一种手性二级氧化磷前配体及其应用

文档序号：112070 发布日期：2021-10-19 浏览：24次 >En<

阅读说明：本技术 一种手性二级氧化磷前配体及其应用 (Chiral secondary phosphorus oxide pre-ligand and application thereof ) 是由帅棋宋方银李俊于 2021-08-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种手性二级氧化磷前配体及其应用。该配体的结构如式Ⅰ所示,其中R～(1)、R～(2)、R～(3)和R～(4)为氢、苄基、取代的烷基、取代或未取代的芳基。更优选的结构式包括以下4种结构通式,如式Ⅰ-a—Ⅰ-d通式所示：本发明基于所设计的不对称催化反应体系,综合考量配体在碳氢活化条件下的稳定性和较易制备性,最终选择在氧化和加热环境中稳定的具有双官能团的手性二级氧化磷前配体。设计合成的路线简洁且转化率高,可以合成一系列该类配体,在不对称催化领域具有广阔的应用前景,所述前配体与活性金属化合物形成的催化剂在不对称催化构建叔碳或季碳中心的广泛应用,其在构建手性中心的反应中具有高活性和高选择性,且具有稳定性。(The invention discloses a chiral secondary phosphorus oxide pre-ligand and application thereof. The ligand has a structure shown as formula I, wherein R is 1 、R 2 、R 3 And R 4 Hydrogen, benzyl, substituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl. More preferred structural formulas include the following 4 structural formulas, as shown in formulas I-a-I-d:)

一种手性二级氧化磷前配体及其应用

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种新型的手性二级氧化磷前配体及其应用。

背景技术

手性是自然界固有的一种本质属性。生物体内分子之间，以及合成药物与目标受体间的相互作用也源自这种内在的结构属性。长期以来，如何有效地获得光学纯的手性分子一直是人类面临的一个重大挑战。传统的对应拆分法收率低，而目前的热点是直接通过不对称催化来高效的合成光学纯的手性分子。

在众多的生物活性分子、药物分子和重要医药中间体中，叔碳和季碳立体中心都是普遍存在的结构单元。

如何有效的构筑叔碳和季碳立体中心受到了广大有机合成研究人员的高度重视，其中很重要的一个方法就是通过羰基的α-位的不对称催化芳基化和烷基化，以金属和手性配体为不对称催化核心，通过碳碳键生成反应构筑手性叔碳和季碳中心。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的手性二级氧化磷前配体化合物，以及在与活性金属化合物形成催化剂后在不对称催化领域的应用。合成路线简洁且收率高，成本低，合成的配体稳定性高，在不对称催化领域具有广阔的应用前景。本发明提供的手性二级氧化磷前配体的结构通式如下：

式Ⅰ中：

R¹为苯基、苄基或氢；R²为苯基、苄基或氢；

R³为Ph、2-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基；

R⁴为苯基、2-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、(1S)-苯基乙基、(3S)-苯基-2-(苯氨基)丙基或(1R)-(((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-苯基丙基)

进一步，所述手性二级氧化磷前配体化合物是如下I-a～I-d中的一种:

I-a：R¹＝Ph，R²＝Ph，R³＝2-甲氧基苯基，R⁴＝2-甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基，手性碳构型：S；

I-b：R¹＝Bn，R²＝H，R³＝2,4,6-三甲基苯基，R⁴＝2-叔丁基苯基或苯基，手性碳构型：S；

I-c：R¹＝H，R²＝H，R³＝2,4,6-三甲基苯基，R⁴＝(1S)-苯基乙基，手性碳构型：S；

I-d：R¹＝H或Bn，R²＝H或Bn，R³＝Ph或2-叔丁基苯基，R⁴＝(3S)-苯基-2-(苯氨基)丙基或(1R)-(((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-苯基丙基)，手性碳构型：R/S。优选的4种结构通式如式Ⅰ-a—Ⅰ-d所示：

本发明中，所述配体与活性金属化合物(以镍化合物Ni-L与三甲基铝为例)形成的催化剂的结构如式Ⅱ所示，为包含磷氧化物和双金属的过渡态络合物

本发明的另一目的是提供所述催化剂在不对称催化构建叔碳或季碳中心的应用，其在构建手性中心的反应中具有高活性和高选择性，且具有稳定性。

与现有技术相比，本发明提供了四种新的手性二级氧化磷前配体化合物，生成一系列新的手性二级氧化磷化合物。合成的手性二级氧化磷化合物结构更加复杂多样，在不对称催化领域具有广阔的应用前景，所述配体与活性金属化合物形成的催化剂在不对称催化构建叔碳或季碳中心的广泛应用，其在构建手性中心的反应中具有高活性和高选择性，且具有稳定性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。但本发明保护范围不能认为仅局限于下述具体实施方式。在不脱离本发明基本构思的前提下，所属领域的技术人员据此作出的简单推演或同等替换方案，均属于本发明的保护范围。

本发明提供的一种手性二级氧化磷前配体的结构通式如下：

式Ⅰ中：

R¹为苯基、苄基或氢；R²为苯基、苄基或氢；

R³为Ph、2-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基；R⁴为苯基、2-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、(1S)-苯基乙基、(3S)-苯基-2-(苯氨基)丙基或(1R)-(((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-苯基丙基)

进一步，所述手性二级氧化磷前配体化合物是如下I-a～I-d中的一种:

I-a：R¹＝Ph，R²＝Ph，R³＝2-甲氧基苯基，R⁴＝2-甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基，手性碳构型：S；

I-b：R¹＝Bn，R²＝H，R³＝2,4,6-三甲基苯基，R⁴＝2-叔丁基苯基或苯基，手性碳构型：S；

I-c：R¹＝H，R²＝H，R³＝2,4,6-三甲基苯基，R⁴＝(1S)-苯基乙基，手性碳构型：S；

实施例1手性二级氧化磷前配体I-a的合成：

手性二级氧化磷前配体I-a制备过程如下式Ⅲ所示：

a)向一个100mL的反应瓶中分别加入2-溴苯酚(1.730g,10.0mmol)、K₂CO₃(4.150g,30.0mmol)和碘甲烷(0.75mL,12.0mmol)，再量取40mL乙腈加入溶解搅拌，然后在氮气的保护下加热至81℃进行回流反应4h。待反应结束，反应液冷却至室温，先过滤掉不溶性的无机盐，收集滤液，减压旋干后得到反应后的粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)获得无色油状产物I-a-1 1.777g，95％收率。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),6.96–6.83(m,2H),3.91(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ155.85,133.35,128.56,121.82,112.00,111.66,56.15.

b)在氮气保护下，往反应瓶中加入Pd(dba)₂(0.271g，0.5mmol)和rac-BINAP(0.352g，0.6mmol)，再加入除水甲苯25mL溶解，在室温中搅拌1h。然后再往反应瓶中加入化合物I-a-1(0.793g，4.2mmol)和叔丁醇钠(1.358g，14.1mmol)，继续在室温中搅拌约30min。之后再往反应瓶中加入(1S,2S)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺(1.000g，4.7mmol)，先混合搅拌10min，再加热至120℃进行回流反应12h。待反应结束后，反应液冷却至室温，将反应液通过一小段硅胶柱进行过滤，用20mL乙酸乙酯进行冲洗，反复3次，收集滤液，减压旋干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)获得黄色固体产物I-a-21.083g，81％收率。m.p.:66-68℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.36(m,2H),7.36–7.20(m,8H),6.77(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.62(m,2H),6.26(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.67(s,1H),4.50(d,J＝4.9Hz,1H),4.35(d,J＝4.9Hz,1H),3.92(s,3H),1.65(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ147.03,142.95,141.57,137.39,128.37,128.19,127.27,127.05,126.98,121.00,116.04,110.96,109.40,63.55,61.53,55.63.,[α]_D ²⁰＝-73.2(c＝0.2,CH₂Cl₂),高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₃N₂O[M+H]⁺:319.1805,found:319.1855.

c)在氮气保护下，往反应瓶中加入Pd(dba)₂(0.140g，0.3mmol)和rac-BINAP(0.190g，0.3mmol)，再加入除水甲苯20mL溶解，在室温中搅拌1h。然后再往反应瓶中加入2-溴-1,3,5-三甲基苯(0.550g，2.8mmol)和叔丁醇钠(0.961g，10.0mmol)，继续在室温中搅拌约30min。之后再往反应瓶中加入化合物I-a-2(0.800g，2.5mmol)，先混合搅拌10min，再加热至120℃进行回流反应12h。待反应结束后，反应液冷却至室温，将反应液通过一小段硅胶柱进行过滤，用20mL乙酸乙酯进行冲洗，反复3次，收集滤液，减压旋干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)获得黄色固体产物I-a-3 0.819g，75％收率。m.p.:111-114℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19(ddd,J＝23.5,7.4,4.0Hz,8H),7.05–6.94(m,2H),6.85–6.61(m,5H),6.36(d,J＝6.4Hz,1H),4.70(d,J＝8.5Hz,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ147.54,141.54,137.80,131.06,129.81,129.23,128.13,128.10,128.01,127.62,127.38,127.04,121.07,116.84,111.51,109.33,67.85,63.52,55.55,20.49,19.27.,[α]_D ²⁰＝-150.1(c＝0.2,CH₂Cl₂),高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd for C₃₀H₃₃N₂O[M+H]⁺:437.2587,found:437.2638.

d)对反应瓶进行抽换氮气的操作，反复三次，然后氮气保护。将反应底物I-a-3(0.437g，1.0mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，用注射器吸取注射到反应管中，再用注射器注射三乙胺(2.40mL，16mmol)到反应管中，搅拌充分后置于-78℃低温循环冷却液中继续搅拌冷却15min。接着保持-78℃低温，用注射器量取PCl₃(0.165g，1.2mmol)缓慢的注射滴加到反应管中进行反应，滴加过程持续8min。等滴加完成后，继续保持低温条件反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应12h。然后再次将反应管置于-78℃低温循环冷却液中，在低温条件下，用微量注射器缓慢注射H₂O(21.6μL，1.2mmol)到反应液中进行水解反应，加水完成后，保持低温条件继续反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应1h。待反应结束后，先将反应液通过一小段硅胶柱进行过滤除盐，收集滤液，减压旋干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)获得白色固体状手性二级氧化磷前配体I-a0.131g，27％收率。m.p.:167-170℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.28(m,9H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(dd,J＝15.5,7.7Hz,2H),6.62(s,1H),5.60(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),4.62(s,1H),3.98(s,3H),2.31(s,3H),2.15(s,3H),1.78(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ154.66(d,J＝2.6Hz),140.21(d,J＝3.4Hz),139.98(d,J＝1.7Hz),138.57(d,J＝1.8Hz),138.26(d,J＝2.3Hz),136.91(d,J＝1.5Hz),131.42(d,J＝3.9Hz),130.02,129.16,128.59(d,J＝2.9Hz),128.47,128.35,128.26,127.72,127.27(d,J＝5.5Hz),127.13,126.50,121.26,111.57,77.32,77.00,76.68,71.91(d,J＝10.5Hz),67.78(d,J＝8.6Hz),55.48,20.78,19.27,18.73.³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ6.03.,[α]_D ²⁰＝-130.3(c＝0.1,CH₂Cl₂),高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd for C₃₀H₃₁N₂NaO₂P[M+Na]⁺:505.2015,found:505.2071.

实施例2手性二级氧化磷前配体I-b的合成：

手性二级氧化磷前配体I-b制备过程如下式Ⅳ所示：

a)向一个50mL的反应瓶中依次加入L-苯丙氨酸(4.375g，2.6mmol)和NaOH(2.12g，5.2mmol)，然后量取20mL水加入搅拌溶解。之后将反应瓶置于冰浴条件中，称取(Boc)₂O(11.561g，5.3mmol)溶于20mL二氯甲烷，用恒压低液漏斗盛装，然后在冰浴条件下逐滴的滴加到反应瓶中进行反应。等滴加完毕后，反应混合物在室温中搅拌反应12h。待反应结束后，先减压旋去二氯甲烷，残留的水相用乙酸乙酯洗涤两次，再用稀盐酸将水相pH调节至3左右，接着用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，用饱和NaCl溶液洗涤两次，之后用无水Na₂SO₄除水，再经减压旋干后得到无色粘稠状产物I-b-1 6.819g，97％收率。核磁分析数据如下：¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ10.34(s,1H),7.40–7.12(m,5H),6.56–5.09(m,1H),4.64(q,J＝6.1Hz,1H),3.32–2.80(m,2H),1.44(s,6H),1.31(s,3H).¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ173.59,170.30,155.44,146.22,138.04,129.08,128.11,126.29,85.56,78.02,59.75,55.14,36.47,31.30,28.15,27.83,26.87,20.74,14.08.[α]_D ²⁰＝+20.5(c＝0.3,CH₂Cl₂).

b)向100mL的反应瓶中依次加入化合物I-b-1(12.920g，48.7mmol)、HOBt(7.129g，52.8mmol)和EDC(10.114g，52.8mmol)，然后用50mL二氯甲烷进行充分搅拌溶解。接着向反应瓶中滴加三乙胺(16.433g，162.4mmol)，将反应瓶置于冰浴条件下，边搅拌边加入2-叔丁基苯胺(6.056g，40.6mmol)，加入完毕后保持冰浴条件反应1h，之后再移至室温条件下继续反应12h。待反应结束后，先旋干反应液中的二氯甲烷，再用250mL乙酸乙酯进行稀释，接着依次对有机相用150mL的水洗涤两次，用150mL的稀盐酸洗涤两次，用150mL的饱和NaHCO₃洗涤两次，最后用饱和NaCl溶液洗涤一次。然后用无水Na₂SO₄除水后过滤，再经减压旋干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)获得白色固体产物I-b-212.557g，78％收率。m.p.:97-99℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.41–7.12(m,9H),5.02(s,1H),4.69–4.46(m,1H),3.37–3.14(m,2H),1.42(s,9H),1.28(s,9H).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ171.47,155.36,145.78,138.11,135.83,130.46,129.26,128.06,126.62,126.41,126.33,126.25,78.09,56.18,36.90,34.54,30.60,28.13.,[α]_D ²⁰＝-8.7(c＝0.3,CH₂Cl₂).

c)向50mL反应瓶中加入化合物I-b-2(14.700g，36.9mmol)，再加入20mL二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下用注射器向反应液中缓慢滴加TFA(33.645g，295.1mmol)，滴加入完毕后保持冰浴条件反应1h，之后再移至室温条件下继续反应12h。减压旋干反应液，所得浓缩物用饱和Na₂CO₃溶液进行碱化，之后用100mL二氯甲烷萃取，重复三次，收集有机相，再用饱和NaCl溶液洗涤一次。然后用无水Na₂SO₄除水后过滤，再经减压旋干后得到黄色粘稠状产物I-b-3 9.953g，91％收率。核磁分析数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.72(s,1H),7.94(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),7.27–7.21(m,4H),7.12–7.05(m,1H),3.77(dd,J＝9.3,3.9Hz,1H),3.37(dd,J＝13.8,3.8Hz,1H),2.85(dd,J＝13.8,9.4Hz,1H),1.37(s,9H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ171.78,140.53,137.46,135.30,129.24,128.64,126.77,126.57,126.20,124.90,124.87,56.53,40.29,34.24,30.21.[α]_D ²⁰＝-24.7(c＝0.3,CH₂Cl₂).

d)在冰浴条件下，向250mL的反应瓶中加入100mL重蒸四氢呋喃，称取LiAlH₄(7.609g，200.4mmol)逐量缓慢的加入到四氢呋喃溶剂中搅拌混合。然后将化合物I-b-3(9.900g，33.4mmol)溶于20mL重蒸四氢呋喃中，再缓慢滴加到反应瓶中。滴加完成后，将反应液升温至68℃开始回流反应48h。待反应结束后，将反应液移至冰浴条件下冷却，然后用饱和Na₂SO₄溶液逐滴加入到反应液中进行淬灭处理。淬灭完全后再经抽滤，收集滤液，用无水Na₂SO₄除水过滤后旋干得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)获得黄色粘稠状产物I-b-4 7.830g，83％收率。核磁分析数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.26–7.20(m,4H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),4.63(t,J＝4.6Hz,1H),3.38–3.25(m,2H),3.01–2.88(m,2H),2.62(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),1.44(s,9H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ146.43,138.46,133.58,129.23,128.59,127.08,126.52,126.22,116.96,111.68,52.22,49.75,42.58,34.20,29.86.[α]_D ²⁰＝-4.6(c＝0.3,CH₂Cl₂).

e)在氮气保护下，往反应瓶中加入Pd(dba)₂(0.814g，1.4mmol)和rac-BINAP(1.058g，1.7mmol)，再加入除水甲苯40mL溶解，在室温中搅拌1h。然后再往反应瓶中加入2-溴-1,3,5-三甲基苯(3.102g，15.6mmol)和叔丁醇钠(5.444g，56.7mmol)，继续在室温中搅拌约30min。之后再往反应瓶中加入化合物I-b-4(4.000g，14.2mmol)，先混合搅拌10min，再加热至120℃进行回流反应12h。待反应结束后，反应液冷却至室温，将反应液通过一小段硅胶柱进行过滤，用100mL乙酸乙酯进行冲洗，反复3次，收集滤液，减压旋干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝60/1)获得黄色固体产物I-b-5 3.698g，65％收率。m.p.:114-117℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.25(m,3H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(dd,J＝17.1,7.7Hz,3H),6.87(s,2H),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.80(d,J＝7.6Hz,1H),3.74(m,1H),3.39(ddd,J＝11.4,8.0,3.5Hz,1H),2.94(m,2H),2.53(dd,J＝13.1,10.0Hz,1H),2.28(s,6H),2.25(s,3H),1.42(s,9H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ146.46,141.17,138.65,133.65,131.44,129.83,129.61,129.03,128.47,127.02,126.29,126.13,117.12,111.69,58.36,48.28,40.34,34.21,29.85,20.52,19.13.[α]_D ²⁰＝-59.7(c＝0.2,CH₂Cl₂).高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd forC₂₈H₃₇N₂[M+H]⁺:401.2957,found:401.2946.

f)在室温条件下，对反应管进行抽换氮气的操作，反复三次，然后氮气保护。将反应底物I-b-5(0.401g，1.0mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，用注射器吸取注射到反应管中，再用注射器注射三乙胺(2.40mL，16mmol)到反应管中，搅拌充分后置于-78℃低温循环冷却液中继续搅拌冷却15min。接着保持-78℃低温，用注射器量取PCl₃(0.165g，1.2mmol)缓慢的注射滴加到反应管中进行反应，滴加过程持续约8min。等滴加完成后，继续保持低温条件反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应12h。然后再次将反应管置于-78℃低温循环冷却液中，在低温条件下，用微量注射器缓慢注射H₂O(21.6μL，1.2mmol)到反应液中进行水解反应，加水完成后，保持低温条件继续反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应1h。待反应结束后，先将反应液通过一小段硅胶柱进行过滤除盐，收集滤液，减压旋干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)获得白色固体状手性二级氧化磷前配体I-b 0.162g，36％收率。m.p.:62-64℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.73–8.28(m,1H),7.72–7.36(m,2H),7.30(s,1H),7.25–7.12(m,4H),7.09–6.92(m,4H),4.21(m,1H),3.75–3.24(m,2H),3.08–2.67(m,2H),2.62(s,1H),2.57(m,2H),2.50–2.37(m,3H),2.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.58(s,3H),1.49(s,3H),1.41(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ150.44(d,J＝4.0Hz),149.10(d,J＝6.4Hz),140.47,138.88(d,J＝11.1Hz),138.18(d,J＝2.8Hz),137.74(d,J＝2.2Hz),137.64,137.42,137.28(d,J＝2.4Hz),137.14,136.96,136.49,133.97(d,J＝2.5Hz),133.54,131.92(d,J＝3.9Hz),131.46(d,J＝2.2Hz),130.95(d,J＝4.8Hz),130.36(d,J＝5.5Hz),129.99,129.75,129.43,129.29,129.00,128.71,128.60(d,J＝5.1Hz),127.86,127.53(dd,J＝12.4,6.7Hz),127.17,126.68(d,J＝3.0Hz),60.78(d,J＝9.8Hz),59.89,59.80,59.70,59.19(dd,J＝10.1,7.0Hz),56.84(d,J＝7.8Hz),40.02(d,J＝5.0Hz),39.66,39.35(d,J＝2.3Hz),35.99,35.75,35.63,32.09,31.79,29.67,20.91,19.83,19.53,19.34,19.20,18.80,18.61.³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ6.87,6.52.[α]_D ²⁰＝+8.4(c＝0.1,CH₂Cl₂),高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd forC₂₈H₃₆N₂OP[M+H]⁺:447.2560,found:447.2612.

实施例3手性二级氧化磷前配体I-c的合成：

手性二级氧化磷前配体I-c制备过程如下式Ⅴ所示：

a)向100mL的反应瓶中加入2,4,6-三甲基苯胺(5.042g，37.3mmol)，然后用20mL二氯甲烷稀释，在将反应瓶置于冰浴中。称取草酰氯单乙酯(5.600g，41.0mmol)稀释于20mL二氯甲烷中，用恒压低液漏斗盛装缓慢滴加到反应瓶中进行反应，滴加完成后再移至室温条件反应12h。之后旋干反应液溶剂，再用乙酸乙酯溶解，依次用稀盐酸和饱和NaHCO₃溶液各洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用无水Na₂SO₄除水过滤后旋干得到白色固体产品I-c-18.249g，94％收率。m.p.:78-81℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.37(s,1H),6.91(s,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.19(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ160.96,154.71,137.70,134.68,129.48,129.07,63.54,20.91,18.31,14.00.

b)依次称取化合物I-c-1(8.750g，37.2mmol)和S-1-苯乙胺(5.854g，48.4mmol)加入到100mL的反应瓶中，再加入60mL乙醇搅拌溶解，然后加热至60℃反应4h。之后旋干反应液，再用二氯甲烷溶解，依次用稀盐酸和饱和NaHCO₃溶液各洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用无水Na₂SO₄除水过滤后旋干得到白色固体产物I-c-2 9.928g，86％收率。核磁分析数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.77(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.28(m,5H),6.91(s,2H),5.12(m,1H),2.28(s,3H),2.18(s,6H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ159.14,158.56,142.41,137.26,134.89,130.13,128.94,128.71,127.58,126.42,49.71,21.49,21.01,18.33.m.p.:178-180℃,[α]_D ²⁰＝-42.2(c＝0.2,CH₂Cl₂)。

高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₂N₂NaO₂[M+Na]⁺:333.1579,found:333.1562.

c)在冰浴条件下，向250mL的反应瓶中加入100mL重蒸四氢呋喃，称取LiAlH₄(12.694g，334.3mmol)逐量缓慢的加入到四氢呋喃溶剂中搅拌混合。然后将化合物I-c-2(12.970g，41.9mmol)溶于30mL重蒸四氢呋喃中，再缓慢滴加到反应瓶中。滴加完成后，将反应液升温至68℃开始回流反应48h。待反应结束后，将反应液移至冰浴条件下冷却，然后用饱和Na₂SO₄溶液逐滴加入到反应液中进行淬灭处理。淬灭完全后再经抽滤，收集滤液，用无水Na₂SO₄除水过滤后旋干得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)获得黄色固体产物I-c-3 7.929g，67％收率。m.p.:45-47℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.37–7.31(m,5H),6.83(s,2H),3.81(q,J＝6.6Hz,1H),3.02(m,2H),2.76–2.65(m,2H),2.27(s,6H),2.24(s,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ145.77,143.89,131.00,129.50,129.47,128.55,127.01,126.61,58.28,48.67,47.96,24.48,20.65,18.56.,[α]_D ²⁰＝-35.0(c＝0.2,CH₂Cl₂).

d)对反应管进行抽换氮气的操作，反复三次，然后氮气保护。将反应底物I-c-3(0.282g，1.0mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，用注射器吸取注射到反应管中，再用注射器注射三乙胺(2.40mL，16mmol)到反应管中，搅拌充分后置于-78℃低温循环冷却液中继续搅拌冷却15min。接着保持-78℃低温，用注射器量取PCl₃(0.165g，1.2mmol)缓慢的注射滴加到反应管中进行反应，滴加过程持续约8min。等滴加完成后，继续保持低温条件反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应12h。然后再次将反应管置于-78℃低温循环冷却液中，在低温条件下，用微量注射器缓慢注射H₂O(21.6μL，1.2mmol)到反应液中进行水解反应，加水完成后，保持低温条件继续反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应1h。待反应结束后，先将反应液通过一小段硅胶柱进行过滤除盐，收集滤液，减压旋干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)获得无色油状手性二级氧化磷前配体I-c0.115g，35％收率。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝24.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.34–7.27(m,1H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),4.62–4.45(m,1H),3.58–3.46(m,0.7H),3.46–3.29(m,2H),3.24–3.14(m,0.3H),3.14–3.00(m,1H),2.44(d,J＝5.1Hz,3H),2.30–2.23(m,6H),1.73(dd,J＝6.9,2.1Hz,3H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ142.60(d,J＝3.6Hz),142.42(d,J＝5.9Hz),139.21(t,J＝1.8Hz),137.76(d,J＝1.7Hz),137.55–137.40(m),137.26(d,J＝1.4Hz),137.22(d,J＝1.4Hz),136.94,135.85,133.25–133.02(m),129.65,129.36,129.24,129.13,129.00,128.89,128.56(d,J＝4.3Hz),127.85,127.37(d,J＝5.3Hz),126.86(d,J＝9.4Hz),58.41,55.16(d,J＝5.9Hz),54.51(d,J＝5.5Hz),47.82,47.31(d,J＝12.2Hz),46.02,45.96,43.03(d,J＝8.5Hz),42.87(d,J＝9.4Hz),20.87(d,J＝5.3Hz),20.70,20.47(d,J＝3.1Hz),19.17(d,J＝3.7Hz),18.58(d,J＝2.9Hz),18.19(d,J＝4.7Hz).³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ6.87,6.52.[α]_D ²⁰＝+16.2(c＝0.2,CH₂Cl₂).

实施例4手性二级氧化磷前配体I-d的合成：

手性二级氧化磷前配体I-d制备过程如下式Ⅵ所示：

a)在氮气保护下，向50mL反应瓶中依次称加L-苯丙氨酸(1.651g，10.0mmol)、溴苯(1.561g，10.0mmol)、K₂CO₃(2.071g，15.0mmol)，然后加入15mL DMA搅拌混合，最后加入CuI(0.190g，1.0mmol)。将反应液加热至90℃进行回流反应48h。反应结束后，用30mL乙酸乙酯和15mL水稀释反应液，再将反应液置于冰浴条件下搅拌，使用浓盐酸将其pH调至3左右。然后分离有机相，再用30mL乙酸乙酯萃取水相，重复三次，之后合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用无水Na₂SO₄除水过滤后悬干得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)获得黄色固体产物I-d-1 1.810g，75％收率。m.p.:115-117℃。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.63(s,1H),7.28(q,J＝8.0Hz,4H),7.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,2H),6.55(dd,J＝16.9,7.7Hz,3H),5.93(s,1H),4.17–4.06(m,1H),3.12–2.92(m,2H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ174.71,147.71,137.94,129.20,128.88,128.13,126.37,116.35,112.48,57.42,37.75.[α]_D ²⁰＝-22.4(c＝0.2,DMSO)

b)向50mL的反应瓶中依次加入化合物I-d-1(2.777g，11.5mmol)、HOBt(1.435g，10.6mmol)和EDC(2.036g，10.6mmol)，然后用30mL二氯甲烷进行充分搅拌溶解。接着向反应瓶中滴加三乙胺(3.583g，35.4mmol)，将反应瓶置于冰浴条件下，边搅拌边加入化合物Ⅰ-b-3(2.500g，8.9mmol)，加入完毕后保持冰浴条件反应1h，之后再移至室温条件下继续反应12h。待反应结束后，先悬干反应液中的二氯甲烷，再用50mL乙酸乙酯进行稀释，接着依次对有机相用50mL的水洗涤两次，用50mL的稀盐酸洗涤两次，用50mL的饱和NaHCO₃洗涤两次，最后用饱和NaCl溶液洗涤一次。然后用无水Na₂SO₄除水后过滤，再经减压悬干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)获得黄色油状产物Ⅰ-d-2 2.903g，67％收率。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.32(m,5H),7.31–7.22(m,5H),7.21–7.12(m,2H),7.11–7.02(m,1H),7.00–6.88(m,1H),6.87–6.76(m,2H),6.68(dd,J＝16.7,7.9Hz,1H),6.61–6.52(m,2H),4.78–4.60(m,1H),4.34(s,1H),4.11–3.95(m,1H),3.85(d,J＝20.2Hz,1H),3.59–3.15(m,3H),3.12–2.68(m,3H),1.52(s,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.06,172.95,167.69,146.50,146.44,145.98,145.95,137.23,137.07,136.51,136.47,136.42,134.34,133.70,133.57,133.53,131.54,129.31,129.26,129.14,129.03,128.92,128.88,128.74,128.61,128.57,127.17,127.11,127.07,126.89,126.77,126.67,126.27,126.12,119.49,119.39,117.34,117.25,117.12,114.11,113.87,111.62,111.51,111.40,60.41,60.15,50.34,50.10,49.62,48.64,48.11,47.88,39.13,38.93,38.87,38.79,38.31,34.10,34.08,34.05,29.89,29.79.[α]_D ²⁰＝-15.5(c＝0.2,CH₂Cl₂),高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd for C₃₄H₄₀N₃O[M+H]⁺:506.3166,found:506.3208.

c)在冰浴条件下，向50mL的反应瓶中加入20mL重蒸四氢呋喃，称取LiAlH₄(1.365g，36.0mmol)逐量缓慢的加入到四氢呋喃溶剂中搅拌混合。然后将化合物Ⅰ-d-2(2.274g，4.5mmol)溶于8mL重蒸四氢呋喃中，再缓慢滴加到反应瓶中。滴加完成后，将反应液升温至68℃开始回流反应48h。待反应结束后，将反应液移至冰浴条件下冷却，然后用饱和Na₂SO₄溶液逐滴加入到反应液中进行淬灭处理。淬灭完全后再经抽滤，收集滤液，用无水Na₂SO₄除水过滤后悬干得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)获得淡黄色油状产物Ⅰ-d-3 1.502g，68％收率。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.32(m,5H),7.31–7.22(m,5H),7.21–7.12(m,2H),7.11–7.02(m,1H),7.00–6.88(m,1H),6.87–6.76(m,2H),6.68(dd,J＝16.7,7.9Hz,1H),6.61–6.52(m,2H),4.78–4.60(m,1H),4.34(s,1H),4.11–3.95(m,1H),3.85(d,J＝20.2Hz,1H),3.59–3.15(m,3H),3.12–2.68(m,3H),1.52(s,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.06,172.95,167.69,146.50,146.44,145.98,145.95,137.23,137.07,136.51,136.47,136.42,134.34,133.70,133.57,133.53,131.54,129.31,129.26,129.14,129.03,128.92,128.88,128.74,128.61,128.57,127.17,127.11,127.07,126.89,126.77,126.67,126.27,126.12,119.49,119.39,117.34,117.25,117.12,114.11,113.87,111.62,111.51,111.40,60.41,60.15,50.34,50.10,49.62,48.64,48.11,47.88,39.13,38.93,38.87,38.79,38.31,34.10,34.08,34.05,29.89,29.79.[α]_D ²⁰＝-15.5(c＝0.2,CH₂Cl₂),高分辨质谱分析数据：HRMS(ESI)calcd forC₃₄H₄₀N₃O[M+H]⁺:506.3166,found:506.3208.

d)对反应管进行抽换氮气的操作，反复三次，然后氮气保护。将反应底物Ⅰ-d-3(0.492g，1.0mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，用注射器吸取注射到反应管中，再用注射器注射三乙胺(2.40mL，16mmol)到反应管中，搅拌充分后置于-78℃低温循环冷却液中继续搅拌冷却15min。接着保持-78℃低温，用注射器量取PCl₃(0.165g，1.2mmol)缓慢的注射滴加到反应管中进行反应，滴加过程持续约8min。等滴加完成后，继续保持低温条件反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应12h。然后再次将反应管置于-78℃低温循环冷却液中，在低温条件下，用微量注射器缓慢注射H₂O(21.6μL，1.2mmol)到反应液中进行水解反应，加水完成后，保持低温条件继续反应15min，之后再逐渐升温至室温，再将反应管移至油浴锅中，保持温度在23℃继续反应1h。待反应结束后，先将反应液通过一小段硅胶柱进行过滤除盐，收集滤液，减压悬干后得到粗产物。最后通过柱层析法过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)获得白色固体物质Ⅰ-d 0.099g，20％收率。

本发明制得的手性二级氧化磷前配体与活性金属化合物(以镍化合物Ni-L与三甲基铝为例)形成的催化剂的结构如式Ⅶ所示，为包含磷氧化物和双金属的过渡态络合物，

本发明的另一目的是提供所述催化剂在不对称催化构建叔碳或季碳中心的应用，其在构建手性中心的反应中具有高活性和高选择性，且具有稳定性。

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一种手性二级氧化磷前配体及其应用

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