一种来氟米特晶型i的制备方法
阅读说明：本技术 一种来氟米特晶型i的制备方法 (Preparation method of leflunomide crystal form I ) 是由 冯芮茂 奚灏瀛 张成海 于 2021-02-04 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物晶型领域,具体涉及一种来氟米特晶型I的制备方法,具体包括以下步骤：1)将来氟米特溶解于C1-C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的混合溶剂,或将来氟米特溶于C1-C4的醇类溶剂、二甲基亚砜和水的混合溶剂；2)降温析出晶体,过滤得到固体,固体干燥得到来氟米特晶型I。本发明提供的晶型I制备方法,避免了晶型I生产过程中出现混晶,制备得到晶体粒度较小,稳定性好,压片后的制剂产品溶出度较高。(The invention relates to the field of pharmaceutical crystal forms, in particular to a preparation method of leflunomide crystal form I, which comprises the following steps: 1) dissolving leflunomide in a mixed solvent of an alcohol solvent with C1-C4 and dimethyl sulfoxide, or dissolving leflunomide in a mixed solvent of an alcohol solvent with C1-C4, dimethyl sulfoxide and water; 2) and cooling to separate out crystals, filtering to obtain a solid, and drying the solid to obtain the leflunomide crystal form I. The preparation method of the crystal form I provided by the invention avoids mixed crystals in the production process of the crystal form I, the prepared crystals have smaller granularity and good stability, and the prepared preparation product has higher dissolution rate after tabletting.)
技术领域
本发明涉及药物晶型领域，具体涉及一种来氟米特晶型I的制备方法。
背景技术
来氟米特片是Aventis Pharma首先研发的一种具有抗增生活性的异恶唑类免疫抑制剂，用于成人类风湿性关节炎，牛皮癣，系统性红斑狼疮等疾病的治疗。
来氟米特目前有四种晶型报道。专利申请CN1208034A中报道了晶型I和晶型II。晶型I具有特定的X-射线衍射图谱，在2θ角度为16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°处有强的衍射峰，而在2θ为8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°处有弱的衍射峰。晶型II具有特定的衍射峰，在2θ角为10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°有强的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°有弱的衍射峰。专利申请CN00817283报道了晶型III，晶型III为N-甲基吡咯烷酮的溶剂化合物，不适合药用。专利CN107311954A报道了晶型IV，所述晶型在XRD图谱中上2θ角度为：8.04°±0.2°、10.83°±0.2°、14.29°±0.2°、18.72°±0.2°、20.48°±0.2°、24.92°±0.2°处具有特征衍射峰。
在10℃-40℃下，晶型I会缓慢转变成晶型II。在50℃以上，晶型II转化为晶型I。晶型I在室温情况下会缓慢转变成晶型II，晶型II在高温下转化成晶型I。目前市场上的原料药多数为晶型I与晶型II的混晶，这不仅影响了原料药和制剂的生产质量，更会影响到制剂的稳定性。晶型IV在室温和高湿高温强光照条件下具有较好的稳定性，但根据热力学原理，通常情况下稳定的晶型具有低的溶解度。同一温度下，溶解度低的晶型稳定性相对较好。尽管来氟米特的晶型I、晶型II和晶型IV在各介质中的溶解度均很低，属于难溶性药物，但晶型IV的溶解度最低，并且晶型IV颗粒较大影响晶体溶解速度和制剂产品的溶出度，也不利于制剂开发。
专利CN1208034A报道，来氟米特晶体晶型I的制备方法为将不以晶型I存在的来氟米特物或晶型I与来氟米特的其他晶型的混合物加入有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，将所得混合物加热至41℃到有机溶剂的沸点，用水稀释所得溶液或蒸出有机溶剂，使有机溶剂与水的比例为4:1到0.3:1，以及在40℃以上的温度下结晶。较高温度析晶，对来氟米特的析晶收率有较大影响。
基于这种情况，筛选并开发高稳定性的来氟米特晶型及其制备方法，对于来氟米特药物的开发具有重大意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种来氟米特晶型I的制备方法，包括如下步骤：
1)将来氟米特溶解于C1-C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的混合溶剂，或将来氟米特溶于C1-C4的醇类溶剂、二甲基亚砜和水的混合溶剂；
2)降温析出晶体，过滤得到固体，固体干燥得到来氟米特晶型I。
本发明优选的来氟米特晶型I的制备方法，包括如下步骤：
1)将来氟米特加热溶解于C1-C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的混合溶剂，或将来氟米特加热溶解于C1-C4的醇类溶剂、二甲基亚砜和水的混合溶剂；
2)用水稀释所得溶液，使有机溶剂与水的体积比为1:1.0～1:5.0，优选为1:2.5；
3)降温至0-10℃析出晶体，过滤得到固体，固体干燥得到来氟米特晶型I。
其中，C1-C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的体积比选自10:1～1:1，优选3:1～5:1。
其中，加热溶解温度为40～100℃，优选50～70℃。
其中，降温析出晶体的温度为0～40℃，优选0～10℃。
其中，C1-C4的醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇。
本发明的有益效果在于：本发明提供的晶型I制备方法，避免了晶型I生产过程中出现混晶，并且制备得到晶体粒度较小，稳定性好，压片后的制剂产品溶出度较高。
附图说明
图1是来氟米特晶型I的XRD图谱；
图2是来氟米特晶型I和晶型II混晶的XRD图谱；
图3是实施例5制备的来氟米特的粒度分布图谱；
图4是对比例2制备的来氟米特的粒度分布图谱；
图5是对比例3制备的来氟米特的粒度分布图谱。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
对比例1：CN107311954A实施例16
分别称量来氟米特晶型IV0.5g，乳糖6.2g，交联聚维酮0.75g，二氧化硅25mg和硬脂酸镁25mg。在来氟米特晶型IV中，依次加入乳糖，交联聚维酮，再加入二氧化硅，硬脂酸镁，手工混合均匀。调节压片机使片重约为150mg，直接干法直压得到来氟米特晶型IV片剂，其在纯水中30分钟溶出度可达到80％。
对比例2：重复CN1208034A实施例4
将来氟米特溶于异丙醇/水中(相当于来氟米特160g干溶于280ml异丙醇和90ml水混合溶液)。将该混合物加热到78℃到80℃，在该温度下搅拌25分钟，然后通过压力漏斗过滤到已加热到相同温度的容器中。将压力漏斗用异丙醇80ml漂洗，加上已使用的异丙醇，使异丙醇/水的比例为4∶1。然后，加入预热至78℃到82℃的水(360ml，使异丙醇/水＝0.8∶1)。该溶液已变得混浊，然后在20分钟内冷却至65℃，在此温度下保持约40分钟，在70分钟内冷却至约40℃并再搅拌20分钟，离心分离产品，真空干燥的来氟米特晶型I。
对比例3
将来氟米特100g加入到乙醇200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水500ml，5分钟加毕，冷却至0-10℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特结晶93.7g，收率93.7％。
实施例1
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比4:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水200ml，5分钟加毕，冷却至10-20℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 91.2g，收率91.2％。
实施例2
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比4:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水500ml，5分钟加毕，冷却至0-10℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 94.0g，收率94.0％。
实施例3
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比4:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水1000ml，5分钟加毕，冷却至0-10℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 94.7g，收率94.7％。
实施例4
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比3:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水500ml，5分钟加毕，冷却至0-10℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 94.2g，收率94.2％。
实施例5
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比4:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水500ml，5分钟加毕，冷却至0-10℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 94.5g，收率94.5％。
实施例6
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比6:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水500ml，5分钟加毕，冷却至0-10℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 94.0g，收率94.0％。
实施例7
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比6:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水500ml，5分钟加毕，冷却至0-10℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 94.0g，收率94.0％。
实施例8
将来氟米特100g加入到乙醇-DMSO(体积比4:1)混合溶液200ml中，加热至55-60℃溶清，匀速加入室温纯化水500ml，5分钟加毕，冷却至30-35℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼适量水洗涤后，真空干燥，得来氟米特晶型I 84.2g，收率84.2％。
实验例1：晶型检测
取对比例2、对比例3、实施例1-8制备的来氟米特，进行XRD检测。其中，实施例1-8、对比例2样品的XRD图谱如图1所示，是纯净的晶型I。对比例2样品的XRD图谱如图2所示，是氟米特晶型I和晶型II混晶。
实验例2：溶出度检测
完全按照对比例1的方法，取实施例5制备的来氟米特晶型I制备得到来氟米特片，选择美国上市的来氟米特片(商品名“Arava”)为参比制剂，测定纯水中的30分钟的溶出度。测定方法按照中国药典2020版《溶出度与释放度测定法》第二法测定，溶出介质为水，转速为每分钟100转，经30、45分钟时取样。
对比例1制备的片剂，在纯水中30分钟溶出度为80.3％；实施例5晶型压片后，在纯水中30分钟溶出度为94.3％；参比制剂在纯水中30分钟溶出度为94.1％。
实验例3：粒度检测
取对比例2、对比例3和实施例5的样品，使用马尔文2000测定粒度。实施例5的粒度检测图谱如图3所示，对比例2的粒度检测图谱如图4所示，对比例3的粒度检测图谱如图5所示，测定数据如下：
对比例2
对比例3
实施例5
d(0.5)
179.089μm
135.845μm
9.238μm
d(0.9)
406.858μm
370.597μm
27.656μm
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