尼莫地平口服溶液、其制备方法和应用
阅读说明：本技术 尼莫地平口服溶液、其制备方法和应用 (Nimodipine oral solution, preparation method and application thereof ) 是由 朱旭伟 陈铁 黄奕睿 陈慧 傅苗青 于 2021-04-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种尼莫地平口服溶液、其制备方法和应用。该尼莫地平溶液包括抑菌剂以及如下组分：尼莫地平0.1～6mg/mL、增溶剂200～500mg/mL和溶剂400～900mg/mL；尼莫地平溶液的pH值为6～9。该尼莫地平溶液在保证稳定性的情况下,可用于口服或通过鼻饲管或胃管给药,提高了患者的普适性；稳定性较高,尤其对于抑制杂质A、E、F、G的增长来说,明显优于参比制剂；抑菌性良好,28天内检测到的试验菌不超过0.5lg。(The invention discloses a nimodipine oral solution, a preparation method and application thereof. The nimodipine solution comprises a bacteriostatic agent and the following components: 0.1-6 mg/mL of nimodipine, 200-500 mg/mL of solubilizer and 400-900 mg/mL of solvent; the pH value of the nimodipine solution is 6-9. The nimodipine solution can be used for oral administration or administration through a nasogastric tube or a gastric tube under the condition of ensuring the stability, so that the universality of patients is improved; the stability is higher, and is obviously better than that of a reference preparation particularly for inhibiting the increase of the impurity A, E, F, G; the antibacterial activity is good, and the detected test bacteria in 28 days is not more than 0.5 lg.)
技术领域
本发明涉及一种尼莫地平口服溶液、其制备方法和应用。
背景技术
蛛网膜下腔出血是一种非常严重的常见疾病，主要由于脑底或脑表面血管破裂、血液流入蛛网膜下腔所致，并发症主要有脑血管痉挛、脑积水、再出血等。偏头疼是临床最常见的原发性头疼类型，临床以发作性中重度、搏动样头疼为主要表现，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰。
尼莫地平属1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞；临床上主要用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头疼、突发性耳聋、轻、中度高血压等。
目前尼莫地平多以固体形式如片剂、胶囊等形式存在，但对于不能吞咽的患者，片剂和胶囊给药困难。
CN109069651A公开了一种稳定的尼莫地平肠胃外制剂，其为一种注射液，虽然稳定性可达9个月，但并未涉及其抑菌效果；并且该制剂中尼莫地平包含在胶束或包合复合物中，若采用口服，可能破坏胶束或复合物，而尼莫地平溶解度低，破坏结构后，无法吸收，不适用口服。
基于上述可知，亟需一种具有良好稳定性和抑菌效果并能够用于口服的尼莫地平制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种尼莫地平溶液、其制备方法和应用，该溶液能够促进抑菌剂发挥抑菌效果，具有较好的稳定性、可用于口服或通过鼻饲管或胃管给药，患者的普适性高。
本发明通过下述方案来解决上述技术问题：
本发明提供一种尼莫地平溶液，其包括抑菌剂以及如下组分：
尼莫地平0.1～6mg/mL、增溶剂200～500mg/mL和溶剂400～900mg/mL；
所述尼莫地平溶液的pH值为6～9。
本发明中，“mg/mL”是指单位毫升的尼莫地平溶液中含有对应物质的质量。
本发明中，所述尼莫地平溶液的密度一般保持为1.04～1.29g/mL。
本发明中，所述尼莫地平可为本领域市售可得的尼莫地平。
本发明中，所述尼莫地平溶液在25℃时的粘度较佳地为30～150mPa·s，例如34.56mPa·s、43.79mPa·s、63.99mPa·s、92.57mPa·s、132.90mPa·s、73.52mPa·s、79.33mPa·s、81.53mPa·s或者88.21mPa·s，更佳地为80～100mPa·s。当溶液的粘度控制在该范围时，溶液的稳定性更高。
本发明中，所述尼莫地平的含量较佳地为3～6mg/mL。
本发明中，所述增溶剂可为本领域常规的增溶剂，例如甘油、无水乙醇、和甘油缩甲醛中的一种或者多种，较佳地为甘油和/或无水乙醇，更佳地为甘油。
本发明中，所述增溶剂的含量较佳地为310～355mg/mL，例如为315.9mg/mL、344.8mg/mL、348mg/mL或者353mg/mL。
本发明中，所述抑菌剂可为本领域常规的抑菌剂，例如尼泊金酯类、尼泊金酯的可溶性盐、苯甲酸、苯甲酸的可溶性盐、山梨酸、山梨酸的可溶性盐和苯甲醇中的一种或多种；较佳地为尼泊金酯类，更佳地为尼泊金甲酯。所述苯甲酸的可溶性盐较佳地为苯甲酸钠。按照本领域常规，尼泊金甲酯一般也可称为对羟基苯甲酸甲酯或者羟苯甲酯。
本发明中，所述抑菌剂的含量较佳地为0.2～2mg/mL，例如1mg/mL或者1.6mg/mL。本发明中，尼莫地平溶液可以在较低含量的抑菌剂下，依然保持良好抑菌效果。
本发明中，所述溶剂可为本领域常规的溶剂，例如丙二醇和/或聚乙二醇400。
本发明中，所述溶剂的含量较佳地为450～720mg/mL，例如480mg/mL、540mg/mL、600mg/mL、713mg/mL、473mg/mL或者660mg/mL。
本发明中，所述pH值较佳地为6.5～9，例如pH值为6.8、7、7.2、7.7、8、8.4或者8.6。
本发明中，所述尼莫地平溶液的pH值可用pH缓冲剂进行调节，即所述尼莫地平溶液包含pH缓冲剂。所述pH缓冲剂可按照本领域常规进行选择，例如枸橼酸与枸橼酸钠溶液、磷酸二氢钠与磷酸氢二钠溶液，以及醋酸与醋酸钠溶液中的任意一组，较佳地为磷酸二氢钠与磷酸氢二钠溶液。其中，“任意一组”按照本领域常规理解为“枸橼酸与枸橼酸钠”为一组，“磷酸二氢钠与磷酸氢二钠”为一组，以及“醋酸与醋酸钠”为一组。若采用pH缓冲剂，所述pH缓冲剂可以水溶液形式存在。所述磷酸氢二钠一般是指无水磷酸氢二钠。
其中，当所述pH缓冲剂为磷酸二氢钠与磷酸氢二钠溶液时，所述磷酸二氢钠与所述磷酸氢二钠的质量比可为(4～6):1，例如5:1。本发明中，当所述尼莫地平溶液还包括pH缓冲剂时，所述pH缓冲剂占所述尼莫地平溶液的质量浓度较佳地为180～390mg/mL，例如368.1mg/mL、308.1mg/mL、248.1mg/mL、188.1mg/mL、261.1mg/mL、385.1mg/mL、218.1mg/mL、213.1mg/mL、209.1mg/mL、208.5mg/mL或者208.1mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为600mg/mL，甘油345mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂210～215mg/mL，尼莫地平溶液的粘度80～100mPa·s，pH值6～8。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平0.1mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为480mg/mL，甘油312.9mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂368.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度34.56mPa·s，pH值为6，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平6mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为540mg/mL，甘油310mg/mL，pH缓冲剂308.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度43.79mPa·s，pH值为7，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为713mg/mL，甘油197mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂248.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度63.99mPa·s，pH值为8，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为473mg/mL，甘油497mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂188.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度92.57mPa·s，pH值为9，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为400mg/mL，甘油497mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂261.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度132.9mPa·s，pH值为6.5，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为600mg/mL，甘油335mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂385.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度73.52mPa·s，pH值为7.2，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯0.2mg/mL，聚乙二醇400为600mg/mL，甘油340mg/mL，无水乙醇4.8mg/mL，pH缓冲剂218.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度79.33mPa·s，pH值为8.4，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为600mg/mL，甘油345mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂为213.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度81.53mPa·s，pH值为8，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯2mg/mL，聚乙二醇400为600mg/mL，甘油350mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂208.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度88.21mPa·s，pH值为7.7，其中pH缓冲剂为磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的溶液：磷酸二氢钠的浓度为0.105mol/L，磷酸氢二钠的浓度为0.0176mol/L。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯1mg/mL，聚乙二醇400为600mg/mL，甘油350mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂为209.1mg/mL，尼莫地平溶液的粘度30～150mPa·s，pH值为6.8。
一较佳实施例中，所述尼莫地平溶液包含如下组分：尼莫地平3mg/mL，羟苯甲酯1.6mg/mL，聚乙二醇400为600mg/mL，甘油350mg/mL，无水乙醇3mg/mL，pH缓冲剂为208.5mg/mL，尼莫地平溶液的粘度30～150mPa·s，pH值为8.6。
本发明还提供了所述尼莫地平溶液的制备方法，包括如下步骤：将所述尼莫地平、所述增溶剂、所述抑菌剂与所述溶剂进行混合，直至溶液澄清即可；所述尼莫地平溶液的pH值为6～9。
所述尼莫地平溶液的制备方法中，若需使用pH缓冲剂来调节溶液pH值，其制备方法较佳地包括：将所述pH缓冲剂，与所述尼莫地平、所述增溶剂、所述抑菌剂与所述溶剂的混合溶液进行混合，直至溶液澄清即可；所述尼莫地平溶液的pH值为6～9。
本发明中，较佳地，所述尼莫地平、所述增溶剂、所述抑菌剂与所述溶剂的混合溶液的制备步骤如下：先将一部分所述增溶剂与所述抑菌剂混合即得第一混合溶液；再将剩余增溶剂与所述溶剂混合即得第二混合溶液，再将所述第一混合溶液与所述第二混合溶液以及所述尼莫地平混合，即可。
其中，“一部分所述增溶剂”与“剩余增溶剂”的质量比较佳地为1:(100-120)。所述“一部分所述增溶剂”与“剩余增溶剂”可为适用本发明的不同增溶剂。
本发明中，混合的方法和条件可采用本领域常规的方法和条件，目的在于将混合对象充分混匀即可，例如机械搅拌。
本发明还提供了一种所述尼莫地平溶液在制备预防和/或治疗缺血性脑血管病、偏头痛、轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻度和中度高血压药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)本发明提供的尼莫地平溶液在保证稳定性的情况下，可用于口服或通过鼻饲管或胃管给药，提高了患者的普适性。
2)本发明提供的尼莫地平溶液的稳定性较高，尤其对于抑制杂质A、E、F、G的增长来说，明显优于参比制剂。
3)本发明提供的尼莫地平溶液抑菌性良好，28天内检测到的试验菌不超过0.5lg。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
表1实施例1～11中各组分的浓度
(1)按表1中各组分的质量浓度，根据需要配制的体积，来配制的尼莫地平溶液。先称取无水乙醇和羟苯甲酯，机械搅拌混合，得到第一混合溶液；
(2)再称取聚乙二醇400和甘油，机械搅拌混合2h，澄清后，得到第二混合溶液；
(3)将步骤(1)的第一混合溶液、步骤(2)的第二混合溶液以及尼莫地平混合；
(4)按照质量比为5:1称取磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠，加水配制成(磷酸二氢钠：0.105mol/L；无水磷酸氢二钠：0.0176mol/L)pH缓冲剂，再按照表1中的用量称量，与步骤(3)中的混合溶液机械搅拌混合10分钟，直至溶液澄清即可。
效果实施例
(一)抑菌性检测
分别对实施例8、实施例10、实施例11进行抑菌效力检测，检测标准参照《中国药典》2020版-四部通则<1121>抑菌效力检查法，下述14天时的试验菌检测结果是相对于刚配置时溶液中试验菌的检测结果得来，结果见表2：
表2：抑菌效力检测结果
NI:未增加，是指对上一个测试时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
抑菌效力试验结果表明：实施例10、实施例11虽然所采用的抑菌剂含量变少，但是在与本申请其他组分的配合下，依然能够达到与实施例8配方一样的抑菌效果，满足口服溶液剂型产品的微生物限度保障要求。
(二)稳定性检测
下述稳定性检测过程中所涉及的杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G的HPLC图谱(采用赛默飞的U3000高效液相色谱仪流动相和固定相分别为甲醇-乙腈-水(35：38：27)以及十八烷基硅烷键合硅胶检测波长235nm，柱温30℃，流速每分钟1.0mL)如图1所示，其特征峰保留时间见表3。
表3
峰名称
保留时间(min)
峰面积(mAU*min)
相对面积(％)
羟苯甲酯(QBJZ)
3.867
112.47128
23.59
杂质E
5.133
1.81313
0.38
杂质F
5.353
1.61290
0.34
杂质C
6.677
0.85526
0.18
尼莫地平(NMDP)
10.373
356.86535
74.85
杂质A
11.727
0.97769
0.21
杂质B
17.940
0.98933
0.21
杂质G
32.807
1.21710
0.26
1、稳定性影响因素考察
将实施例8与参比制剂(尼莫地平原研药配制的试剂，公司名称：ArborPharmaceuticals，商品名：Nymalize，浓度为3mg/mL)分别在40℃、60℃、光照与冻融的条件下考察各个影响因素的影响，表4、表5中相对保留时间(RRT)为对应杂质的保留时间与表3中的尼莫地平保留时间的比值。
表4
表5
注：上表4和表5中，NA，未检测；ND，未检出；“％”是指相应物质相对于尼莫地平的质量百分比；0天检测时，尼莫地平溶液的相对密度为1.163；标示量，指该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量。
由上述表4和表5可知：实施例8的尼莫地平溶液和参比制剂在光照、冻融试验条件下，性状、羟苯甲酯的含量以及pH值几乎无变化，尼莫地平的含量也均符合标准；其中，实施例8的尼莫地平溶液在光照以及冻融条件下，杂质A、E、F、G的含量增量均小于参比制剂中对应杂质的含量。
对于实施例8的尼莫地平溶液来说，杂质A、B、C、E、F和G在光照与冻融的试验条件下，含量虽然有一定增加，但是均符合标准。在60℃下考察10天，杂质E由0.016％增加至0.574％，超出申报标准，而在30天时继续增加至0.69％；杂质F在60℃下考察30天时，由0.009％增加至1.35％，超出申报标准；杂质A在60℃下考察10天，由0.093％增加至0.692％，超出申报标准，而在30天时继续增加至1.326％；杂质G在60℃下考察30天由无增加至0.89％，超出申报标准；杂质B和杂质C则在60℃下考察30天，杂质含量始终满足申报标准。
对于参比制剂来说，在60℃下考察10天，杂质E由0.061％明显增加至1.541％，而在30天时继续增加至2.158％，不仅超出申报标准，更是远超本申请的尼莫地平溶液；杂质F在60℃下考察10天时，就已经由0.031％增加至0.643％，超出申报标准，在30天时继续增加至2.158％；杂质A在60℃下考察10天，由0.298％增加至1.368％，远超出申报标准，而在30天时继续增加至2.426％；杂质G则在60℃下考察10天时，就由0.123％迅速增加至1.205％，30天时继续增加至2.143％，远超出申报标准；杂质B和杂质C则在60℃下考察30天，杂质含量始终满足申报标准。
由上述可知，本申请尼莫地平溶液在保证对杂质B和C抑制性的同时，对于杂质A、E、F和G方面的抑制性尤其突出。
另外，实施例8中的其他未知单杂基本均符合申报标准，总杂在60℃下考察10天时也仅为2.42％，在30天时为4.56％；但是参比制剂中有多个未知单杂在60℃下考察10天时就已超出申报标准，总杂在10天时就增加到了5.23％，30天时高达10.23％。
2、加速稳定性试验
表6和表7中的相对保留时间(RRT)是对应杂质的保留时间与表3中的尼莫地平保留时间的比值。
取本申请实施例8制得的样品3批(规格：360mg/120mL，也即尼莫地平的浓度为3mg/mL；批号：200101、200102和200103均为实施例8的尼莫地平溶液，批量：490L/批)和参比制剂1批(规格：60mg/20mL，批号：357607)，采用上市包装(高密度聚乙烯瓶，再置于纸盒中)，在测试条件为“30℃±2℃，35％RH±5％RH”下考察3个月和6个月，分别对性状、pH值、有关物质、羟苯甲酯、含量、微生物限度、包材相容性进行测试，测试结果如表6所示。
考察6个月后，本申请的尼莫地平溶液以及参比制剂的性状、pH值、羟苯甲酯、尼莫地平含量、微生物限度和包材相容性均无明显变化，符合标准。
对于杂质A、E、F、G、B和C来说，虽然本申请的尼莫地平溶液中该些杂质含量均有一定的增加，但是在6个月时，均符合申报标准，而参比制剂在3个月时的杂质A含量超过了申报标准。另外，杂质A、E、F、G在本申请尼莫地平溶液中的含量一直低于参比制剂中的对应杂质含量。正置、倒置样品质量无明显差异。
表6
注：上表中，NA，未检测；ND，未检出；“％”是指相应物质相对于尼莫地平的质量百分比；0天检测时，尼莫地平溶液的相对密度为1.163；标示量，指该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量。
取本申请实施例8制得的样品3批(规格：360mg/120mL，也即尼莫地平的浓度为3mg/mL；批号：200101、200102和200103均为实施例8的尼莫地平溶液，批量：490L/批)和参比制剂1批(规格：60mg/20mL，批号：357607)，采用上市包装(高密度聚乙烯瓶，再置于纸盒中)，在测试条件为“40℃±2℃，≤25％RH”下考察至6个月，分别对性状、pH值、有关物质、羟苯甲酯、含量、微生物限度、包材相容性进行测试，测试结果如表7所示。
考察6个月后，本申请的尼莫地平溶液以及参比制剂的性状、pH值、羟苯甲酯、尼莫地平含量、微生物限度和包材相容性均无明显变化，符合标准。
对于杂质B和C来说，考察6个月后，本申请的尼莫地平溶液与参比制剂中这两种杂质均符合申报标准；而对于杂质E来说，本申请中的杂质E在6个月时符合申报标准，但是参比制剂在3个月时就已经达到了0.611％，超过了申报标准；对于杂质F来说，在3个月时，本申请中的杂质F含量依然低于参比制剂；对于杂质A来说，在3个月时，本申请与参比制剂中的杂质A均超标，但是参比制剂的含量却远高于本申请；对于杂质G来说，本申请中的杂质G符合申报标准，但是参比制剂中的杂质G却远高于0.5％；对于总杂来说，3个月时的参比制剂也远超标。正置、倒置样品质量无明显差异。
表7
注：上表7中，NA，未检测；ND，未检出；“％”是指相应物质相对于尼莫地平的质量百分比；0天检测时，尼莫地平溶液的相对密度为1.163；标示量，指该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量。
3、长期稳定性试验
表8中的相对保留时间(RRT)是对应杂质的保留时间与表3中的尼莫地平保留时间的比值。
取本申请实施例8制得的样品3批(规格：360mg/120mL，也即尼莫地平的浓度为3mg/mL；批号：200101、200102和200103均为实施例8的尼莫地平溶液，批量：490L/批)和参比制剂1批(规格：60mg/20mL，批号：357607)，采用上市包装(高密度聚乙烯瓶，再置于纸盒中)，在测试条件为“25℃±2℃，40％RH±5％RH”下考察6个月，分别对性状、pH值、有关物质、羟苯甲酯、含量进行测试，测试结果如表8所示。
考察6个月后，本申请的尼莫地平溶液的性状、pH值、羟苯甲酯、尼莫地平含量均无明显变化，符合标准。
对于杂质A、E、F、G、B和C来说，考察6个月后，本申请的尼莫地平溶液中这些杂质均符合申报标准；尤其是A、E、F、G几种杂质在最初配置时的含量也均低于参比制剂。即使对于相对保留时间为1.42～1.43的杂质来说，在最初配置时本申请尼莫地平溶液中这些杂质的含量也均低于参比制剂。
表8
注：NA，未检测；ND，未检出；“％”是指相应物质相对于尼莫地平的质量百分比；0天检测时，尼莫地平溶液的相对密度为1.163；标示量，指该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量。
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