一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法
阅读说明：本技术 一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法 (Preparation method for synthesizing palbociclib intermediate and method for synthesizing palbociclib ) 是由 褚定军 张一卫 谢晓强 房雷 于 2020-05-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开的是一种新型的帕博西尼中间体制备方法,其特征是以胞嘧啶为原料,通过保护胞嘧啶氨基,然后在路易斯酸或其他酸性试剂存在条件下,经乙酰化试剂酰化制备得到5-位乙酰化产物,再经脱保护得到5-乙酰基胞嘧啶,然后经溴代环戊烷取代、乙酰乙酸甲酯环合得到关键吡啶并嘧啶中间体,该中间体可用于制备帕博西尼。本方法具备反应路线较短,所用起始原料胞嘧啶价廉易得,反应条件温和,总收率高,很适合工业化生产等优点。(The invention discloses a novel preparation method of a palbociclib intermediate, which is characterized in that cytosine is used as a raw material, a 5-position acetylation product is prepared by protecting cytosine amino, acylating by an acetylation reagent in the presence of Lewis acid or other acidic reagents, deprotection is carried out to obtain 5-acetylcytosine, then key pyridopyrimidine intermediates are obtained by substitution of bromocyclopentane and cyclization of methyl acetoacetate, and the intermediates can be used for preparing palbociclib. The method has the advantages of short reaction route, cheap and easily obtained raw material cytosine, mild reaction conditions, high total yield, suitability for industrial production and the like.)
技术领域
本发明涉及的是一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法。
背景技术
帕博西尼是全球首个批准上市的CDK4/6激酶抑制剂，临床上广泛应用于绝经后ER阳性、HER2阴性进展期转移性乳腺癌的治疗。
帕博西尼目前已有多种合成方法，2016年徐文芳等（中国药物化学杂志，2016，26（3）：263-265）以及2018年唐凤翔等（化工进展，2018，37（1）：242-251）均对此作了较为全面的综述。分析已有的合成方法可见，虽然目前合成方法较多，但也存在许多问题，例如原研方法路线较长，总收率偏低；后改进方法虽然缩短反应路线，并且总收率也有所提高，但这些改进也存在部分反应试剂昂贵、反应条件苛刻、不利于产业化生产等难题。
2014年苏州明锐医药的许学农等以1-(4-氨基-2-卤代-5-嘧啶)乙酮为原料，经环合、环戊基取代、缩合水解等步骤制备得到帕博西尼，该方法较之公开报道的其他方法具有路线短、总收率高、工业三废少等优点（1．CN104496983A）。然而，仔细分析也可发现改路线存有许多缺陷，如其起始原料1-(4-氨基-2-卤代-5-嘧啶)乙酮无法从市场上购得，环合反应需用微波催化，等等。为了克服上述缺点，发明人前期曾开发了一条通过胞嘧啶一步制备5-乙酰基胞嘧啶的新方法，并以此替代1-(4-氨基-2-卤代-5-嘧啶)乙酮，作为合成帕博西尼的关键中间体。然而该方法在制备过程中无法避免产生N-乙酰基胞嘧啶副产物，造成主产物分离困难，从而严重影响收率及产品纯度，不利于工业化生产转化。发明人曾做过实验分析，结果如表一所示，以氨基嘧啶类化合物为傅克酰化反应的底物，在氨基未做钝化保护（如酰化保护）的条件下进行傅克酰化反应（如乙酰化反应），均会生成相当量的N-乙酰化副产物，严重影响该反应的实用性。
发明内容
基于上述缺陷，本发明的目的是提供了一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法，公开一条新型的、适合工业化生产的合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种新型的用于合成帕博西尼的中间体的制备方法，以胞嘧啶为原料，首先通过氨基保护、傅克酰化、脱保护三步反应制备得到关键中间体5-乙酰基胞嘧啶，然后再经过环戊基取代、乙酰乙酸甲酯环合、三氯氧磷氯代等共6步反应制得帕博西尼，其反应通式如式(1)所示：
具体的，反应步骤包括：
（1）以胞嘧啶为原料，与氨基保护试剂反应制备得到氨基保护的胞嘧啶；
（2）在路易斯酸或其他酸性试剂存在条件下，经乙酰化试剂酰化制备得到5-位乙酰化产物2；
（3）与脱保护基试剂反应制备得到5-乙酰基胞嘧啶；
（4）5-乙酰基胞嘧啶与溴代环戊烷反应制备得到N-环戊基-5-乙酰基胞嘧啶4；
（5）N-环戊基-5-乙酰基胞嘧啶与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下环合得到吡啶并嘧啶中间体5；
（6）中间体5与三氯氧磷反应制备得到氯代中间体6。
作为优选，步骤（1）所述的氨基保护试剂为乙酰氯、芴甲氧羰酰氯或乙酸酐。
作为优选，步骤（2）所述的路易斯酸或其他酸性试剂为三氯化铝，氯化铁，三氯化硼，或三氟化硼；乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。
作为优选，步骤（3）所述的脱保护基试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或哌啶。
作为优选，步骤（4）所述的5-乙酰基胞嘧啶与溴代环戊烷的投料摩尔比为1.1~1.5。
作为优选，步骤（5）所述的碱性试剂为甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
作为优选，步骤（6）所述的反应溶剂为甲苯，反应温度为100-105℃。
上述技术方案：1）以胞嘧啶为起始原料，价廉易得；2）通过先对胞嘧啶氨基进行保护，然后进行傅克酰化反应，再脱保护制备得到关键中间体5-乙酰基胞嘧啶，有效避免了N-乙酰基胞嘧啶副产物的产生，产物纯度及收率均有所提升；3）对5-乙酰基胞嘧啶先进行环戊基取代，然后再环合制备吡啶并嘧啶骨架，有效的提升了取代反应的收率；4）整个反应路线较短，所用起始原料价廉易得，反应条件温和，总收率高，很适合工业化生产。
本发明还提供一种新型的用于合成帕博西尼的中间体，按照上述的制备方法获得。
中间体6可用于制备帕博西尼，步骤包括：
（1）中间体6与乙二醇反应保护羰基，得到缩酮中间体7；
（2）中间体7与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶反应制备得到中间体8，然后不经分离直接在酸性条件下反应脱保护得产物帕博西尼。
其反应通式如式(2)：
本发明具有如下的有益效果：本发明公开一条新型的、适合工业化生产的合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法，该方法具备反应路线较短，所用起始原料胞嘧啶价廉易得，反应条件温和，总收率高，很适合工业化生产等优点。
具体实施方式
本发明由下述实施例得到进一步说明，但这些说明并不限制本发明的实施。
实施例1.
将1g胞嘧啶溶于10ml 85%的磷酸中，然后加入5ml醋酸酐，加毕，100℃反应8h，TLC监测反应。反应完成后，减压蒸去醋酐，残留物加入40ml水溶解，用氢氧化钠调节pH至中性，有沉淀析出，冰冷静置0.5h，过滤，得N-乙酰基胞嘧啶，收率约98%。
实施例2.
将1g胞嘧啶溶于10ml DMF中，然后加入1.2当量的Fmoc酰氯及三乙胺，加毕，100℃反应2h，TLC监测反应。反应完成后，减压蒸去溶剂，残留物中加入50ml水，剧烈搅拌，静置，有沉淀析出，得N-Fmoc胞嘧啶，收率约95%。
实施例3.
将1g N-乙酰基胞嘧啶至10ml 氯仿中，然后加入5当量的三氟化硼***及5当量的醋酸酐，加毕，于100℃反应过夜。反应完成后，减压蒸去醋酐，冷却，加入30ml石油醚，充分搅拌后静置，分离析出物，然后柱层析得N-乙酰基-5-乙酰基胞嘧啶，收率88%。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ：δ 6.55 (s, 1H, arom), 2.63 (s, 3H, O=CCH 3),2.35 (s, 3H, O=CCH 3)
实施例4.
以N-Fmoc胞嘧啶为原料，操作同实施例3，制备得到N-Fmoc-5-乙酰基胞嘧啶，收率85%。
实施例5.
将1g N-乙酰基-5-乙酰基胞嘧啶加入至20ml 乙醇中，然后加入5当量的NaOH，回流反应过夜，冷却反应液，过滤，滤液除去溶剂后残留物柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1），得5-乙酰基胞嘧啶，收率95%。
MS (ESI) m/z [M+Na]+ =176.0。
实施例6.
将1g N-Fmoc-5-乙酰基胞嘧啶加入至20ml 乙醇中，然后加入5当量的哌啶，回流反应过夜，冷却反应液，减压除去溶剂后残留物柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1），得5-乙酰基胞嘧啶，收率92%。
MS (ESI) m/z [M+Na]+ =176.0。
实施例7.
将1g 5-乙酰基胞嘧啶加入至20ml 乙醇中，然后加入1.5当量的无水碳酸钾、催化量的碘化钾及1.2当量的溴代环戊烷，回流反应5h，冷却反应液，过滤，滤液减压除去溶剂后残留物柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1），得中间体4，收率90%。
MS (ESI) m/z [M+H]+ =222.1。
实施例8.
将中间体4(5mmol)加入至50ml 无水DMF中，加入0.3 g 氢化钠，1.8 g乙酰乙酸甲酯，于110℃加热反应过夜。减压蒸去DMF，残留物用水润洗，过滤，收集滤饼，柱层析(DCM:MeOH=30:1)，获得黄灰色固体中间体5，收率52%。
MS (ESI) m/z [M+H]+ =288.3。
实施例9.
操作同实施例8，但以叔丁醇钾代替氢化钠，收率40%。
实施例10.
将1g中间体5加入至30ml无水甲苯中，加入3当量的三氯氧磷，105℃反应过夜。减压回收溶剂及过量的三氯氧磷，残留物用冷水洗涤，过滤，得粗品，柱层析(DCM:MeOH=30:1)得中间体6，收率92%。
MS (ESI) m/z [M+H]+ =306.3。
实施例11.
将1g 中间体6加入至10当量的乙二醇中，加入2当量的NaOH，室温反应过夜，然后加入30ml冰水，搅拌，静置，过滤得中间体7，收率90%。
实施例12.
氮气保护条件下，将中间体7(5mmol)、1.2当量的2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶以及2当量的LiHMDS加入至50ml无水甲苯中，于55℃加热反应3h。冷却反应液，将之倒入至冷水中，振摇，分离有机层，依次用水及饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。所得物为中间体8，将之溶于二氯甲烷，加入5当量三氟乙酸，室温搅拌反应5h，反应液用10%NaOH洗涤，分离有机层，再依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，加入***研磨，得粗品。用乙酸乙酯和正己烷重结晶精制得产物帕博西尼，收率85%。
MS (ESI) m/z [M+H]+ =448.1。
实施例13.
操作同实施例12，但以氯化氢代替三氟乙酸，收率78%。