一种含咪唑骨架的稠环化合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种含咪唑骨架的稠环化合物及其制备方法 (Fused ring compound containing imidazole skeleton and preparation method thereof ) 是由 任志林 *** 付林 和平 蔡爽 邱继莹 于 2020-07-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种含咪唑骨架的稠环化合物及其制备方法,所述含咪唑骨架的稠环化合物具有如结构式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的结构。本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物,是以碳原子作为亲核试剂,经过官能化反应使咪唑四号位上的碳原子上插入异腈,得到新的含茚[1,2-d]咪唑骨架的具有潜在生物活性的稠杂环先导化合物,该方法在具有复杂结构的生物医药合成领域中具有巨大的潜在应用价值。(The invention discloses a fused ring compound containing an imidazole skeleton and a preparation method thereof, wherein the fused ring compound containing the imidazole skeleton has a structure shown as a structural formula (I) or (II). The condensed ring compound containing imidazole skeleton provided by the invention is a novel condensed heterocyclic lead compound containing indene [1,2-d ] imidazole skeleton and having potential bioactivity, which is obtained by taking carbon atoms as a nucleophilic reagent and inserting isonitrile into the carbon atoms on the fourth position of imidazole through a functionalization reaction.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种含咪唑骨架的稠环化合物及其制备方法。
背景技术
咪唑衍生物是多功能的骨架模块，存在于很多重要的自然科学分支，在很多领域包括药物研究、功能材料和合成化学中都有重要的应用。这类化合物表现出广泛的生物活性，包括抗癌、抗炎、抗菌和抗高血压活性，此外还可用于缓蚀剂、表面活性处理剂和化学发光材料等领域。正因为咪唑类化合物具有如此多的用途，因此，开发高效合成咪唑的策略一直受到合成化学领域的关注。
异腈类化合物是一类重要的有机分子，在MCRs、***反应和其他一锅串联反应中具有广泛的应用，可有效地生成一系列C-N、C-S、C-O和C-C键。在过去的几十年里，过渡金属(包括Pd、Cu、Co和Ni等)催化的异腈***反应在杂环化合物的合成中被广泛报道。这类反应通常包括生成C(sp2)-M金属物种，随后将金属催化剂氧化加成到芳基或烯基/卤化物上，然后在碱性条件下与不同的亲核试剂偶联以生成目标化合物。然而，综合文献研究，大部分亲核官能团集中在O、N和S原子上，利用碳原子作为亲核试剂捕获活性C(sp2)-M物质在文献中的报道较为少见，主要原因是其因为碳原子的亲核性相对较差，导致合成工艺较为复杂，合成效率低。
发明内容
本发明的主要目的是提出一种含咪唑骨架的稠环化合物及其制备方法，旨在提供一种亲核官能团集中在碳原子上的含咪唑骨架的稠环化合物。
为实现上述目的，本发明提出一种含咪唑骨架的稠环化合物，所述含咪唑骨架的稠环化合物具有如下结构式(Ⅰ)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、CH3、COOCH3、COOC2H5中的任意一种，R7包括叔丁基、环己基、金刚烷基和1,3-二甲基苯基中的任意一种。
本发明还提出一种含咪唑骨架的稠环化合物，所述含咪唑骨架的稠环化合物具有如下结构式(Ⅱ)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、CH3、COOCH3、COOC2H5中的任意一种。
为实现上述目的，本发明还提出一种含咪唑骨架的稠环化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤S10、将第一反应物和第二反应物加入到无水甲醇中搅拌混合，然后加入TosMIC试剂，以K2CO3为碱，于55～65℃下反应6～8h，对反应产物进行柱层析纯化，得到具有以下结构式(Ⅲ)所示结构的中间体A；
步骤S20、将所述中间体A、第三反应物、催化剂、配体和碱加入到有机溶剂中，于95～105℃反应8～24h，对反应产物进行柱层析纯化，得到目标化合物B，即获得具有结构式(Ⅰ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物；
其中，所述第一反应物为具有以下结构式(Ⅳ)所示结构的化合物，所述第二反应物为具有以下结构式(Ⅴ)所示结构的化合物，所述第三反应物的结构通式为R7-NC：
所述结构式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)中，X为Br或I，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、CH3、COOCH3、COOC2H5中的任意一种；
所述第三反应物的结构通式中的R7包括叔丁基、环己基、金刚烷基和1,3-二甲基苯基中的任意一种。
可选地，步骤S10中：所述第一反应物、第二反应物、TosMIC试剂的摩尔比为1:1:(1～2)。
可选地，所述催化剂包括PdCl2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2和Pd(TFA)2中的任意一种；和/或，
所述配体包括PPh3、DPPF、DPPB、DPEPhos、PCy3、三(邻甲基苯基)磷和菲啰啉中的任意一种；和/或，
所述碱包括K2CO3、DABCO、t-BuONa、t-BuOK、DBU、Cs2CO3和特戊酸铯中的任意一种；和/或，
所述有机溶剂包括甲苯、1,4-dioxane、CH3CN、DCE、DMF和DMSO中的任意一种。
可选地，所述步骤S20中：所述中间体A和第三反应物的摩尔比为1：(1～2)；和/或，
所述碱与所述中间体A的摩尔比为(0.75～2)：1；和/或，
所述催化剂与所述中间体A的摩尔比为(0.025～0.1)：1；和/或，
所述配体与所述中间体A的摩尔比为(0.025～0.2)：1。
可选地，步骤S10中，对反应产物进行柱层析纯化时使用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：(8～10)。
可选地，步骤S20中，对反应产物进行柱层析纯化时使用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：(20～30)。
可选地，步骤S20之后，还包括：
步骤S30、将所述目标化合物B加入到四氢呋喃中，然后加入盐酸溶液，于55～65℃下反应3.5～4.5h，对反应产物进行提取和柱层析纯化，得到具有结构式(Ⅱ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物。
可选地，步骤S30中对反应产物进行柱层析纯化时使用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：(14～16)。
本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物，是以碳原子作为亲核试剂，经过官能化反应使咪唑四号位上的碳原子上***异腈，得到新的含茚[1,2-d]咪唑骨架的稠杂环化合物，该化合物可作为具有潜在生物活性的先导化合物，在具有复杂结构的生物医药合成领域中具有巨大的潜在应用价值。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
异腈类化合物是一类重要的有机分子，在MCRs、***反应和其他一锅串联反应中具有广泛的应用，可有效地生成一系列C-N、C-S、C-O和C-C键。在过去的几十年里，过渡金属(包括Pd、Cu、Co和Ni等)催化的异腈***反应在杂环化合物的合成中被广泛报道。这类反应通常包括生成C(sp2)-M金属物种，随后将金属催化剂氧化加成到芳基或烯基/卤化物上，然后在碱性条件下与不同的亲核试剂偶联以生成目标化合物。然而，综合文献研究，大部分亲核官能团集中在O、N和S原子上。利用碳原子作为亲核试剂捕获活性C(sp2)-M物质在文献中的报道较为少见，主要原因是其因为碳原子的亲核性相对较差，导致合成工艺较为复杂，合成效率低。
鉴于此，本发明提出一种含咪唑骨架的稠环化合物，旨在研究咪唑四号位的碳原子，通过C(sp2)-H的官能化反应，来促进碳原子作为亲核试剂在异腈***反应中的应用，并且合成得到一类新的含茚[1,2-d]咪唑骨架稠杂环化合物。具体地，在本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物的一实施例中，所述含咪唑骨架的稠环化合物具有如下结构式(Ⅰ)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、CH3、COOCH3、COOC2H5中的任意一种，R7包括叔丁基、环己基、金刚烷基和1,3-二甲基苯基中的任意一种。
在本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物的另一实施例中，所述含咪唑骨架的稠环化合物具有如下结构式(Ⅱ)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、CH3、COOCH3、COOC2H5中的任意一种。
本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物，是以碳原子作为亲核试剂，经过官能化反应使咪唑四号位上的碳原子上***异腈，得到新的含茚[1,2-d]咪唑骨架的稠杂环化合物，该化合物可作为具有潜在生物活性的先导化合物，在具有复杂结构的生物医药合成领域中具有巨大的潜在应用价值。
进一步地，本发明还提出一种含咪唑骨架的稠环化合物的制备方法，以邻溴或邻碘芳香基醛、芳香胺和TosMIC试剂为原料，通过van Leusen反应在较为温和的条件在得到咪唑杂环中间体，该咪唑4号位的C-H键和异腈化合物在钯金属催化剂、配体、碱和加热的作用下，通过一步***反应得到如结构式(Ⅰ)所示的杂环，在本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物的制备方法的第一实施例中，该制备方法包括以下步骤：
步骤S10、将第一反应物和第二反应物加入到无水甲醇中搅拌混合，然后加入TosMIC(对甲苯磺酰基异腈)试剂，以K2CO3为碱，于55～65℃下反应6～8h，对反应产物进行柱层析纯化，得到具有以下结构式(Ⅲ)所示结构的中间体A；
步骤S20、将所述中间体A、第三反应物、催化剂、配体和碱加入到有机溶剂中，于95～105℃反应8～24h，对反应产物进行柱层析纯化，得到目标化合物B，即获得具有结构式(Ⅰ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物；
其中，所述第一反应物为具有以下结构式(Ⅳ)所示结构的化合物(即邻溴或邻碘芳基醛)，所述第二反应物为具有以下结构式(Ⅴ)所示结构的化合物(即芳香胺)，所述第三反应物的结构通式为R7-NC(即异腈化合物)：
所述结构式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)中，X为Br或I，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、CH3、COOCH3、COOC2H5中的任意一种；所述第三反应物的结构通式中的R7包括叔丁基、环己基、金刚烷基和1,3-二甲基苯基中的任意一种。需要说明的是，反应原料中的醛和胺不能同时带有供电子的官能团，例如甲基、甲氧基等，此外，醛和胺也不应当同时具有邻位基团，以避免化合物结构的空间位阻太大，不易合成的问题。
本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物的制备方法，利用咪唑杂环四号位的碳原子作为亲核试剂，选用邻溴或邻碘芳基醛、芳香胺、异腈为原料，简便高效的合成了含茚[1,2-d]咪唑骨架稠杂环化合物，有效地扩大了亲核试剂的应用范围，且该方法原料易得，底物范围广，具有较高的原子经济性和步骤经济性，为具有含茚[1,2-d]咪唑骨架稠杂环化合物提供了一种新方法。
在本实施例中，步骤S10中各反应原料的投料量为：所述第一反应物、第二反应物、TosMIC试剂、碱K2CO3的摩尔比为1:1:(1～2):(1～2)，所述第一反应物和第二反应物以1:1的摩尔比进行反应，即可使原料可充分参与反应，原料利用率可达90％以上，从而避免不必要的浪费，所述TosMIC试剂和碱的投料量可适当过量，从而保证所述第一反应物和第二反应物的原料利用率。
所述步骤S20中各反应原料及催化剂等的投料量为：所述中间体A和第三反应物的摩尔比为1：(1～2)，通过使所述第三反应物相对于所述中间体A过量，使得所述中间体A充分参与反应，提高所述中间体A转化为目标产物的转化率。进一步地，以所述中间体A为基准，所述催化剂、碱和配体的投料量为：所述碱与所述中间体A的摩尔比为(0.75～2)：1；和/或，所述催化剂与所述中间体A的摩尔比为(0.025～0.1)：1；和/或，所述配体与所述中间体A的摩尔比为(0.025～0.2)：1。在本实施例中，上述步骤S20中各原料的投料量优选为同时限定，在保证反应高效进行、且各原料充分参与反应的前提下，也可以避免投料过量造成不必要的浪费。
更进一步地，在本实施例中，所述催化剂包括PdCl2(氯化钯)、Pd(dba)2(双二亚苄基丙酮钯)、Pd(OAc)2(醋酸钯)和Pd(TFA)2(三氟乙酸钯)中的任意一种；和/或，所述配体包括PPh3(三苯基膦)、DPPF(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、DPPB(1,4-双(二苯膦)丁烷)、DPEPhos(双(2-二苯基膦)苯醚)、PCy3(三环己基膦)、三(邻甲基苯基)磷和菲啰啉中的任意一种；和/或，所述碱包括K2CO3(碳酸钾)、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、t-BuONa(叔丁醇钠)、t-BuOK(叔丁醇钾)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、Cs2CO3(碳酸铯)和特戊酸铯中的任意一种；和/或，所述有机溶剂包括甲苯、1,4-dioxane(1,4-二氧六环)、CH3CN(乙腈)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和DMSO(二甲基亚砜)中的任意一种。选用上述提供的任意搭配组合，均可以制备出本发明提供的结构式如式(Ⅰ)所示的含咪唑骨架的稠环化合物，当选用不同的组合方式时，目标产物的产量在27～83％之间波动。此外，需要说明的是，当所述催化剂、配体和有机溶剂在选用不同物质时，对产物的收率影响不大，而当选用不同种类的碱、以及碱的添加量不同时，对产物的收率会产生较大的影响，其中以Cs2CO3作为步骤S20中的碱时，产物的收率相对较高，因此，在本文后续的实施例中，均以步骤S20中的碱选用Cs2CO3为例来制备所述含咪唑骨架的稠环化合物。
此外，在本实施例中，对所述中间体A和目标化合物B进行柱层析纯化时所使用的洗脱液均为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中，在步骤S10中对所述中间体A进行柱层析纯化时，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：(8～10)；在步骤S20中对所述目标产物进行柱层析纯化时，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：(20～30)。以下以实验室操作为例，对发明实施例提供的含咪唑骨架的稠环化合物的制备方法进行详细说明：
首先，向装有无水甲醇的烧瓶中加入所述第一反应物和第二反应物，常温搅拌1h后，再加入TosMIC试剂和K2CO3，在55～65℃油浴条件下反应6～8h；反应完成后，减压蒸馏去除溶剂，残留物进行柱层析纯化，得到所述中间体A，收率48～83％；然后，在装有有机溶剂的Schlenk管中分别加入所述中间体A、第三反应物、催化剂、配体和碱加入到有机溶剂中，放入油浴锅中升温至95～105℃，反应8～24h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残留物进行对反应产物进行柱层析纯化，得到目标化合物B，即获得具有结构式(Ⅰ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物，收率66～80％。
通过上述方法制得的如结构式(Ⅰ)所示的杂环可进一步在酸性条件下水解得到如结构式(Ⅱ)所示的杂环，同样也属于本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物，可用作具有生物活性的先导化合物。因此，基于上述提供的第一实施例，在本发明提供的含咪唑骨架的稠环化合物的制备方法的第二实施例中，步骤S20之后，还包括：
步骤S30、将所述目标化合物B加入到四氢呋喃中，然后加入盐酸溶液，于55～65℃下反应3.5～4.5h，对反应产物进行提取和柱层析纯化，得到目标产物，即为具有结构式(Ⅱ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物。
在本实施例中，对所述目标产物进行柱层析纯化时所使用的洗脱液同样也是乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：(14～16)。在具体实施时可按以下步骤进行操作：在装有四氢呋喃的圆底烧瓶中，加入所述目标化合物B，在室温下向圆底烧瓶中滴加盐酸溶液，5分钟内滴加完毕，然后在油浴锅中升温至55～65℃反应3.5～4.5h，用薄层色谱(TLC)进行监测；待反应完毕后，用水稀释反应所得的混合物，然后用CH2Cl2提取，将提取的有机层使用盐水清洗、无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，使用柱层析纯化，得到所述目标化合物B的水解产物，即为具有结构式(Ⅱ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物，产率88～91％。
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)中间体A的合成：
①合成路线：
②合成方法：向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A，呈白色固体。
其中，部分中间体A(中间体A-1至A-12)的合成收率如表1所示。
表1部分中间体A的合成收率
(2)具有结构式(Ⅰ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物的合成：
①合成路线：
②合成方法：在装有甲苯(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A(1mmol)、异腈化合物(1.2mmol)、催化剂Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、磷配体DPPB(21mg，0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(326mg，1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应16h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B，呈黄色固体，即为具有结构式(Ⅰ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物。
其中，部分目标化合物B(目标化合物B-1至B-13)的结构式如下，对应的合成收率如表2所示。
表2部分目标化合物B的合成收率
实施例2
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A-1，呈白色固体，产量0.418g，收率63％，熔点121～122℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.76(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.05(m,8H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)137.6,134.9,133.6,133.0,132.7,131.2,130.5,130.4,130.2,129.4,127.2,125.9,124.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC15H11BrClN2 332.9789；Found 332.9797。
(2)在装有甲苯(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-1(1mmol)、异腈化合物(1.2mmol)、催化剂Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、磷配体DPPB(21mg，0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(326mg，1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应16h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B-1，呈黄色固体，产量0.248g，收率74％，熔点152～153℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.76-7.47(m,6H),7.16(t,J＝4.0Hz,2H),6.89(d,J＝6.0Hz,1H),1.66(s,9H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)152.3,144.6,142.1,140.7,140.1,134.8,134.5,130.2,130.0,129.5,127.4,125.2,122.9,116.6,56.8,29.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C20H19ClN3 336.1262；Found 336.1277。
实施例3
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(2mmol)，在55℃的油浴中反应8h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：8)，得到中间体A-2，呈白色固体，产量0.527g，收率72％，熔点134～135℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.79(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-6.96(m,7H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)138.0,137.7,135.0,134.1,133.3,132.4,132.1,130.9,130.4,130.3,130.0,128.2,124.7,122.8,122.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcdfor C15H10BrCl2N2 366.9399；Found 366.9387。
(2)在装有甲苯(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-2(1mmol)、异腈化合物(1.0mmol)、催化剂Pd(OAc)2(5.5mg，0.025mmol)、磷配体DPPB(10.5mg，0.025mmol)和无机碱Cs2CO3(244.5mg，0.75mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至95℃，反应24h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：20)，得到目标化合物B-2，呈黄色固体，产量0.269g，收率73％，熔点150～151℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.69-7.42(m,6H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),1.64(s,9H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)151.3,143.0,141.5,140.6,140.2,136.8,135.9,135.3,131.4,131.2,129.3,127.0,124.1,123.9,122.0,117.0,57.1,29.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C20H18Cl2N3 370.0872；Found 370.0878。
实施例4
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(4mmol)，在65℃的油浴中反应6h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：8～10)，得到中间体A-3，呈白色固体，产量0.490g，收率70％，熔点131～132℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.75(s,1H),7.32-7.00(m,8H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)163.6,161.1,137.8,134.8,133.9,133.8,133.7,130.7,130.3,129.6,126.9,126.8,126.0,125.5,125.4,120.6,120.3,114.8,114.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C15H10BrClFN2 350.9694；Found 350.9691。
(2)在装有甲苯(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-3(1mmol)、异腈化合物(2.0mmol)、催化剂Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol)、磷配体DPPB(82mg，0.2mmol)和无机碱Cs2CO3(652mg，2.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至105℃，反应8h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：30)，得到目标化合物B-3，呈黄色固体，产量0.233g，收率66％，熔点183～185℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm)8.12(s,1H),7.73-6.91(m,7H),1.56(s,9H)；13C{1H}NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm)162.5,160.8,150.9,144.4,143.5,142.0,139.9,134.3,133.3,130.0,126.3,125.8,118.3,115.8,115.6,110.4,110.2,56.6,29.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C20H18ClFN3 354.1168；Found 354.1172。
实施例5
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A-4，呈白色固体，产量0.640g，收率63％，熔点114～115℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.79(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.04(m,6H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)137.9,137.8,135.7,134.2,133.5,132.4,131.7,131.2,130.7,130.0,128.2,123.0,122.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC15H9BrCl3N2 400.9009；Found 400.9011。
(2)在装有DMF(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-4(1mmol)、异腈化合物(1.5mmol)、催化剂PdCl2(0.05mmol)、磷配体PPh3(0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应20h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B-4，呈黄色固体，产量0.282g，收率70％，熔点205～206℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.68-7.18(m,6H),6.87(s,1H),1.63(s,9H)；13C{1H}NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)151.1,142.9,141.6,140.4,140.1,137.4,136.7,135.5,131.1,129.4,127.2,124.0,122.5,117.0,57.2,29.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC20H17Cl3N3 404.0483；Found 404.0489。
实施例6
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A-5，呈白色固体，产量0.599g，收率78％，熔点122～123℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.79(s,1H),7.36-7.02(m,7H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)163.8,161.3,138.0,137.6,135.6,133.8,133.7,130.9,130.2,128.2,126.3,126.2,125.4,125.3,123.2,120.7,120.5,115.0,114.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C15H9BrCl2FN2 384.9305；Found 384.9312。
(2)在装有DCE(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-5(1mmol)、异腈化合物(1.2mmol)、催化剂Pd(dba)2(0.05mmol)、磷配体DPPF(0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应12h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B-5，呈黄色固体，产量0.344g，收率74％，熔点＞265℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.61-7.43(m,5H),6.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.28-1.73(m,15H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)163.9,161.5,150.5,145.3,145.2,143.6,141.5,141.4,139.5,137.7,136.5,129.0,125.7,122.4,117.4,117.3,115.5,115.3,111.7,111.5,57.8,41.8,36.4,30.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C26H23Cl2FN3466.1248；Found 466.1262。
实施例7
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A-6，呈白色固体，产量0.549g，收率75％，熔点125～126℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.78(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.02(m,7H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)138.1,137.4,135.4,133.2,132.7,131.1,130.7,130.6,130.1,127.9,127.5,124.8,123.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC15H10BrCl2N2 366.9399；Found 366.9404。
(2)在装有CH3CN(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-6(1mmol)、异腈化合物(1.2mmol)、催化剂Pd(TFA)2(0.05mmol)、磷配体DPEPhos(0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应16h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B-6，呈黄色固体，产量0.273g，收率74％，熔点168～169℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.77-7.47(m,4H),7.21(t,J＝3.6Hz,2H),6.93(d,J＝5.4Hz,1H),1.65(s,9H)；13C{1H}NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)152.1,144.2,142.0,140.9,139.8,137.7,136.5,129.7,129.0,127.7,123.0,122.4,116.6,56.9,29.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C20H18Cl2N3 370.0872；Found 370.0875。
实施例8
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A-7，呈白色固体，产量0.664g，收率83％，熔点154～155℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.83(s,1H),7.64-7.21(m,8H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)139.2,138.0,134.2,133.4,132.4,132.1,131.2,130.5,130.2,130.1,129.9,126.7,124.8,124.6,122.8,122.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC16H10BrClF3N2 400.9662；Found 400.9670。
(2)在装有DMSO(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-7(1mmol)、异腈化合物(1.2mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.05mmol)、磷配体PCy3(0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应16h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B-7，呈黄色固体，产量0.274g，收率68％，熔点187～188℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.92-7.66(m,6H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(s,1H),1.65(s,9H)；13C{1H}NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)151.2,142.9,141.8,140.6,140.2,138.7,135.4,131.4,131.3,131.1,127.6,127.1,124.0,117.0,57.2,29.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C21H18ClF3N3 404.1136；Found 404.1150。
实施例9
(1)步骤与实施例1相同；
(2)步骤与实施例1相同；
(3)具有结构式(Ⅱ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物的合成：
①合成路线：
②合成方法：在装有四氢呋喃(5mL)的25mL圆底烧瓶中，加入步骤(2)合成的目标化合物B(0.5mmol)，在室温下向圆底烧瓶中滴加盐酸溶液(4M，1.0mL)，约5min滴加完毕，然后在油浴中升温至60℃反应4h，用薄层色谱进行监测；待反应完成后，用水(80mL)稀释反应所得的混合物，然后用CH2Cl2(3×40mL)提取，提取所得的有机层使用盐水清洗、无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，再柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：15)，得到目标产物C，呈黄色固体，即为具有结构式(Ⅱ)所示结构的含咪唑骨架的稠环化合物。
其中，部分目标产物(目标产物C-1至C-2)的结构式如下，对应的合成收率如表3所示。
表3部分目标产物的合成收率
化合物
C-1
C-2
收率(％)
91
88
实施例10
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A-1；
(2)在装有甲苯(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-1(1mmol)、异腈化合物(1.2mmol)、催化剂Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、磷配体DPPB(21mg，0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(326mg，1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应16h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B-1；
(3)在装有四氢呋喃(5mL)的25mL圆底烧瓶中，加入步骤(2)合成的目标化合物B-1(0.5mmol)，在室温下向圆底烧瓶中滴加盐酸溶液(4M，1.0mL)，约5min滴加完毕，然后在油浴中升温至55℃反应4.5h，用薄层色谱进行监测；待反应完成后，用水(80mL)稀释反应所得的混合物，然后用CH2Cl2(3×40mL)提取，提取所得的有机层使用盐水清洗、无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，再柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：14)，得到目标产物C-1，熔点166～167℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.63-7.45(m,6H),7.19(t,J＝4.4Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)183.4,151.1,142.5,137.5,135.4,133.9,132.9,132.3,130.4,129.4,125.0,124.4,117.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC16H10ClN2O 281.0476；Found 281.0479。
实施例11
(1)向装有无水甲醇(10mL)的50mL烧瓶中加入邻溴或邻碘苯甲醛(2mmol)和胺(2mmol)，常温搅拌1h，然后加入K2CO3(3mmol)、TosMIC异腈试剂(3mmol)，在60℃的油浴中反应7h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9)，得到中间体A-10；
(2)在装有甲苯(5mL)的25mL Schlenk管中，分别加入步骤(1)合成的中间体A-10(1mmol)、异腈化合物(1.2mmol)、催化剂Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、磷配体DPPB(21mg，0.05mmol)和无机碱Cs2CO3(326mg，1.0mmol)，然后将混合体系放入油浴锅中升温至100℃，反应16h；点板监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，然后柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：25)，得到目标化合物B-10；
(3)在装有四氢呋喃(5mL)的25mL圆底烧瓶中，加入步骤(2)合成的目标化合物B-10(0.5mmol)，在室温下向圆底烧瓶中滴加盐酸溶液(4M，1.0mL)，约5min滴加完毕，然后在油浴中升温至65℃反应3.5h，用薄层色谱进行监测；待反应完成后，用水(80mL)稀释反应所得的混合物，然后用CH2Cl2(3×40mL)提取，提取所得的有机层使用盐水清洗、无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，再柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：16)，得到目标产物C-2，熔点166～167℃，化合物结构检测结果为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.58(t,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.22(m,5H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),2.51(s,3H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)183.5,151.1,143.2,142.6,138.6,137.5,135.4,133.8,132.9,132.4,130.6,129.2,125.9,124.2,122.3,117.7,20.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C17H12ClN2O 295.0633；Found 295.0637。
综上所述，本发明提供的制备方法，通过Pd催化的异腈***反应，使用咪唑杂环四号位的碳原子作为亲核试剂，以邻溴或邻碘芳基醛、芳香胺和异腈为原料，成功且高效的制备出了具有如结构式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示结构的、含咪唑骨架的稠环化合物，该方法原料易得，底物范围广，具有较高的原子经济性和步骤经济性，为具有含茚[1,2-d]咪唑骨架稠杂环化合物提供了一种新方法，且所制得的含咪唑骨架的稠环化合物可作为具有潜在生物活性的先导化合物，在具有复杂结构的生物医药合成领域中具有巨大的潜在应用价值。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。
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