阅读说明：本技术 一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法 (Synthetic method of boscalid intermediate 2- (4' -chlorphenyl) aniline ) 是由 王世银 雷进海 谭永清 黄卫荣 彭军 陈锐东 覃建海 于 2020-06-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法,属于农药中间体合成的技术领域。本发明以9-芴酮为起始原料,经过开环、氯化、酰氯化、氨化以及霍夫曼降解反应制得2-(4’-氯苯基)苯胺,该制备方法避免了昂贵金属催化剂的使用,起始原料廉价易得,具有反应操作简单和收率高的特点,在工业生产上具有较高的价值。(The invention discloses a method for synthesizing boscalid intermediate 2- (4' -chlorphenyl) aniline, belonging to the technical field of pesticide intermediate synthesis. The preparation method of the 2- (4' -chlorphenyl) aniline, which takes the 9-fluorenone as a starting material and carries out ring opening, chlorination, acyl chlorination, ammoniation and Hofmann degradation reaction, avoids the use of expensive metal catalysts, has the characteristics of cheap and easily obtained starting materials, simple reaction operation and high yield, and has higher value in industrial production.)

一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法

技术领域

本发明属于农药中间体合成的技术领域，具体涉及一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法。

背景技术

2-(4’-氯苯基)苯胺是制造啶酰菌胺的重要中间体。啶酰菌胺是德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类内吸性杀菌剂，是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，其主要防治白粉病、灰霉病、菌核病、褐腐病和根腐病等众多病害，可用于包括油菜、葡萄、果树、番茄、蔬菜和大田作物等作物相关病害的防治。其特有的作用机理，与其它药物无交互抗性，对作物安全，不会破坏生态，是一种重要的新型杀菌剂，市场潜力巨大。2004年啶酰菌胺全球首次登记的国家是英国、德国和瑞士。

有报道合成啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的方法如下：以对氯苯硼酸和邻氯硝基苯为原料，在N,N-二甲基乙酰胺和水的溶液中以钯炭为催化剂、碳酸钾为助催化剂经Suzuki反应得2-(4’-氯苯基)硝基苯；然后在乙醇溶液中以锌粉或铁粉为还原剂，回流下还原得到新型杀菌剂啶酰菌胺的关键中间体2-(4’-氯苯基)苯胺，该方法使用的对氯苯硼酸原料成本高，使用锌粉或铁粉还原产生固废污染严重。还有报道以对氯苯胺、苯胺为原料，对氯苯胺在水和盐酸在亚硝酸钠的作用下生成重氮盐，再以水、四氢呋喃或DMF及其混合溶剂为溶剂，在碱性条件下与苯胺发生冈伯格-巴克曼反应，该方法虽然工艺简单但收率不是很理想。

因此，有必要研究一种工艺简单、成本低且清洁环保的2-(4’-氯苯基)苯胺合成工艺。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法。

本发明提供了一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺在碱和次卤酸盐的存在下发生霍夫曼降解反应，即得2-(4’-氯苯基)苯胺。

上述合成方法，无需使用昂贵的催化剂，经过一步反应即可得到目标产物2-(4’-氯苯基)苯胺，工艺简单，且2-(4’-氯苯基)苯胺收率收率高，在80％以上。

优选地，上述霍夫曼降解反应中，2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺、碱以及次卤酸盐的摩尔比为2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺：碱：次卤酸盐＝1：2～10：2.5～10。

上述霍夫曼降解反应所用溶剂的量可根据实际需求进行调整，优选2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺与溶剂的比例为2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺：溶剂＝1mol：2000-4000mL。

优选地，上述霍夫曼降解反应先在0-5℃下反应0.3-1h，再在45-55℃下反应2-6h，在此特定条件下，2-(4’-氯苯基)苯胺的收率更高。

优选地，上述霍夫曼降解反应中，次卤酸盐为次溴酸盐、次氯酸盐中的至少一种。其中次溴酸盐优选为次溴酸钠、次溴酸钾中的至少一种，次氯酸盐优选为次氯酸钠、次氯酸钾中的至少一种。

优选地，上述霍夫曼降解反应中，碱为无机碱。其中无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾等及其任意组合。

优选地，上述霍夫曼降解反应中，溶剂为水、甲醇、乙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、乙腈中的至少一种。

优选地，上述次卤酸盐为次卤酸盐溶液，次卤酸盐溶液以滴加的方式加入上述2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺中。

优选地，上述次卤酸盐溶液在0℃以下进行滴加。

上述霍夫曼降解反应结束后，例如可以先用饱和盐溶液淬灭，再采用有机溶剂萃取目标产物，如果该反应所用溶剂为有机试剂，再萃取之前可先将其部分除去或完全除去。其中，饱和盐溶液可列举出饱和亚硫酸钠溶液、饱和亚硫酸钾溶液等；上述萃取所用的有机溶剂可列举出甲苯等。这样，提纯得到的2-(4’-氯苯基)苯胺的质量纯度在97％以上，收率在80％以上。

优选地，2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成方法包括以下步骤：2-(4’-氯苯基)苯甲酸在酰氯化试剂存在下于溶剂中发生酰氯化反应，反应结束后得到反应液，将所述反应液加入氨化试剂中以进行氨化反应，即得所述2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺。通过该方法来合成2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺，工艺简单，无需催化剂，所得2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的收率高，在85％以上。

优选地，上述酰氯化反应中，2-(4’-氯苯基)苯甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为2-(4’-氯苯基)苯甲酸：酰氯化试剂＝1：1～2；上述氨化反应中，2-(4’-氯苯基)苯甲酸与氨化试剂的摩尔比为2-(4’-氯苯基)苯甲酸：氨化试剂＝1：4～15。

更优选地，上述酰氯化反应反应中，2-(4’-氯苯基)苯甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为2-(4’-氯苯基)苯甲酸：酰氯化试剂＝1：1.05～1.2；上述氨化反应中，2-(4’-氯苯基)苯甲酸与氨化试剂的摩尔比为2-(4’-氯苯基)苯甲酸：氨化试剂＝1：5～8。

优选地，上述酰氯化反应中，2-(4’-氯苯基)苯甲酸与溶剂的比例为2-(4’-氯苯基)苯甲酸：溶剂＝1mol：900～1100mL。

优选地，上述酰氯化反应中，溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。

优选地，上述酰氯化反应中，酰氯化试剂为二氯亚砜。

优选地，上述酰氯化试剂以滴加的方式加入上述2-(4’-氯苯基)苯甲酸中。

优选地，上述酰氯化反应在室温下进行。上述酰氯化反应无需加热或制冷，在室温下即可进行，如25℃。

优选地，上述酰氯化反应的时间为3-5h。

优选地，上述氨化反应中，氨化试剂为氨水。当氨化试剂为氨水时，优选氨水中氨的质量浓度为10％～30％。

优选地，上述氨化反应在20℃以下进行。

优选地，上述氨化反应的时间为1.5-3h。

优选地，上述酰氯化反应所得反应液以滴加的方式加入上述氨化试剂中。

优选地，上述酰氯化反应所得反应液在0℃以下滴加入上述氨化试剂中。

优选地，2-(4’-氯苯基)苯甲酸的合成方法包括以下步骤：在溶剂中，2-苯基苯甲酸在氯化试剂的存在下发生氯化反应，即得2-(4’-氯苯基)苯甲酸。该2-(4’-氯苯基)苯甲酸的合成方法无需使用催化剂，方法简单，所得2-(4’-氯苯基)苯甲酸的收率高，在95％以上。

优选地，上述氯化反应中，2-苯基苯甲酸与氯化试剂的摩尔比为2-苯基苯甲酸：氯化试剂＝1:10-20。

优选地，上述氯化反应中，2-苯基苯甲酸与溶剂的比例为2-苯基苯甲酸：溶剂＝1mol：900-1100mL。

优选地，上述氯化反应中，所用溶剂为二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈中的至少一种。

优选地，上述氯化反应中，所用氯化试剂为硫酰氯、氯气、N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种，

优选地，上述氯化反应的温度为-10℃～80℃。

优选地，上述氯化反应的时间为3-6h。

优选地，上述氯化试剂以滴加的方式加入上述2-苯基苯甲酸中。

优选地，2-苯基苯甲酸的合成方法包括以下步骤：在溶剂中，9-芴酮在碱的存在下发生开环反应，反应完后，加入水，得到水相，采用酸对所述水相进行酸化处理，析出固体，即得所述2-苯基苯甲酸。通过上述方法来合成2-苯基苯甲酸，无需催化剂，且2-苯基苯甲酸收率高，在95％以上。

优选地，上述开环反应中，9-芴酮与碱的摩尔比为9-芴酮：碱＝1：3～20。

优选地，上述开环反应中，9-芴酮与溶剂的比例为9-芴酮：溶剂＝1mol：3000-4000mL。

优选地，上述开环反应中，所用溶剂为甲苯、二甲苯、二苯醚、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。

优选地，上述开环反应中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的至少一种。

优选地，上述开环反应的温度为25℃～150℃。

优选地，上述开环反应的时间为1-12h。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法无需使用昂贵的金属催化剂，操作简单，工艺过程清洁，收率高，还可以廉价易得的9-芴酮为起始原料，成本低，具有较高的工业生产价值。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的，技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明。显然，下列实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。

实施例1：2-苯基苯甲酸的合成

本实施例2-苯基苯甲酸的合成路线如下：

具体为：将18g(0.1mol)9-芴酮、42g(0.75mol)氢氧化钾和300mL甲苯加入反应瓶中，搅拌升温至70℃，反应12h后，结束反应，降温到25℃，加入500mL水，用36-38wt％盐酸调pH值＝1-2，抽滤，烘干得到2-苯基苯甲酸粗品，其收率为96％。

实施例2：2-苯基苯甲酸的合成

本实施例2-苯基苯甲酸的合成路线同实施例1。

具体为：将33.6g(0.3mol)叔丁醇钾和400mL四氢呋喃加入反应瓶中，再分批加入18g(0.1mol)9-芴酮，加料完毕，于25℃搅拌反应1h，HPLC监测反应完毕后，浓缩除去有机溶剂，加入500mL水，用36-38wt％盐酸调pH值＝1-2，抽滤，烘干得到2-苯基苯甲酸粗品，其收率为99％。

实施例3：2-(4’-氯苯基)苯甲酸的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯甲酸的合成路线如下：

具体为：将实施例1或2制得的10g(0.05mol)2-苯基苯甲酸和50mL二氯乙烷加入反应瓶中，升温至70℃，在2h内滴加10.22g(0.75mol)硫酰氯，滴加完毕，反应4h，减压蒸馏回收溶剂，得到2-(4’-氯苯基)苯甲酸粗品，其收率为95％。

实施例4：2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成路线如下：

具体为：将实施例3制得的11.6g(0.05mol)2-(4’-氯苯基)苯甲酸和50mL甲苯加入反应瓶中，于25℃下滴加6.24g(0.053mol)氯化亚砜，滴加完毕，搅拌反应4h，然后在0℃下，将反应液滴加到20mL(0.29mol)25wt％的氨水中，控制温度低于20℃，滴加完后，有大量白色固体产生，保温搅拌2h，过滤得到2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺，其收率为92％。

实施例5：2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成路线同实施例4。

具体为：将实施例3制得的11.6g(0.05mol)2-(4’-氯苯基)苯甲酸和50mL四氢呋喃加入反应瓶中，于25℃滴加6.24g(0.053mol)氯化亚砜，滴加完毕，搅拌反应4h，然后在0℃下，将反应液滴加到30mL(0.35mol)10wt％的氨水中，控制温度低于20℃，滴加完后搅拌2h，浓缩除去部分有机溶剂，过滤即得2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺，其收率为87％。

实施例6：2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成方法除所采用的氯化亚砜为0.05mol，氨水中氨为0.2mol外，其他均同实施例5。所得2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的收率为86％。

实施例7：2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成方法除所采用的氯化亚砜为0.0525mol，氨水中氨为0.25mol外，其他均同实施例5。所得2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的收率为91％。

实施例8：2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成方法除所采用的氯化亚砜为0.06mol，氨水中氨为0.4mol外，其他均同实施例5。所得2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的收率为88％。

实施例9：2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的合成方法除所采用的氯化亚砜为0.1mol，氨水中氨为0.75mol外，其他均同实施例5。所得2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺的收率为85％。

实施例10：2-(4’-氯苯基)苯胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯胺合成路线如下：

具体为：将实施例4或5制得的23g(0.1mol)2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺、16g(0.2mol)50wt％的氢氧化钠以及300mL甲醇加入反应瓶中，搅拌0.5h，预冷至0℃，滴加200g(0.27mol)活性氯含量为10wt％的次氯酸钠溶液，先在0-5℃保温0.5h，然后加热到50℃搅拌2h，HPLC监测反应完后，加入100mL饱和亚硫酸钠溶液，搅拌1h，再减压除去部分有机溶剂，加入150mL甲苯萃取，收集有机相并浓缩，然后于石油醚和乙酸乙酯混合体系中打浆得到2-(4’-氯苯基)苯胺，质量纯度为97％，收率88％。

实施例11：2-(4’-氯苯基)苯胺的合成

本实施例2-(4’-氯苯基)苯胺合成路线同实施例6。

具体为：将实施例4或5制得的23g(0.1mol)2-(4’-氯苯基)苯甲酰胺、22.4g(0.2mol)50wt％的氢氧化钾以及300mL四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌0.5h后，预冷至0℃，滴加500mL(0.34mol)活性氯含量为5wt％的次氯酸钠溶液，先在0-5℃保温0.5h，然后加热到50℃搅拌6h，HPLC监测反应完后，加入150mL饱和亚硫酸钠溶液，搅拌1h，再减压除去部分有机溶剂，加入150mL甲苯萃取，收集有机相并浓缩，然后于石油醚和乙酸乙酯混合体系中打浆得到2-(4’-氯苯基)苯胺，质量纯度为97％，收率为83％。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。