简便，工艺简单。

具体实施方式

一、酸和醇的缩合反应，操作工艺流程如下：

将烘箱干燥的烧瓶在氩气气氛下冷却至室温，向该烧瓶中依次加入二氯甲烷(7mL/mmol)，醇(1.0当量)，2-(叔丁基磺酰基)乙酸(1.3当量)、1-羟基苯并***(2.0 当量)，4-二甲氨基吡啶(2.0当量)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.0 当量)和三乙胺(3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，反应完全后(通过TLC 监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩的残余物通过柱层析硅胶色谱纯化，得到相应的产物。

本步骤反应式如下：

化合物核磁谱图：

2-(叔丁基磺酰基)乙酸戊-4-烯-1-基酯：89％，R_f＝0.4(PE∶EA＝5∶1)；IR(KBr)：2973， 1741，1307cm^-1；HRMS：(ESI)Calcd.for C₁₁H₂₀NaO₄S([M+Na]⁺)：271.0975，Found：271.0966.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.90-5.66(m，1H)，5.07-5.00(m，1H)，5.00- 4.94(m，1H)，4.26-4.15(m，2H)，3.96-3.90(m，2H)，2.22-2.08(m，2H)，1.88-1.69(m， 2H)，1.44(s，9H).¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ162.69，137.08，115.56，65.90，61.66，52.82， 29.72，27.46，23.47.

2-(叔丁基磺酰基)乙酸己-5-烯-1-基酯：80％，R_f＝0.4(PE∶EA＝5∶1)；IR(KBr)：2945， 1740，1307cm^-1；HRMS：(ESI)Calcd.for C₁₂H₂₂NaO₄S([M+Na]⁺)：285.1131，Found：285.1138.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.85-5.69(m，1H)，5.07-4.88(m，2H)，4.25- 4.16(m，2H)，3.94(s，2H)，2.13-2.07(m，2H)，1.76-1.62(m，2H)，1.53-1.46(m，2H)，1.44(s，9H).¹³CNMR(101MHz，CDCl₃)δ162.73，138.13，114.92，66.47，61.66，52.84， 33.10，27.72，24.89，23.47.

二、甲氧羰基烯丙酯的合成，操作工艺流程如下：

将烘箱干燥的烧瓶在氩气气氛下冷却至室温。向该烧瓶中依次加入甲苯(28mL/mmol)、乙酸酯(1.0当量)、(Z)-丁-2-烯-1，4-二烷基二甲基双(碳酸酯)(3.0当量)和Grubbs2催化剂(2.5％当量)，将反应混合物在120℃下搅拌24小时(通过 TLC监测)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩的残余物通过色谱纯化，得到相应的产物。

本步骤反应式如下：

化合物核磁谱图：

(E)-6-((甲氧基羰基)氧基)己-4-烯-1-基2-(叔丁基磺酰基)乙酸酯：95％，E/Z＝5：1，yellow liquid.R_f＝0.7(PE∶EA＝2∶1)；IR(KBr)：2958，1392，1309cm^-1；HRMS：(ESI)Calcd.for C₁₄H₂₄NaO₇S([M+Na]⁺)：359.1135，Found：359.1140.¹H NMR ¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ5.85-5.72(m，1H)，5.68-5.56(m，1H)，4.59-4.51(m，2H)，4.25-4.13(m， 2H)，3，98-3.90(m，2H)，3.76(s，3H)，2.23-2.12(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.44(s，9H)； Z-isomer(diagnostic peaks only).¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ162.69，137.08，115.56， 65.90，61.66，52.82，29.72，27.46，23.47.

(E)-7-((甲氧羰基)氧基)庚5-烯-1-基2-(叔丁基磺酰基)乙酸酯：40％，E/Z ＝5∶1，yellow liquid.R_f＝0.7(PE∶EA＝2∶1)；IR(KBr)：2953，1746，1307cm^-1；HRMS：(ESI)Calcd.for C₁₅H₂₆NaO₇S([M+Na]⁺)：373.1291，Found：373.1312.¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ5.82-5.72(m，1H)，5.63-5.52(m，1H)，4.58-4.51(m，2H)，4.23-4.15(m，2H)， 3.96-3.91(m，2H)，3.76(s，3H)，2.12-2.03(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.53-1.45(m， 2H)，1.44(s，9H).¹³CNMR(101MHz，CDCl₃)δ162.71，155.60，136.33，123.85，68.46， 66.34，61.65，54.68，52.79，31.57，27.74，24.83，23.46.

三、大环内酯的合成，操作工艺流程如下：

将烘箱干燥的烧瓶在氩气气氛下冷却至室温，在氩气条件下于依次加入干燥的DMF(10mL/mmol)、Pd(OAc)₂(10mmol％)、PPh₃(40mmol％)、NaH(1.0当量)和烯丙基钯催化底物(1.0当量)，90摄氏度下反应过夜，反应完全后(通过TLC 监测)，将所得混合物用乙酸乙酯和水萃取，将水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥，浓缩的残余物通过硅胶色谱法纯化得到相应的大环化合物。

本步骤反应式如下：

化合物核磁谱图：

(Z)-3-(叔丁基磺酰基)-4，7，8，9-四氢氧代壬-2(3H)-酮：28％，R_f＝0.5(PE∶EA＝5∶1)；IR(KBr)：2912，1730，1330cm^-1；HRMS：(ESI)Calcd.for C₁₂H₂₀NaO₄S([M+Na]⁺)：283.0975，Found：283.0967.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.78-5.61(m，1H)，5.50-5.27 (m，1H)，4.70-4.61(m，2H)，4.09-3.94(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.28(d，J＝12.0Hz， 1H)，2.64-2.41(m，2H)，2.07-1.90(m，1H)，1.85-1.71(m，1H)，1.44(s，9H).¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ167.47，135.60，122.89，63.72，62.46，61.06，25.76，25.27，23.63，21.43.

(Z)-3-(叔丁基磺酰基)-3，4，7，8，9，10-六氢-2H-氧代癸-2-酮：57％，R_f＝0.5(PE∶EA ＝5∶1)；IR(KBr)：2922，1727，1327cm^-1；HRMS：(ESI)Calcd.for C₁₃H₂₂NaO₄S([M+Na]⁺)：297.1131，Found：297.1123.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)65.63-5.50(m，1H)，5.42-5.26 (m，1H)，4.53(d，J＝9.3Hz，1H)，3.97(d，J＝12.6Hz，2H)，2.90(d，J＝6.5Hz，1H)，2.84- 2.65(m，1H)，2.49-2.15(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40-1.13(m，2H).¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ165.82，135.37，122.59，67.99，62.62，62.16，26.63，25.98，24.70， 23.87，23.61。