阅读说明：本技术 以铜化物为催化剂制备异噁唑化合物的方法 (Method for preparing isoxazole compound by using copper compound as catalyst ) 是由 万小兵 陈荣祥 陈继君 方尚文 龙文号 于 2017-08-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种制备异噁唑化合物的方法,以β-酮酸脂、α-重氮酸脂与亚硝酸叔丁酯为反应底物,以铜化物为催化剂,路易斯酸为添加剂,三乙烯二胺(DABCO)为碱,通过三组分反应制备得到全取代的噁唑产物；本发明所使用的方法具有以下特点：催化剂的反应活性较高,反应条件温和,底物适用范围广,后处理方便,目标产物的收率较高,制备过程简单,所用原料来源广泛。(The invention discloses a method for preparing an isoxazole compound, which comprises the steps of taking beta-ketonic acid ester, alpha-diazoacid ester and tert-butyl nitrite as reaction substrates, copper compound as a catalyst, Lewis acid as an additive and triethylene Diamine (DABCO) as alkali, and preparing a fully-substituted oxazole product through three-component reaction; the method used by the invention has the following characteristics: the catalyst has the advantages of high reaction activity, mild reaction conditions, wide substrate application range, convenient post-treatment, high yield of target products, simple preparation process and wide source of used raw materials.)

以铜化物为催化剂制备异噁唑化合物的方法

本发明为发明名称为一种制备异噁唑化合物的方法、申请日为2017年8月7日、申请号为201710668260X发明申请的分案申请，属于产品制备部分。

技术领域

本发明涉及一种制备异噁唑化合物的方法。

背景技术

异噁唑是一类非常重要的五元杂环有机化合物，在生物、药物、农药、化工等方面都有相当广泛的应用。多种异噁唑化合物类衍生物表现出广泛的医药前景。例如：多种帕瑞考昔：COX-2抑制剂、磺胺甲基异恶唑：PABA拮抗剂、苯唑西林：β-内酰胺抗生素、异羟肟酸：4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶抑制剂、来氟米特：抗风湿等多种含有异噁唑化合物骨架的化合物已经表现出了非常好的医药应用前景。因此，异噁唑化合物类化合物的合成一直是化学工作者的研究的热点。目前，制备异噁唑化合物的方法有着反应条件苛刻、原料制备繁琐、使用过度氧化剂等缺点。例如：

（1）Yoshimura等人报道了3，5-二甲基碘苯催化肟与炔烃的反应制备异噁唑化合物类化合物，但反应需要加入大量的氧化剂结合碘苯来氧化肟生成硝酮中间体，然后和炔烃发生[3+2]环加成反应构建异噁唑化合物骨架，且反应对溶剂的要求很高，三种混合溶剂的使用大大限制了其在工业生产中的应用（参见: Org. Lett.2013, 15,4010-4013; Org. Lett.2011, 13,2966-2969）；

（2）Miyata等人报道了金催化的烯丙基肟脂的环化反应制备异噁唑化合物，但反应原料需要多步合成，且反应需要在贵金属金的催化下进行，从而使得制备过程的成本大大提高、不易于大规模工业化生产（参见： Org. Lett. 2010, 12, 2594-2597）；

（3）最近Pal等人报道了α-硝基酮类化合物在不加催化剂条件下，以水和聚乙二醇400为溶剂和炔烃反应制备异噁唑化合物产物，该反应条件相当温和，但是原料硝基化合物的底物范围大大限制该反应的应用（参见：Adv. Synth. Catal.2014, 356, 160-164）。

因此，需要寻找一种原料来源简单，反应活性较高、成本低、安全、环保、操作简便的制备方法来有效合成异噁唑化合物化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备异噁唑化合物的方法，使反应更温和、更高效、更经济、更易操作。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种制备异噁唑化合物的方法，以β-酮酸脂、α-重氮酸脂与亚硝酸叔丁酯（ ^t BuONO）为反应底物，以铜化物为催化剂，路易斯酸为添加剂，三乙烯二胺(DABCO)为碱，通过三组分反应制备得到异噁唑化合物；

其中，所述β-酮酸脂的化学结构式为以下化学结构式中的一种：

、

、

、

式中，R¹选自氢、4-甲基、4-甲氧基、4-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-碘、3-甲基、3-甲氧基、3-氟、3-氯、3-溴、3-三氟甲基、2-甲基、2-甲氧基中的一种；

所述α-重氮酸脂的化学结构式为以下化学结构式中的一种：

、、

式中，R³选自乙基、异丙基、叔丁基、苄基、环己基、烯丙基中的一种；

所述铜化物选自：碘化亚铜(CuI)、醋酸铜(Cu(OAc)₂)、一水醋酸铜(Cu(OAc)₂.H₂O)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₂)、溴化亚铜(CuBr)、溴化铜(CuBr₂)、中的一种。

上述技术方案中，所述三组分反应的反应温度为60~100℃，反应时间为6~24小时；优选反应温度为80℃，反应时间为12小时。

上述技术方案中，所述铜化物选自碘化亚铜、醋酸铜、一水醋酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、溴化铜中的一种；所述催化剂用量为β-酮酸脂的5~20mmol %，优选7.5 mol%。

上述技术方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸镁；所述路易斯酸用量为β-酮酸脂的5~20mmol %，优选10 mol%。

上述技术方案中，所述碱的用量为β-酮酸脂的1~3当量；所述碱为三乙烯二胺。

上述技术方案中，所述β-酮酸脂、α-重氮酸脂与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1∶1.5∶1.5。

本发明还公开了根据上述制备异噁唑化合物的方法得到异噁唑化合物。

本发明还公开了铜化合物在制备异噁唑化合物中的应用；所述铜化物选自碘化亚铜、醋酸铜、一水醋酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、溴化铜中的一种。

本发明还公开了β-酮酸脂、α-重氮酸脂与亚硝酸叔丁酯作为三组分反应的反应底物在制备异噁唑化合物中的应用。

本发明还公开了铜化合物在催化β-酮酸脂、α-重氮酸脂与亚硝酸叔丁酯中的应用；所述铜化物选自碘化亚铜、醋酸铜、一水醋酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、溴化铜中的一种。

进一步的技术方案中，反应完成后用乙酸乙酯萃取，然后用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行简单的柱层析。

上述技术方案中，所述部分β-酮酸脂、亚硝酸叔丁酯、催化剂、路易斯酸、碱皆为市场化商品，可直接购买，或者β-酮酸脂可以通过市场化的苯乙酮和市场化的溴乙酸乙酯经过亲核反应合成得到，α-重氮酸脂可以通过市场化的醇和市场化的溴乙酰溴反应，再和双Ts肼反应合成得到。

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:

1．本发明首次使用铜作为催化剂催化β-酮酸脂、α-重氮酸脂和亚硝酸叔丁酯反应制备全取代的异噁唑化合物，与现有技术中的昂贵过渡金属等催化剂相比，使反应更安全、更绿色、更经济，反应时间较短，收率高，底物的适用范围广泛。

2．本发明公开的方法避免了使用氧化剂，而且反应条件温和，后处理更加简单，有利于产物的纯化和大规模工业化生产。

3．本发明使用的反应物、催化剂等原料廉价易得，符合当代绿色化学发展的要求和方向，适于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例一

反应瓶中依次装入CuI（0.15 mmol, 28 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为63%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 – 7.87 (m, 2H), 7.58 – 7.45 (m, 3H),4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 171.4, 160.8, 159.7,156.2, 131.7, 128.6, 128.4, 125.6, 108.4, 62.6, 61.7, 13.9, 13.7; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₅H₁₅NO₅: 312.0842, Found: 312.0836 (M+Na⁺); IR (neat,cm^-1): υ 2984, 1730, 1473, 1218, 1069, 726, 690。

实施例二

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂（0.15 mmol, 27 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为71%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例三

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为80%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例四

反应瓶中依次装入Cu(OTf)₂（0.15 mmol, 54 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为67%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例五

反应瓶中依次装入CuBr（0.15 mmol, 21 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为68%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例六

反应瓶中依次装入CuBr₂（0.15 mmol, 33 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为62%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例七

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中60℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为66%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例八

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中100℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为80%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例九

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约6小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为64%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约24小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为82%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十一

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.1 mmol, 19 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为62%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十二

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.4 mmol, 76 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为81%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十三

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.1 mmol，32 mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为60%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十四

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.4 mmol，128 mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为77%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十五

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64 mg），DABCO（3 mmol, 336 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为73%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十六

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2mmol，64 mg），DABCO（6 mmol, 672 mg），化合物1a（2 mmol, 384 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为78%。所制得产物的主要测试数据如实施例一，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

实施例十七

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1b（2 mmol, 412 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3b，收率为75%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H),1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ171.8, 161.0, 159.9, 156.3, 142.4, 129.4, 128.4, 122.9, 107.8, 62.6, 61.7,21.5, 14.0, 13.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₇NO₅: 326.0999, Found:326.0991 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2992, 1728, 1458, 1224, 1073, 827。

实施例十八

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1c（2 mmol, 444 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3c，收率为72%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ171.6, 162.3, 161.0, 1600, 156.4, 130.3, 118.1, 114.0, 106.9, 62.6, 61.6,55.3, 13.9, 13.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₇NO₆: 342.0948, Found:342.0940 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2983, 1727, 1470, 1220, 1178, 1070, 836。

实施例十九

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1d（2 mmol, 520 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3d，收率为67%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 169.9, 160.5,159.5, 156.4, 133.3 (q, J = 32.9 Hz), 128.94, 128.90, 125.7 (q, J = 3.7 Hz),123.4 (q, J = 273.7 Hz), 109.6, 62.8, 62.1, 13.9, 13.8; ¹⁹F NMR (376 MHz,CDCl₃) δ -63.23; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₄F₃NO₅: 380.0716, Found:380.0709 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2987, 1731, 1321, 1224, 1125, 1063, 847。

实施例二十

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1e（2 mmol, 420 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3e，收率为69%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 169.9, 160.5,159.5, 156.4, 133.3 (q, J = 32.9 Hz), 128.94, 128.90, 125.7 (q, J = 3.7 Hz),123.4 (q, J = 273.7 Hz), 109.6, 62.8, 62.1, 13.9, 13.8; ¹⁹F NMR (376 MHz,CDCl₃) δ -63.23; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₄F₃NO₅: 380.0716, Found:380.0709 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2987, 1731, 1321, 1224, 1125, 1063, 847。

实施例二十一

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1f（2 mmol, 452 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3f，收率为78%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 170.5, 160.6,159.6, 156.4, 138.1, 129.8, 129.0, 124.0, 108.5, 62.7, 61.9, 13.9, 13.8; HRMS(ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄ ³⁵ClNO₅: 346.0453, Found: 346.0445 (M+Na⁺);Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄ ³⁷ClNO₅: 348.0423, Found: 348.0435 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2992, 1728, 1458, 1222, 1071, 1009, 839。

实施例二十二

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1g（2 mmol, 538 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3g，收率为74%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 170.5, 160.6,159.6, 156.4, 132.0, 129.9, 126.6, 124.4, 108.6, 62.7, 61.90, 13.9, 13.8;HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄ ⁷⁹BrNO₅: 389.9948, Found: 389.9948 (M+Na⁺); Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄ ⁸¹BrNO₅: 391.9927, Found: 391.9943 (M+Na⁺); IR (neat,cm^-1): υ 2981, 1726, 1464, 1219, 1066, 843, 725。

实施例二十三

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1h（2 mmol, 634 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3h，收率为81%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 170.6, 160.6,159.6, 156.4, 137.9, 129.8, 125.0, 108.6, 99.0, 62.7, 61.9, 13.95, 13.8; HRMS(ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄INO₅: 415.9989, Found: 415.9978 (M+H⁺); IR(neat, cm^-1): υ 2983, 1728, 1470, 1220, 1073, 1006, 828。

实施例二十四

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1i（2 mmol, 412 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3i，收率为75%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.42 – 7.30 (m, 2H),4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 171.5,160.8, 159.7, 156.1, 138.4, 132.4, 128.8, 128.5, 125.5, 108.2, 62.5, 61.7,21.2, 13.9, 13.7; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₇NO₅: 326.0999, Found:326.0984 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2984, 1731, 1471, 1220, 1090, 1072, 847,781。

实施例二十五

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1j（2 mmol, 444 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3j，收率为83%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 – 7.48 (m, 2H), 7.47 – 7.35 (m, 1H),7.16 – 6.97 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ 171.1, 160.8, 159.6, 159.5, 156.2, 129.7, 126.6, 120.6, 117.8,113.4, 108.6, 62.6, 61.8, 55.3, 13.9, 13.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC₁₆H₁₇NO₆: 342.0948, Found: 342.0942 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2984, 1730,1466, 1207, 1112, 1070, 848, 778。

实施例二十六

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1k（2 mmol, 420 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3k，收率为75%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 – 7.69 (m, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 1H),7.30 – 7.21 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ170.0 (d, J = 2.9 Hz), 162.4 (d, J = 247.5 Hz), 160.6, 159.6, 156.4, 130.5(d, J = 8.2 Hz), 127.4 (d, J = 8.7 Hz), 124.2 (d, J = 3.2 Hz), 118.8 (d, J =21.1 Hz), 115.6 (d, J = 24.5 Hz), 109.0, 62.8, 62.0, 14.0, 13.8; ¹⁹F NMR (376MHz, CDCl₃) δ -111.21; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄FNO₅: 330.0748,Found: 330.0742 (M+Na⁺); IR (neat, cm-1): υ 2984, 1730, 1473, 1218, 1069,726, 690; IR (neat, cm^-1): υ 2985, 1730, 1580, 1454, 1224, 1190, 1109, 860,784。

实施例二十七

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1l（2 mmol, 452 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3l，收率为70%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 – 7.95 (m, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 1H),7.55 – 7.50 (m, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ 169.8, 160.4, 159.5, 156.3, 134.7, 131.7, 130.0, 128.4,127.1, 126.5, 109.0, 62.7, 62.0, 13.9, 13.7; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC₁₅H₁₄ ³⁵ClNO₅: 346.0453, Found: 346.0441 (M+Na⁺); Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄ ³⁷ClNO₅:348.0423, Found: 348.0435 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2984, 1729, 1466, 1220,1070, 784。

实施例二十八

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1m（2 mmol, 538 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3m，收率为81%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9,0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 169.8, 160.4, 159.5, 156.4, 134.6,131.3, 130.2, 127.4, 127.0, 122.6, 109.0, 62.8, 62.0, 13.9, 13.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₅H₁₄ ⁷⁹BrNO₅: 389.9948, Found: 389.9956 (M+Na⁺); Anal.Calcd. For C₁₅H₁₄ ⁸¹BrNO₅: 391.9927, Found: 391.9936 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ2983, 1729, 1465, 1220, 1119, 1068, 783, 735。

实施例二十九

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1n（2 mmol, 520 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3n，收率为70%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ 169.9, 160.4, 158.0 (d, J = 296.7 Hz), 131.7, 131.4,131.1, 129.4, 128.3 (q, J = 3.5 Hz), 126.4, 125.6 (q, J = 3.9 Hz), 123.5 (q,J = 273.7 Hz), 109.3, 62.8, 62.1, 13.9, 13.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -62.99; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₄F₃NO₅: 380.0716, Found: 380.0726(M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2987, 1730, 1306, 1227, 1119, 1070, 693。

实施例三十

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1o（2 mmol, 412 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3o，收率为65%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 2H),4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.9,160.0, 159.8, 155.7, 137.8, 131.2, 130.5, 130.2, 125.5, 125.4, 110.1, 62.7,61.4, 19.8, 13.9, 13.7; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₇NO₅: 326.0999,Found: 326.0989 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2984, 1730, 1446, 1219, 1070, 757。

实施例三十一

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1p（2 mmol, 444 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3p，收率为64%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.45(m, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz,2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 161.0, 159.5, 156.6,155.1, 132.9, 130.1, 120.5, 115.0, 111.1, 111.0, 62.4, 61.2, 55.2, 13.9,13.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₆H₁₇NO₆: 342.0948, Found: 342.0947 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2983, 1732, 1466, 1213, 1047, 755。

实施例三十二

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1q（2 mmol, 484 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3q，收率为78%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 3H), 7.85 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.58 (m, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q, J =7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101MHz, CDCl₃) δ 171.5, 160.9, 159.8, 156.4, 134.4, 132.4, 129.4, 129.0, 128.4,128.1, 127.7, 126.9, 124.2, 122.8, 108.5, 62.6, 61.8, 13.9, 13.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C₁₉H₁₇NO₅: 362.0999, Found: 362.0994 (M+Na⁺); IR (neat,cm^-1): υ 2983, 1729, 1315, 1216, 1104, 1069, 750。

实施例三十三

反应瓶中依次装入Cu(OAc)₂.H₂O（0.15 mmol, 30 mg），Mg(OTf)₂（0.2 mmol，64mg），DABCO（5 mmol, 560 mg），化合物1r（2 mmol, 396 mg），化合物2a（3 mmol, 342 mg）， ^t BuONO（3 mmol，309 mg），环己烷（10.0 mL）。然后该体系在空气中80℃条件下加热约12小时后，用乙酸乙酯萃取（40 mL × 3），通过简单的柱层析即可得产物3r，收率为68%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (dd, J = 3.8, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.8, 4.1 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H),4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 167.0, 160.4, 159.9, 156.5, 132.4, 132.0, 127.9,126.4, 105.8, 62.7, 61.6, 13.9, 13.9; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC₁₃H₁₃NO₅S: 318.0407, Found: 318.0410 (M+Na⁺); IR (neat, cm^-1): υ 2983, 1720,1586, 1474, 1212, 1101, 1045, 853, 715。