阅读说明：本技术 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸的微通道连续化制备方法 (Micro-channel continuous preparation method of 5-methyl isoxazole-4-formic acid ) 是由 刘足和 于 2019-10-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成领域,尤其涉及一种5-甲基异噁唑-4-甲酸的微通道连续化制备方法,包括如下步骤：将2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶解在极性有机溶剂中得到溶液A,将盐酸羟胺和有机碱溶解在极性有机溶剂中得到溶液B；溶液A和溶液B分别通过泵同时打入微通道反应器中进行反应；反应完成后收集从微通道反应器中流出的反应液,减压除溶,加入硫酸加热水解,再结晶得5-甲基异噁唑-4-甲酸。本发明反应过程体系纯度高,减少了产品的纯化损失,使得两步反应收率达到95%以上,减少了物料消耗,节约成本,为来氟米特的生产提供了高质量的原料。(The invention relates to the field of organic synthesis, in particular to a micro-channel continuous preparation method of 5-methylisoxazole-4-formic acid, which comprises the following steps: dissolving 2-ethoxymethylene ethyl acetoacetate in a polar organic solvent to obtain a solution A, and dissolving hydroxylamine hydrochloride and organic alkali in the polar organic solvent to obtain a solution B; the solution A and the solution B are respectively pumped into a microchannel reactor by a pump to react; and after the reaction is finished, collecting the reaction liquid flowing out of the microchannel reactor, decompressing, removing the solvent, adding sulfuric acid, heating, hydrolyzing, and recrystallizing to obtain the 5-methylisoxazole-4-formic acid. The method has high system purity in the reaction process, reduces the purification loss of the product, ensures that the yield of the two-step reaction reaches more than 95 percent, reduces the material consumption, saves the cost and provides high-quality raw materials for the production of leflunomide.)

一种5-甲基异噁唑-4-甲酸的微通道连续化制备方法

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种5-甲基异噁唑-4-甲酸的微通道连续化制备方法。

背景技术

来氟米特(leflunomide)又叫***若华，化学名为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，结构式如下式I。是一个具有多重活性的新型抗炎及免疫调节剂,适用于类风湿性关节炎、器官移植及癌症的治疗。是20世纪70年代末由德国Hoechst MarionRoussel公司研制开发,1998年，来氟米特治疗类风湿关节炎的临床试验在美国完成，同年9月，美国食品及药品管理局(FDA)批准来氟米特作为治疗类风湿关节炎的病情改善药在美国上市。

5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯(式Ⅱ)和5-甲基异噁唑-4-甲酸(式III)是合成成来氟米特的重要中间体，合成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯过程中，会有异构体3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯(式Ⅳ)生产，该异构体的含量直接影响来氟米特中异构体3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺含量。而来氟料特原料药及制剂质量控制中，要求异构体3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺含量不超过0.1％。为了严格控制亚氟米特中异构体和含量，需要在合成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯尽量减少3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的生成。

于锋臣[齐鲁药事2004,23(6):40-41]、Schenone,Pietro[Journal ofHeterocyclic Chemistry1991，28(2)：453-457]、李家明[中国医药工业杂志2002,33(2)：53-54]、陈卫民[第一军医大学学报,1999,19(3):256-257]采用N,N-二甲氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯为原料与盐酸羟胺在甲醇、水溶液中进行反应，其中于锋臣在该合成中加入与盐酸羟胺等摩尔量的乙醇钠进行游离羟胺。反应结束后，体系浓缩出甲醇，有机溶液萃取，干燥后蒸馏得5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，再加入酸加热水解，调碱后萃取，再调酸萃取，有机相干燥后浓缩，残留物水结晶，收率为59％～69％之间，因反应体系中有2％～10％的异构体3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯生成，水解成酸后用水结晶，造成收率偏低，同时产生大量废水和废渣，不利于环境保护，其合成路线如路线A所示：

黄惠琴[中国药物化学杂志,2000,10(2):132-133]、陈梅筠[J Huaihai Med,Aug.2003,21(4)]、付焱[中国医药工业杂志,2000,31(12):533-534]、沈敬山[中国医药工业杂志,2001,32(2):49-50]、杨建坤[河北职工医学院学报，2012，18(4)]、杜会茹[精细与专用化学品，2011，19(8)：14-15]、王绍杰[中国药物化学杂志，2000，10(3)：199-200]、周金培[中国药科大学学报,2000,31(5):330-331]、Hamdi[Letters in Drug Design andDiscovery,2016,13(9):912-920]、Doleschall[Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)1988:1875-1880]、徐军[中国医药工业杂志,2002,33(4):158-159]等和专利US20030139606A1、采用2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯与羟胺盐酸盐或硫酸盐在甲醇或乙醇中反应生成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酸，其中黄惠琴、沈敬山、杨建坤、王绍杰、Hamdi、Doleschall和专利US20030139606A1在该步反应中加入乙酸钠游离盐酸羟胺以助进反应进行，反应结束后，体系浓缩出醇，有机溶液萃取，干燥后蒸馏得5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，再加入酸、加热水解，调碱后萃取，再调酸萃取，有机相干燥后浓缩，残留物水结晶，收率为46％～80％之间，异构体含量在2％～10％。其合成路线如路线B所示：

苏国栋[化工时刊,2011,25(4):11-14]、专利EP0257882A1、US4892963A、US4983619A、CN102786489A等也使用合成路线B，使用NaOH等无机碱与盐酸羟胺在水中先反应，游离出羟胺后再与2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯反应生成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酸，所得异构体3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酸含量小于1.0％。专利WO2007086076A2以50％游离羟胺水溶液代替盐酸羟胺或硫酸羟胺和碱的水溶液，在甲醇溶剂中与2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯反应，生成异构体3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酸含量小于0.5％，收率为75％。虽然使用游离过的羟胺或用无机碱在主反应前游离羟胺能减少异构体的生成，但反应收率不高，同时反应过程用要用水作溶剂，后处理工序要经过浓缩、萃取、干燥、过滤、蒸馏，反应过程产生大量废水和废渣，浪费资源，同时对环境污染较大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种低异构体生成、废水废渣量少、反应条件温和、反应收率高的5-甲基异噁唑-4-甲酸的微通道连续化制备方法。

实现本发明上述目的的技术方案是：一种5-甲基异噁唑-4-甲酸的微通道连续化制备方法，包括如下步骤：

(1)、将2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶解在极性有机溶剂中得到溶液A，将盐酸羟胺和有机碱溶解在极性有机溶剂中得到溶液B；

(2)、溶液A和溶液B分别通过泵同时打入微通道反应器中进行反应；

(3)、反应完成后收集从微通道反应器中流出的反应液，减压除去有机溶剂后，加入硫酸水溶液加热水解，再降温、保温析晶后过滤得5-甲基异噁唑-4-甲酸；具体反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中，所述2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和盐酸羟胺的重量比为1：0.38～0.56。

优选的，所述步骤(1)中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或其混合溶剂。

优选的，所述步骤(1)中，所述有机碱选自甲基二乙胺、二甲基乙胺、三乙胺、二乙基丙胺或三丙胺。

优选的，所述步骤(1)中，所述盐酸羟胺与有机碱的摩尔比为1：1.0～1.5。

优选的，所述步骤(1)中，所述2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯与溶液A中极性有机溶剂的重量比为1：1～5；进一步的，所述步骤(1)中，所述2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯与溶液A中极性有机溶剂的重量比为1：1～2。

优选的，所述步骤(1)中，所述盐酸羟胺与溶液B中极性有机溶剂的重量比为1：5～10；进一步的，所述步骤(1)中，所述盐酸羟胺与溶液B中极性有机溶剂的重量比为1：8～10。

优选的，所述步骤(2)中，所述溶液A与溶液B的流量比分别为1：1～6，溶液A和溶液B流经微通道反应器的反应温度控制在0～10℃，流经微通道反应时间为2.0～5.0min；进一步的，所述步骤(2)中，所述溶液A与溶液B的流量比分别为1：1～3；更进一步的，所述步骤(2)中，所述溶液A与溶液B的流量比分别为1：1.4～2.8。

优选的，所述步骤(3)中，从微通道反应器中流出的反应液，在减压下蒸出有机溶剂，真空度为-0.07～-0.095Mpa，外浴温度为45～65℃；硫酸水溶液的浓度为3％～10％，硫酸水溶液用量与2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯用量的重量比为2.5～5.0：1。硫酸水溶液中加热水解温度为：70～95℃，保温析晶温度：-5～10℃。

本发明取得的有益效果：本发明提供的以2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯为原料与加有机碱游离过的羟胺反应：利用有机碱作为盐酸羟胺的游离碱，可以增加溶液B的流动性，使反应物更适合使用微通道反应器进行反应。因此本产品利用微通道反应器进行反应，收率效高，使生产原料成本降低，适合连续化生产5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，反应中生成的异构体3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯含量小于0.2％，其它副反应少，目标产物含量可达98.0％以上。经微通道反应后的反应液浓缩除去溶剂后，可直接进行下一步水解反应，减少了废水量和干燥时产时的废渣量。因反应过程体系纯度高，减少了产品的纯化损失，使得两步反应收率达到95％以上，减少了物料消耗，节约成本，为来氟米特的生产提供了高质量的原料。

附图说明

图1为本发明一个

具体实施方式

的流程图。

附图标号：1.容器A；2.容器B；3.泵A；4.泵B；5.微通道反应器；6.接收器；7.减压蒸馏装置。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。

实施例1

向容器A中加入18.5g 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和18.5g甲醇配制成溶液A，向容器B中加入7.6g盐酸羟胺、11.1g三乙胺和60g甲醇配制成溶液B，溶液A和溶液B分别通过泵A和泵B同时打入混合器中，再经过微通道反应器反应，泵A流量设定为：12.33g/min、泵B流量设定为：26.33g/min。微通道反应器中温度设定为5℃，收集流出反应液，于-0.07～-0.095MPa、45～65℃外水浴下加热减压下蒸除反应液中的甲醇。向残留物加入55.5g 5％的硫酸水溶液，加热至70～75℃，并保温2.5小时后，体系降温至0～5℃，并于该温度下保温3.0小时析晶，过滤，滤饼烘干后得12.3g产品，收率为：96.8％，液相色谱纯度：99.2％，异构体含量：0.15％。，产品核磁：¹HNMRδ(ppm):2.7(s,3H,CH ₃₎,8.73(s,1H,ring H)，12.87(s,1H,COOH)。

实施例2

向容器A中加入18.5g 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和18.5g甲醇配制成溶液A，向容器B中加入9.0g盐酸羟胺、13.1g三乙胺和80g甲醇配制成溶液B，溶液A和溶液B分别通过泵A和泵B同时打入混合器中，再经过微通道反应器反应，泵A流量设定为：12.33g/min、泵B流量设定为：34.0g/min。微通道反应器中温度设定为5℃，收集流出反应液，于-0.07～-0.095MPa、45～65℃外水浴下加热减压下蒸除反应液中的甲醇。向残留物加入90g 3％的硫酸水溶液，加热至70～75℃，并保温2.5小时后，体系降温至0～5℃，并于该温度下保温3.0小时析晶，过滤，滤饼烘干后得12.45g产品，收率为：98.0％，液相色谱纯度：99.3％，异构体含量：0.13％，产品核磁：¹HNMRδ(ppm):2.7(s,3H,CH ₃₎,8.73(s,1H,ring H)，12.87(s,1H,COOH)。

实施例3

向容器A中加入18.5g 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和27.7g乙醇配制成溶液A，向容器B中加入8.3g盐酸羟胺、12.1g三乙胺和66g乙醇配制成溶液B，溶液A和溶液B分别通过泵A和泵B同时打入混合器中，再经过微通道反应器反应，泵A流量设定为：11.4g/min、泵B流量设定为：21.6g/min。微通道反应器中温度设定为3℃，收集流出反应液，于-0.07～-0.095MPa、45～65℃外水浴下加热减压下蒸除反应液中的乙醇。向残留物加入74g 3％的硫酸水溶液，加热至70～75℃，并保温3.0小时后，体系降温至-5～0℃，并于该温度下保温3.0小时析晶，过滤，滤饼烘干后得12.34g产品，收率为：97.1％，液相色谱纯度：99.5％，异构体含量：0.11％，产品核磁：¹HNMRδ(ppm):2.7(s,3H,CH ₃₎,8.73(s,1H,ring H)，12.87(s,1H,COOH)。

实施例4

向容器A中加入18.5g 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和37g乙醇配制成溶液A，向容器B中加入6.9g盐酸羟胺、14.3g三丙胺和55.2g乙醇配制成溶液B，溶液A和溶液B分别通过泵A和泵B同时打入混合器中，再经过微通道反应器反应，泵A流量设定为：18.5g/min、泵B流量设定为：25.5g/min。微通道反应器中温度设定为3℃，收集流出反应液，于-0.07～-0.095MPa、45～65℃外水浴下加热减压下蒸除反应液中的乙醇。向残留物加入92g 3％的硫酸水溶液，加热至70～75℃，并保温3.0小时后，体系降温至-5～0℃，并于该温度下保温3.0小时析晶，过滤，滤饼烘干后得12.47g产品，收率为：98.2％，液相色谱纯度：99.3％，异构体含量：0.14％，产品核磁：¹HNMRδ(ppm):2.7(s,3H,CH ₃₎,8.73(s,1H,ring H)，12.87(s,1H,COOH)。

上述实施例的产物均经核磁和质谱确认。

本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。