新型半乳糖苷类半乳凝素抑制剂
阅读说明：本技术 新型半乳糖苷类半乳凝素抑制剂 (Novel galactoside galectin inhibitors ) 是由 F·塞特贝里 于 2019-01-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化学通式(I)的化合物,其中吡喃糖环为α-D-吡喃半乳糖,R<Sup>1</Sup>选自由(II)组成的组,其中星号1*表示杂芳环的碳原子,其与化学式(I)的三唑基共价连接。化学式(I)的化合物适合用于治疗紊乱的方法,所述紊乱与半乳凝素(例如半乳凝素-1)与哺乳动物(例如人类)中的配体结合有关。<Image he="666" wi="450" file="DDA0002577545280000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to compounds of general formula (I) wherein the pyranose ring is α -D-galactopyranose, R 1 Selected from the group consisting of (II), wherein asterisk 1 denotes a carbon atom of the heteroaromatic ring, which is covalently linked to the triazolyl group of formula (I). The compounds of formula (I) are suitable for use in methods of treating disorders associated with binding of a galectin, such as galectin-1, to a ligand in a mammal, such as a human.)
技术领域
本发明涉及新型化合物，涉及将所述化合物作为药物的用途以及用于药物制备的用途，所述药物用于治疗癌症；纤维化；疤痕；瘢痕形成；疤痕形成异常；手术粘连；病理性血管生成；眼睛疾病；HIV-1疾病；哺乳动物中的炎症或移植排斥。本发明还涉及包括所述新型化合物的药物组合物。
背景技术
半乳凝素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质(Leffler et al.,2004)。这是一个约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β-三明治结构，其具有两个定义的特征1)β-半乳糖结合位点；以及2)在约7个氨基酸的序列基序中具有足够的相似性，其中大部分(大约六个残基)组成β-半乳糖结合位点。然而，与β-半乳糖位点相邻的位点是与天然糖类紧密结合所必需的，并且这些的不同选择赋予了半乳凝素对天然糖类不同的精细特异性。
最近完成的人类、小鼠和大鼠基因组序列揭示，在一个哺乳动物基因组中约有15种半乳凝素和半乳凝素样蛋白，其在不同种类之间差异很小(Leffler et al.,2004)。
半乳凝素亚基可以在单个肽链中包括一个或两个CRD。第一类，单CRD半乳凝素，可以作为单体或二聚体(两种)出现在脊椎动物中。迄今为止研究最深入的半乳凝素是二聚体半乳凝素-1和半乳凝素-3，所述半乳凝素-3是溶液中的单体，但在遇到配体时可能会聚集并变成多聚体(Lepur et al.,2012)。这些是最早发现的半乳凝素，在许多组织中含量丰富。
现在PubMed中有5700多种关于半乳凝素的出版物，如上所述，大多数出版物涉及半乳凝素-1(＞1400)和乳凝素-3(＞2800)。有力的证据表明半乳凝素在例如炎症、癌症以及进展中的角色(Blidner et al.,2015,Ebrahim et al.,2014)。
半乳凝素合成为胞浆蛋白，在游离核糖体上没有信号肽。它们的N端是乙酰化的，这是胞浆蛋白的典型修饰，并且它们在胞浆溶胶中的存在时间很长(分泌蛋白不常见)。从那里可以将它们靶向运输至细胞核、特定的胞浆位点，或通过非典型(非ER-高尔基体(Golgi))途径分泌(诱导型或组成型)(如首次示出的半乳凝素1(Cooper and Barondes,1991))，其机制目前是未知的，但可能类似于例如IL-1的输出(Leffler et al.,2004；Arthur et al.,2015)。半乳凝素也可以在所有这些区室中起作用；对于半乳凝素-1，在备受尊敬的期刊上发表的确凿证据支持以下作用：细胞核中的RNA剪接、细胞浆中的H-RAS激活、破裂囊泡周围的积累、以及多种细胞外作用对细胞信号传导和粘附的影响(Elola etal.2015,Aits et al.,2015,Blanchard et al.,2016)。其他半乳凝素也可以通过增强细胞凋亡，并调节某些细胞的细胞周期和分化，而在细胞液中起作用。大多数半乳凝素也在细胞外发挥作用，通过交联糖蛋白(例如层粘连蛋白、整合素，以及IgE受体)可能形成超分子有序阵列(Elola et al.,2015)，从而可能调节细胞粘附并诱导细胞内信号。与此相关的是，近年来已经看到这些半乳凝素功能的分子机制的已被研究出来，涉及膜内微区(晶格)的形成(Elola et al.,2015)，其反过来影响糖蛋白受体的细胞内运输和细胞表面呈递。在细胞培养中，在缺失突变小鼠中，以及用半乳凝素或半乳凝素抑制剂治疗的动物中，已证明了这一点。
半乳凝素-1是最早发现并且研究第二多的半乳凝素，以一定的倾向在所有组织中都有表达，但并非专门针对间充质来源的细胞，如成纤维细胞和淋巴细胞的表达。它参与细胞生长、粘附、信号传导、分化、进展、免疫系统和宿主-病原体相互作用的调节(Blanchardet al.,2016)。半乳凝素-1在癌症进展的各个阶段的表达概况，及其在肿瘤微环境中的作用，已得到全面核实。
半乳凝素-1与多种现象有关，因此抑制剂可能具有多种用途。容易将其视为缺乏特异性或缺乏科学重点。因此，有必要将其与阿司匹林和环氧合酶(COX-1和II)进行类比。COX产生多种***素的前体，因此参与多种生物学机制。它们的抑制剂阿司匹林和其他NSAID(非甾体类抗炎药)，也具有广泛而多样的效果。尽管如此，这些抑制剂在医学上还是非常有用的，并且它们具有几种不同的特定用途。
因此，如果半乳凝素(如COX)是某些基本生物调节机制的一部分(尚不为人所知)，则它们有可能被“自然地用于”不同环境中的不同目的。像NSAID一样，半乳凝素抑制剂不会消灭整个系统，而是会稍微倾斜平衡。
半乳凝素-1在免疫和炎症中
已发现半乳凝素-1主要具有免疫抑制和抗炎作用(Elola et al.,2015)，尽管在某些情况下也可能是促炎的。半乳凝素-1结合T辅助细胞上的特定糖基化模式，以在活化的Th1和Th17细胞中选择性地诱导细胞凋亡。(Perillo et.al.,1995)(Toscano,M.A.etal.2007)。半乳凝素-1的免疫抑制作用表明，半乳凝素-1本身可能是自身免疫和其他炎症性病症的潜在治疗方法。相反地，抑制其免疫抑制作用，例如，如下所述，在癌症中，也已经提出将其作为治疗方法。
半乳凝素-1在血管中
像半乳凝素-3一样，半乳凝素-1已被证明在某些情况下以通过其碳水化合物结合活性的方式促进血管生成(Hockl et al.,2016)。特别有趣的是，它可能通过与VEGF平行的途径促进肿瘤血管生成。因此，当基于抗VEGF的抑制作用失败时，抑制半乳凝素-1可能具有抗血管生成作用。抗血管生成肽Anginex(及相关化合物)与半乳凝素-1结合的发现，提示了半乳凝素-1参与血管生成的另一种机制，但细节尚不清楚；在一些报道中，Anginex被描述为抑制半乳凝素-1的活性，但在另一报告中被描述为增强其碳水化合物的结合活性。
半乳凝素-1在与纤维化相关的病症中
半乳凝素-3在纤维化中可能发挥作用的想法，来自胞内和离体研究巨噬细胞分化(Mackinnon et al.,2008)，以及来自体内研究巨噬细胞分化和成肌纤维细胞活化(Mackinnon et al.,2012)。简要地说，该假设如下：已示出半乳凝素-3可以延长细胞表面的停留时间，从而增强TGF-β受体的响应能力(Partridge et al.,2004)，其反过来调节巨噬细胞向M2巨噬细胞的选择性分化以及成肌纤维细胞的活化。半乳凝素-1也被认为在纤维化中起作用，包括通过TGF-β相关机制，但证据不如半乳凝素-3清楚。
因此，半乳凝素-1也是TGF-β信号转导和肌成纤维细胞活化的内源性增强剂(Kathiriya et al)，并且半乳凝素-1抑制剂也可能有助于治疗纤维化和不良组织重塑。
半乳凝素-1在癌症中
大量的免疫组织化学研究表明，某些半乳凝素在癌症中的表达发生了变化(vanden Brule et.al.and Bidon et al.in Leffler(editor),2004b)，例如，半乳凝素3现在已成为甲状腺癌的组织化学标记物。半乳凝素-3在癌症中的作用的直接证据来自小鼠模型，主要由Raz et al提供，但也有其他模型(Leffler(editor),2004b)。在成对的肿瘤细胞系(其具有半乳凝素-3表达降低或增加)中，半乳凝素-3的诱导产生更多的肿瘤和转移，而半乳凝素-3的抑制产生更少的肿瘤和转移。已经提出了半乳凝素-3通过抗凋亡增强肿瘤生长、促进血管生成或通过影响细胞粘附促进转移。此外，最近的证据表明，半乳凝素-3在肿瘤微环境中起关键作用-鉴于(Ruvolo,2015)的综述。人们还认为半乳凝素-3可调节肿瘤细胞与免疫细胞(例如T淋巴细胞(T细胞))之间的相互作用，并且已证明抑制半乳凝素-3可恢复T细胞活性(Demotte et al.2010,Kouo et al.2015,Melero et al.2015)。从上面可以明显看出，半乳凝素-3抑制剂可能具有有价值的抗癌作用。确实，据报导但未被证实抑制半乳凝素3的糖类具有抗癌作用。在我们自己的研究中，含有CRD的半乳凝素-3片段通过作为显性负面抑制剂，从而在小鼠模型中抑制了乳腺癌(John et al.，2003)。最近，在细胞试验，离体试验(Lin et al.,2009)以及在体内中(Glinsky et al.,2009)，已证明用小分子抑制半乳凝素-3确实可以显著地增强肿瘤细胞对放射线和标准促凋亡药物的敏感性。
半乳凝素-1在低分化癌细胞中也经常地过度表达，而半乳凝素-9或其近亲半乳凝素-4和半乳凝素-8可能在特定的癌症类型中被诱导(Huflejt and Leffler,2004；Leffler(editor),2004b)。半乳凝素-1在活化的T细胞中诱导凋亡，并在体内对自身免疫性疾病具有显着的免疫抑制作用(Rabinovich et al；and Pace et al.in Leffler(editor),2004b)。因此，这些半乳凝素在癌症中的过度表达可能有助于肿瘤防御宿主引起的T细胞反应。
半乳凝素-1和半乳凝素-3的缺失突变小鼠，已经建立了很多年(Poirier,2002)。这些是健康的，并且在动物住舍条件下，显然地可以正常繁殖。但是，最近的研究表明，半乳凝素-3缺失突变体在嗜中性粒细胞和巨噬细胞的功能(如上文所述)和骨形成方面的细微表型，以及半乳凝素-1缺失突变体在神经和肌肉细胞再生/分化方面的细微表型(Leffleret al.,2004；Poirier,2002；Watt in Leffler(editor),2004b)。最近已经产生了半乳凝素-7和半乳凝素-9缺失突变小鼠，并且在动物住舍条件下也非常健康，但是尚未进行详细分析。表达位点、特异性和其他特性的差异使得不同的半乳凝素不可能在功能上相互替代。在缺失突变小鼠中的观察结果表明，半乳凝素对于维持基本生命的功能不是必不可少的，正如在正常动物住舍条件下所观察到的那样。相反地，它们可能是正常功能的优化，和/或在动物住舍条件的无压力条件下的要素。半乳凝集素抑制剂在缺失突变小鼠中缺乏较强的药效，可能使其更适合作为药物使用。如果半乳凝集素活性有助于上述病理病症，但对正常病症的影响较小，那么对它们的抑制作用将具有较少的不良副作用。
因此，针对癌症中半乳糖凝素-1活性的药物，例如抑制免疫或促进血管生成，可能成为有用的抗癌治疗方法。
已知的抑制剂
天然配体
固相结合测定法和抑制测定法已经鉴定出许多具有与半乳凝素结合能力的糖和糖缀合物(Leffler,2001,Leffler et al.,2004综述)。所有半乳凝素以约0.1-1mM的Kd结合乳糖。D-半乳糖的亲和力低50-100倍。N-乙酰半乳糖胺和相关的二糖与乳糖的结合能力差不多，但是对于某些半乳凝素，它们的结合能力要么更差，要么提高了十倍。半乳糖(10mM)(Tejler et.al.2009)和乳糖(190μM)(van Hattum,2013)对半乳凝素-1均具有较低亲和力。
上述被鉴定为半乳凝素-1配体的天然糖类不适合用作药物组合物中的活性成分，因为它们对胃中酸性水解和酶降解很敏感。另外，天然糖类本质上是亲水的，口服后不容易从胃肠道吸收。
半乳凝素特异性
使用上述小分子天然糖类抑制半乳凝素的特异性研究表明，所有半乳凝素都能结合乳糖，LacNAc和相关的二糖，但是半乳凝素-3能更好的结合某些更长的糖类(Lefflerand Barondes,1986)。这些较长的糖类的特征在于具有附加的糖残基，该残基加至半乳糖的C-3位(例如在乳糖或LacNAc中)，以结合延伸的结合槽。该凹槽的形状在不同的半乳凝素之间是不同的，这表明相同的延伸不会通过不同的半乳凝素平等地结合。
合成的抑制剂
最近发表了一篇涉及半乳凝素-1抑制剂及其作为治疗剂的潜力的专利综述。(Blanchard2016)。据报道，本综述中涉及的小分子单糖类具有半乳凝素-1亲和力，其充其量地类似于乳糖。另一方面，据报道，二糖类，特别是二硫代半乳糖苷(TDG)，对半乳凝素-1具有高亲和力。(T.Delaine,2016,ChemBioChem10.1002/cbic.201600285)
糖类与具有抗癌活性的氨基酸偶联，首先被鉴定为血清中的天然化合物，但随后制得了合成类似物(Glinsky et al.,1996)。其中，那些与氨基酸偶联的乳糖或半乳糖抑制半乳素凝，但其效力仅与相应的未衍生糖相同。据报道，在Elisa分析中测定，氯代偶联乳糖具有高亲和力(0.54μM)。(Pandey et.al.2002,在EP1256586(A1)中)。抑制半乳凝素3的柑橘果胶的化学修饰形式(Platt and Raz，1992)在体内具有抗肿瘤活性(Pienta et al.,1995；Nangia-Makker et al.,2002)。当与半乳凝素3结合，而不与半乳凝素1和半乳凝素5结合时，具有多达四个乳糖部分的簇分子显示出很强的多价效应(Vrasidas et al.,2003)。具有七个半乳糖、乳糖或N-乙酰基乳糖胺残基的基于环糊精的糖簇，对半乳凝素3也显示出很强的多价效应，而对半乳凝素-1和-7则表现出较小的多价作用(Andréet al.,2004)。在乳糖残基中形成多价的星爆状大分子(André et al.,1999)和糖聚合物(Pohl etal.,1999；David et al.,2004)已被描述为半乳凝素-3抑制剂，其与乳糖相比，其效果略有改善。已显示多价乳糖衍生物对半乳凝素-1具有明显的簇效应(Tejler et.al.,2006)。此外，这些化合物对其他半乳凝素具有选择性。基于肽的化合物，例如Anginex和非肽类拓扑仿制药(Dings et al.2012)被报道是变构的半乳凝素-1抑制剂。上述被鉴定为半乳凝素-1配体的合成化合物不适合用作药物组合物中的活性成分，因为它们本质上是亲水性的并且口服后不易从中胃肠道吸收。另外，上述化合物具有中等的亲和力和选择性。
上述天然低聚糖、糖簇、糖类树状大分子、肽、非肽类拓扑仿制药和糖共聚物，极性和体积太大而无法吸收，在某些情况下大到足以在患者身上产生免疫反应。此外，它们对胃中的酸性水解和酶水解都很敏感。因此，需要小的合成分子。
硫代二十二糖苷是一种已知的合成的、水解稳定的极性抑制剂，其效力与N-乙酰基乳糖胺相当(Leffler and Barondes,1986)。已证明在C-3'端带有芳族酰胺或取代苄醚的N-乙酰半乳糖胺衍生物是半乳凝素3的高效抑制剂，其IC50值史无前例地低至4.8μM，这与天然的N-乙酰乳糖胺二糖相比提高了20倍(
然而，由于在半乳糖和N-乙酰基乳糖胺糖基中存在糖苷键，尽管它们是有效的半乳凝素-3的小分子抑制剂，但C3-酰胺基和C3-***基衍生的化合物仍易于在体内水解降解，但进一步改善的亲和力和稳定性是可取的。因此，已经公开了基于硫代二乳糖苷的3,3'-二氨基或3,3'-双***基衍生的抑制剂(Cumpstey et al.,2005b；Cumpstey et al.,2008；Salameh et al.,2010；WO/2005/113569and US2007185041；WO/2005/113568,US7,638,623B2；T.Delaine,2016,ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)，它们缺乏O-糖苷水解和酶促不稳定键。这些抑制剂对几种半乳凝素也显示出很好的亲和力(在低nM范围内低至Kd)。然而，尽管对半乳凝素显示出高亲和力，但是3,3′-衍生的硫代双半乳糖苷在其多步合成中仍具有缺点，即需要进行双反转反应才能达到3-N-衍生的半乳糖结构单元。此外，已证明在硫代双糖半乳糖苷中环己烷取代一个半乳糖环可模拟半乳糖环，因此可为半乳凝素-1和-3抑制剂提供与二酰胺基和双***基-硫代双糖半乳糖苷衍生物相似的效率(WO/2010/126435)。用取代的环己烷取代D-半乳糖吡喃糖单元可降低极性，最有可能的是降低代谢敏感性，从而改善类似药物的特性。
一些较早记载的化合物具有以下通式
如在WO2005/113568 A1中所记载的，
并且，
如WO/2005/113569中所记载的，其中RI可以是D-半乳糖。
在最近出版的(T.Delaine,2016,ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)中公开了一种
TDG在C3和C3'位置被噻吩***取代基取代，对半乳凝素-1具有高亲和力(<10nM)。
在最近公开的US20140099319、WO2014067986和T.Delaine，2016，ChemBioChem10.1002/cbic.201600285中，公开了一种化合物,
其在相对于***环的两个苯环的间位上具有氟(F)。该化合物已被证明是治疗肺纤维化的一种有希望的药物，特别是对具有高亲和力的半乳凝素-3有很高的选择性。
已公开了一系列小的C1或C1和C3取代的吡喃半乳糖苷，其示出了对半乳凝素-3和半乳凝素-1的亲和力。据报道，β-D-吡喃半乳糖苷的亲和力范围等于或小于乳糖，对半乳凝素3的Kd约为91μM，对半乳凝素1的Kd约为190μM。(Giguere,D et.al.2011,2008,2006)。
没有公开或提及相应的α-异构体对半乳凝素-1或半乳凝素-3具有比乳糖更好的亲和力。
发明内容
本发明的化合物是新的α-D-吡喃半乳糖化合物，其出乎意料地显示出对半乳凝素-1的高亲和力，并且一些对半乳凝素-3也具有高亲和力，并且被认为是新的有效候选药物。一些化合物对半乳凝素-1具有高亲和力，并且对半乳凝素-1也具有特异性。
从广义上讲，本发明涉及化学式(1)的D-吡喃半乳糖化合物：
其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
R1选自由以下物质组成的组：
以及
其中星号*表示与化学式(1)的***基团共价连接的杂芳环的碳原子；
其中R2选自由OH和卤素组成的组，优选地为F、Cl和Br；
R3选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组；
R4选自由OH和卤素组成的组，优选地为F、Cl和Br；
R5选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组；
B1选自a)芳基，例如苯基或萘基，其可选地被基团替代，所述基团选自卤素；CN；-COOH；-CONR29R30，其中R29和R30独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，其可选地被F取代；环丙基，其可选地被F取代；异丙基，其可选地被F取代；OC1-3烷基，其可选地被F取代；SC1-3烷基，其可选地被F取代；O-环丙基，其可选地被F取代；O-异丙基，其可选地被F取代；NR31R32，其中R31和R32独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基；b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，其可选地被基团取代，所述基团选自卤素；CN；-COOH；-CONR35R36，其中R35和R36独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，其可选地被F取代；环丙基，其可选地被F取代；异丙基，其可选地被F取代；OC1-3烷基，其可选地被F取代；SC1-3烷基，其可选地被F取代；O-环丙基，其可选地被F取代；O-异丙基，其可选地被F取代；NR37R38，其中R37和R38独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；以及R39-CONH-，其中R39选自C1-3烷基和环丙基；或
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，R1选自化学式2，其中R2选自由OH和卤素组成的组；R3选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。在一个优选的实施方案中，R2是OH，并且R3是H。取决于例如酸性或碱性的条件，OH基团可以是氧代互变异构体(oxo tautomer)形式。在另一个优选的实施方案中，R2是卤素，并且R3选自由氢和卤素组成的组。
进一步地，在一个实施方案中，R1选自化学式3，其中R4选自由OH和卤素组成的组；R5选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。在一个优选的实施方案中，R4是OH，并且R5选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。在另一个优选的实施方案中，R4是卤素，并且R5选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自Cl、Br、异丙基、COOH、CONH2、CN和CF3。进一步地，在一个实施方案中，B1选自苯基，其可选地，被一个基团取代，所述基团选自卤素、SC1-3烷基(其可选地被F所取代)、C1-6烷基和CN。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自苯基，其被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自Cl、F、Br、CF3、SCF3、CH3和CN。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自苯基，其被一个，两个或三个取代基取代，所述取代基选自Cl、F、Br、CF3、SCF3、CH3、CON(CH3)2和CN。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自吡啶基，其可选地，被一个基团取代，所述基团选自卤素；-COOH；-CONR35R36，其中R35和R36独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；异丙基，其可选地被F取代；CN；和甲基，其可选地被F取代。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自吡啶基，其被一个或两个取代基取代，所述取代基选自Cl、Br、异丙基、COOH、CONH2、CN和CF3。
进一步地，在实施方案中，B1选自吡啶基，其被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由Cl、Br、异丙基、COOH、CONH2、CN、CON(CH3)2和CF3组成的组。
进一步地，在一个实施方案中，化学式(1)的化合物选自以下任意一个：
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-[4-(4-溴噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴6-氰基-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-氟噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4-氟噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氟噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4-羟基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-氰基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4,5-三氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二溴-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-4-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-三氟甲基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-三氟甲苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-三氟甲基硫代苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-甲基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-吡啶甲酰胺-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-羧基-5-氯吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-异丙基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯-6-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
4-氯-N,N'-二甲基苯甲酰胺-2-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-N,N'-二甲基-吡啶甲酰胺-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
进一步地，本发明的一方面涉及用作药物的化学式(1)化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及药物组合物，其包括前述权利要求中任一项所述的化合物，和可选地药学上可接受的添加剂，例如载体和/或赋形剂。
进一步地，本发明的一方面涉及本发明的化学式(1)的化合物，其用于在哺乳动物(例如人类)中，用于治疗半乳凝素-1与配体结合有关的紊乱的方法。进一步地，在一个实施方案中，所述紊乱选自由以下项组成的组：炎症；纤维化，例如肺纤维化、肝纤维化、肾脏纤维化、眼科纤维化和皮肤和心脏纤维化；疤痕；瘢痕形成；疤痕形成异常；硬皮病；硬化；手术粘连；败血性休克；癌症，例如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如T细胞淋巴瘤；转移性癌症；与癌症有关的新血管形成；自身免疫性疾病，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩(Crohn’s)病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；移植排斥；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼血管生成或与眼血管生成有关的疾病或病状，例如与癌症有关的新血管形成；以及眼部疾病，例如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管等；动脉粥样硬化；代谢性疾病，例如糖尿病；肥胖；哮喘和其他间质性肺疾病，包括赫尔曼斯基-普德拉克(Hermansky-Pudlak)综合征、间皮瘤；肝脏紊乱，例如非酒精性脂肪性肝炎。
更进一步地，本发明的一方面涉及在哺乳动物(例如人类)中治疗半乳凝素-1与配体结合有关的紊乱的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式(1)的化合物，。进一步地，在一个实施方案中，所述紊乱选自由以下项组成的组：炎症；纤维化，例如肺纤维化、肝纤维化、肾脏纤维化、眼科纤维化和皮肤和心脏纤维化；疤痕；瘢痕形成；疤痕形成异常；硬皮病；硬化；手术粘连；败血性休克；癌症，例如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如T细胞淋巴瘤；转移性癌症；与癌症有关的新血管形成；自身免疫性疾病，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；移植排斥；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼血管生成或与眼血管生成有关的疾病或病状，例如与癌症有关的新血管形成；以及眼部疾病，例如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管等；动脉粥样硬化；代谢性疾病，例如糖尿病；肥胖；哮喘和其他间质性肺疾病，包括赫尔曼斯基-普德拉克综合征，间皮瘤；肝脏紊乱，例如非酒精性脂肪性肝炎。
本发明的另一方面涉及组合疗法，其涉及将本发明的化学式(1)的化合物与不同于化学式(1)的化合物的治疗活性化合物(可与“不同的治疗活性化合物”互换)一起进行给药。在一个实施方案中，本发明涉及化学式(1)的化合物和不同的治疗活性化合物的组合，其用于治疗与半乳凝素-1与哺乳动物的配体结合有关的紊乱。这样的紊乱在下面公开。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种本发明的化学式(1)的治疗有效量，与不同的治疗活性化合物结合，对需要的哺乳动物进行给药。在另一个实施方案中，将化学式(1)的化合物与不同的治疗活性化合物结合，对哺乳动物进行给药，所述哺乳动物患有的紊乱选自由以下项组成的组：炎症；纤维化，例如肺纤维化、肝纤维化、肾脏纤维化、眼科纤维化和皮肤和心脏纤维化；疤痕；瘢痕形成；疤痕形成异常；硬皮病；硬化；手术粘连；败血性休克；癌症，例如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如T细胞淋巴瘤；转移性癌症；与癌症有关的新血管形成；自身免疫性疾病，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；移植排斥；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼血管生成或与眼血管生成有关的疾病或病状，例如与癌症有关的新血管形成；以及眼部疾病，例如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管等；动脉粥样硬化；代谢性疾病，例如糖尿病；肥胖；哮喘和其他间质性肺疾病，包括赫尔曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；肝脏紊乱，例如非酒精性脂肪性肝炎。
作为可以通过化学式(1)的化合物的给药，与不同的治疗活性化合物相结合的方式治疗、管理和/或预防癌症的示例而给出的非限制性癌症组选自：结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、***肉瘤、***内皮管肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏(Ewing’s)肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、膀胱癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌(bile duct carcinoma)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、绒毛膜癌、***瘤、胚胎癌、维尔姆氏(Wilms’)肿瘤、***、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质母细胞瘤、神经瘤、颅咽管瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、Waldenstrom氏巨球蛋白血症和重链疾病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、霍奇金(Hodgkin's)疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、直肠癌、泌尿癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌、喉癌、食道癌、乳腺肿瘤、童年期无急性淋巴细胞白血病(ALL)、胸腺ALL、B细胞ALL、急性髓细胞白血病、骨髓单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、和T细胞白血病、大小型非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。
在本发明的一些方面，至少一种本发明的化学式(1)的化合物和至少一种其他治疗剂进行给药，表现出治疗协同作用。在本发明方法的一些方面，以至少一种本发明的化学式(1)化合物和另外的治疗剂进行给药后，所观察到的对治疗反应的测量值，相比于以至少一种本发明的化学式(1)化合物或单独的其他治疗剂进行给药后所观察到的对治疗反应的相同测量值而言，得到了改善。
进一步地，本发明的一方面涉及组合疗法，其涉及将本发明的化学式(1)的化合物，与不同于化学式(1)的化合物的抗纤维化化合物一起，对需要的哺乳动物进行给药。进一步地，在一个实施方案中，这样的抗纤维化化合物可以选自以下抗纤维化化合物的非限制性组：吡非尼酮、尼达尼布、辛妥珠单抗(GS-6624，AB0024)、BG00011(STX100)、PRM-151、PRM-167、PEG-FGF21、BMS-986020、FG-3019、MN-001、IW001、SAR156597、GSK2126458，和PBI-4050。
更进一步地，本发明的一方面涉及组合疗法，其包括将化学式(1)的化合物与另外的传统的癌症疗法(例如化学疗法或放射疗法，或用免疫刺激物质的疗法、基因疗法、抗体、疫苗和细胞疗法的疗法(包括例如树突状细胞、造血干细胞和过继性T细胞转移的疗法))结合进行给药，用于有需要的哺乳动物。
在一个实施方案中，化学式(1)的化合物与至少一种选自抗肿瘤化学治疗剂的另外的治疗剂一起进行给药。进一步地，在一个实施方案中，抗肿瘤化学疗法剂选自：全反式维甲酸、放线菌素、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、氯丁酸苄酯、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、多西氟啶、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、依达比星、伊立替康、来那度胺、白细胞介素、甲草胺、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、瑞复美、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、缬沙星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在一个实施方案中，用于本发明试剂的组合的化学疗法剂本身，可以是不同化学治疗剂的组合。合适的组合包括FOLFOX和IFL。FOLFOX是包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。IFL治疗包括伊立替康、5-FU和亚叶酸。
进一步地，在本发明的一个实施方案中，进一步的传统的癌症治疗包括放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法包括递送至肿瘤的局部放射疗法。在一些实施例中，放射疗法包括全身放射。
在本发明的其他实施方案中，进一步的癌症治疗选自由免疫刺激物质组成的组，例如细胞因子和抗体。此类细胞因子可以选自，但不限于由下面成分组成的组：GM-CSF、I型干扰素、白介素21、白介素2、白介素12和白介素15。该抗体优选地，是免疫刺激性抗体，例如抗CD40或抗CTLA-4抗体。免疫刺激物质还可以是能够消除免疫抑制细胞(例如调节性T细胞)或因子的物质，所述物质可以，例如是E3泛素连接酶。E3泛素连接酶(HECT，RING和U-box蛋白)已成为免疫细胞功能的关键分子调节剂，在感染过程中，每种蛋白都可能通过靶向特定的抑制分子进行蛋白水解破坏，而参与免疫应答的调节。现已将几种HECT和RING E3蛋白与免疫自我耐受的诱导和维持联系起来：c-Cbl、Cbl-b、GRAIL、Itch和Nedd4各自负调节T细胞生长因子的产生和增殖。
在本发明的一些实施方案中，化学式(1)的化合物与至少一种选自免疫检查点抑制剂类别的另外的治疗剂一起进行给药。在本发明的一些实施方案中，检查点抑制剂作用于以下一种或多种非限制性靶标的组：CEACAM1、半乳凝素-9、TIM3、CD80、CTLA4、PD-1、PD-L1、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7-H4、B7-2、CD155、CD226、TIGIT、CD96、LAG3、GITF、OX40、CD137、CD40、IDO和TDO。这些是已知的靶标，其中一些靶标在Melero et al.NatureReviews Cancer(2015)中有所记载。
在本发明的一些实施方案中，化学式(1)的化合物与至少一种选自吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)的抑制剂的另外的治疗剂一起进行给药。
在本发明的一些实施方案中，化学式(1)的化合物与至少一种选自CTLA4途径的一种或多种抑制剂的另外的治疗剂一起进行给药。在一些实施方案中，CTLA4途径的抑制剂选自一种或多种抗CTLA4的抗体。
在本发明的一些实施方案中，化学式(1)的化合物与至少一种选自PD-1/PD-L途径的一种或多种抑制剂的另外的治疗剂一起进行给药。在一些实施方案中，PD-1/PD-L途径的一种或多种抑制剂选自一种或多种抗PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抗体。
更进一步地，本发明的一方面涉及制备一种化学式III化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括步骤a1，其中B1和R1如上在化学式1中所定义；
a1)使用碱，例如二异丙基乙胺，在CuI催化下，在惰性溶剂如DMF或乙腈中，使化学式I化合物与化学式II化合物反应，得到化学式III的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及制备一种化学式V化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括步骤a1，其中X、B1和R5如上化学式1所定义；
a2)在三氟甲磺酸银的存在下，在惰性溶剂例如乙酸乙酯中，使化学式IV的化合物与化学式HOC(＝S)NH2的化合物反应，得到化学式V的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及一种制备式IX化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中B1如上化学式1所定义，包含步骤a3和a4；
a3)在路易斯酸，例如BF3Et2O的存在下，在惰性溶剂，例如二氯甲烷或氯仿中，使化合物VI与氯化试剂(例如二氯甲基甲基醚或PCl5)反应，从而得到化学式VII的化合物。
a4)在碱，例如氢化钠存在下，在惰性溶剂，例如DMF中，使化学式VII的化合物与亲核试剂，例如VIII反应，得到化学式IX的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及制备化学式XII的化合物的方法或其药学上可以接受的盐或溶剂化物，其中X定义为硫，并且B1定义如化学式1，包含步骤a5和a6；
a5)在惰性溶剂，例如DMF中，使化学式X化合物与硫亲核试剂，例如硫代乙酸钾反应，从而得到化合物XI。
a6)在惰性溶剂，例如DMF中，使用碱，例如二甲胺使式XI的化合物，与化学式B1-L的化合物反应，其中L被定义为离去基团，例如氟、氯或溴，得到化学式XII的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及一种制备化学式VIII的化合物的方法，该方法包括步骤a7-a8，其中B1如上述在化学式(1)下所定义；
a7)化学式XIII的化合物在用亚硝酸钠处理后，可以形成相应的重氮化合物。该化合物可以进一步与硫源，例如乙基黄原酸钾反应，形成化学式XIV的化合物。
a8)化学式XIV的化合物与碱，例如氢氧化钾反应，得到化学式VIII的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及一种制备化学式VIII化合物的方法，其包括步骤a9，其中B1如上述在化学式(1)下所定义；
a9)化学式XV的化合物与Na2S·10H2O在碱，例如NaOH的存在下，在惰性溶剂，例如DMF中反应，得到化学式VIII的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及一种制备化学式XI的化合物的方法，该方法包括步骤a10-a12，其中B1如上述在化学式(1)下所定义；
a10)使用碱，例如氢化钠，在惰性溶剂，例如DMF中，使化学式XVI的化合物与活化的硫酰胺，例如二甲基氨基甲酰氯反应，得到化学式XVII的化合物。
a11)在升高的温度下加热化学式XVII的化合物，以形成化合物XVIII。
a12)化学式XVIII的化合物与碱，例如氢氧化钾反应，得到化学式VIII的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及制备化学式II的化合物的方法，其包括步骤a13，其中R1如上述在化学式(1)下所定义：
a12)在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，使用钯催化剂，例如双(三苯基膦)钯-(II)-氯化物、碘化亚铜，和碱，如二异丙基乙胺，与三甲基硅烷-乙炔反应，得到化学式II的化合物，将其中L定义为离去基团的式XIX化合物(如氯或溴)。
更进一步地，本发明的一方面涉及一种制备化学式IV化合物的方法，该方法包括步骤a14-a16，其中B1和R4如上述在化学式(1)下所定义。
a14)在惰性溶剂，例如DMF或乙腈中，使用碱，例如二异丙基乙胺，使用CuI，使化学式I化合物与化学式R4-CH2CHOH-CC-H化合物反应，得到化学式XX化合物。
a15)在惰性溶剂如DCM中，将化学式XX的化合物与氧化剂如Dess-Martin全碘烷反应，得到化学式XXI的化合物。
a16)在惰性溶剂，例如DCM中，通过首先使化学式XXI的化合物与TBSOTf在碱，例如TEA的存在下反应，从而引入溴，得到中间体，其进一步地在惰性溶剂，例如THF中，与NBS反应，得到化学式IV化合物。
更进一步地本发明的一方面涉及一种制备化学式XXIII化合物的方法，该方法包括步骤a17；
a17)在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，使化学式XXII的化合物(其中的B1如上定义，且L为离去基团，例如溴)与CuCN，可选地在升高的温度下反应，得到化学式XXIII的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及制备化学式XXV的化合物的方法，其包括步骤a18；
a18)使与化学式XXIV的化合物(其中B1如上所定义，且L为离去基团，例如碘)，与KF和CuI，可选地在升高的温度下反应，得到中间体，该中间体进一步地与三甲基(三氟甲基)硅烷反应，生成得到中间体，将其溶于惰性溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，并加入3,5-二氯-2-碘吡啶，得到化学式XXV的化合物。
更进一步地本发明的一方面涉及制备化学式XXVII的化合物的方法，其包括步骤a19；
a20)将化学式XXVI的化合物(其中R1如上定义)与亚硝酸异戊酯反应，然后与CuL反应，其中L定义为卤素如氯或溴，得到化学式XXVII的化合物。
更进一步地本发明的一方面涉及一种制备化学式XXXII化合物的方法，该方法包括步骤a20；
a20)在碱，例如氢化钠存在下，使化学式XXVIII的化合物与水或受保护的羟基，例如苯甲氧基反应，得到化学式XXIX的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及一种制备化学式XXXIV化合物的方法，该方法包括步骤a21；
a21)将化学式XXXIII的化合物(其中R1如上定义)与卤化化合物，例如化学式POL3(其中L定义为卤素，例如氟、氯或溴(例如POCl3))的反应，得到化学式XXXI的化合物。
更进一步地，本发明的一方面涉及一种制备化学式XXXIV化合物的方法，该方法包括步骤a22-a23；
a22)将化学式XXXII的化合物与试剂，例如Lawessons试剂反应，得到化学式XXXIII的化合物。
a23)在惰性溶剂中，例如DCM中，在碱，例如碳酸氢钠的存在下，使化学式XXXIII的化合物与例如R3CHClC(＝O)Cl的试剂反应，得到化学式XXXIV的化合物。
更进一步地本发明的一反面涉及一种制备化学式XXXV化合物的方法，其中X1为卤素，例如Cl、Br、F，并且B1和R5如上述在化学式(1)下所定义，其包括步骤a24；
a24)使化学式V的化合物与卤化化合物，例如POCl3，POBr3、Yarovenkos试剂或DAST反应，得到化学式XXXV的化合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备化学式XXXVII化合物的方法，其中X2为卤素，例如Cl、Br、F，以及B1和R3如上述在化学式(1)下所定义，其包括步骤a25；
a25)使化学式XXXVI的化合物与卤化化合物例如POCl3、POBr3、Yarovenkos试剂或DAST反应，得到化学式XXXVII的化合物。
具体实施方式
本发明化学式(1)的化合物与现有技术的化合物的不同之处特别地在于，吡喃糖环为α-D-吡喃半乳糖。重要的是要强调α和β异构体是非常不同的异构体，并且对于本领域技术人员而言，并不会想到两个异构体具有相同或相似的活性。因此，α和β端基异构体通常不具有相同的活性，这是技术人员的常识。本发明的化合物是新型α-D-吡喃半乳糖化合物，其出乎意料地显示出对半乳凝素-1的非常高的亲和力和特异性，并且被认为是新型有效候选药物。一些新型α-D-半乳糖吡喃糖类化合物均具有半乳凝素-1和半乳凝素-3的亲和力，因此与选择性半乳凝素-1抑制剂相比，具有更宽的疾病治疗范围。
在广义上，本发明涉及上化学式(1)的化合物，其中R1和B1如上所定义。以下描述了进一步的实施例。
在一个实施方案中，R1为
其中星号*表示与化学式(1)的***基共价连接的杂芳环的碳原子；
其中R2选自由OH和卤素组成的组；以及
R3选自由氢(H)、C1-6烷基和卤素组成的组。
在一个实施方案中，R2选自由OH、氯、溴和氟组成的组。在一个优选的实施方案中，R2是OH。在另一个优选的实施方案中，R2为Cl。进一步地，在一个优选的实施方案中，R2为Br。更进一步地，在一个优选的实施方案中，R2是F。
进一步地，在一个实施方案中，R3选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。
在另一个实施方案中，R2是OH，并且R3选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。当R2为OH且R3为H时，则取决于条件，例如酸性或碱性，OH基团可能为氧代互变异构体形式。
进一步地，在一个实施方案中，R2是卤素，并且R3选自由氢和卤素组成的组。通常，R2是卤素，并且R3是H。进一步地，在一个实施方案中，R2和R3都是卤素，例如Cl或F。
上述R1为化学式2的化合物，对半乳凝素-1和半乳凝素-3均具有高亲和力。
进一步地，在一个实施方案中，R1为
其中星号*表示与化学式(1)的***基共价连接的杂芳环的碳原子；
其中R4选自由OH和卤素组成的组，优选地是F、Cl和Br；R5选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。在一个优选的实施方案中，R4是OH。
在一个实施方案中，R4是OH，并且R5选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。当在化学式(1)的化合物(其中R1为3)中，R4为OH时，数据表明此类化合物具有半乳凝素-1选择性，特别是当R4为OH且R5为H时，则此类化合物为高选择性半乳凝素-1抑制剂。
进一步地，在一个实施方案中，R4是卤素，并且R5选自由氢、C1-6烷基和卤素组成的组。通常，R4选自Cl和F。进一步地，在一个实施方案中，R4选自Cl和F，且R5为H。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自苯基，可选地基团取代，所述基团选自卤素、SC1-3烷基、可选地被F；C1-6烷基和CN取代。
更进一步地，在一个实施方案中，B1选自苯基，其被一个，两个或三个取代基取代，所述取代基选自Cl、F、Br、CF3、SCF3、CH3和CN。通常，苯基被至少2个Cl，例如3个Cl或2个Cl和一个F取代。进一步地，在一个实施方案中，苯基被一个Cl和一个F取代。进一步地，在一个实施方案中，苯基被至少一个Br取代，例如两个Br和一个F，或一个Br和一个CN。进一步地，在一个实施方案中，苯基被一个卤素，例如Cl和一个取代基取代，所述取代基选自CF3、SCF3和CH3。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自苯基，其可选地被基团取代，所述基团选自卤素和-CONR35R36，其中R35和R36独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基。在一个实施方案中，B1选自苯基，其被基团取代，所述基团选自卤素，例如1、2或3个卤素，例如Cl和F，例如2个Cl和一个F或1个Cl和2个F。进一步地，在一个实施方案中，B1选自苯基，其被基团取代，所述基团选自卤素，例如Cl，和-CONR35R36，其中R35和R36独立地选自H和C1-3烷基，例如甲基。因此，在一个实例中，B1选自苯基，其被一个卤素，例如Cl，和一个-CONR35R36所取代，其中R35和R36均为甲基。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自吡啶基，其可选地被基团取代，所述基团选自由卤素；-COOH；-CONR35R36组成的组，其中R35和R36独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；异丙基，可选地被F；CN；和甲基(其可选地被F取代)取代。
更进一步地，在又一个实施方案中，B1选自吡啶基，所述吡啶基被两个取代基取代，所述取代基选自Cl、Br、COOH、CONH2、异丙基、CN和CF3。通常，在各个实施方案中，取代基为Br和CF3，或Br和CN，或Cl和CN，或Cl和CF3。在其他单独的实施方案中，取代基是Cl和CONH2，Cl和COOH，Br和异丙基。
进一步地，在一个实施方案中，B1选自吡啶基，所述吡啶基被基团取代，所述基团选自卤素，例如Cl，和-CONR35R36，其中R35和R36独立地选自H和C1-3烷基，例如甲基。因此，在一个实例中，B1选自吡啶基，其被一个卤素，例如Cl，和一个-CONR35R36取代，其中R35和R36均为甲基。
进一步地，在一个实施方案中，化学式(1)的化合物选自以下化合物中的任意一个：
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-[4-(4-溴噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴6-氰基-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-氟噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4-氟噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氟噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4-羟基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-氰基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4,5-三氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二溴-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-4-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-三氟甲基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-三氟甲苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-三氟甲基硫代苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-甲基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-吡啶甲酰胺-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-羧基-5-氯吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-异丙基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
在另一个实施方案中，化学式(1)化合物选自任一个：
3,4-二氯-6-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
4-氯-N,N'-二甲基苯甲酰胺-2-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-N,N'-二甲基-吡啶甲酰胺-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
本领域技术人员将理解，可能需要调整或改变方法a1至a23中的步骤顺序，并且这种顺序的改变通过如上所述的反应方案中方法的各个方面，以及过程步骤的随附描述所涵盖。
此外，技术人员将理解，上述方法以及下文中的中间体化合物的官能团可能需要通过保护基来保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适于羟基的保护基包括可选地，取代的和/或不饱和的烷基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)，三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯甲酰基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TMS(三甲基甲硅烷基)、PMB(对甲氧基苄基)和四氢吡喃基。适于羧酸的保护基包括(C1-6)-烷基或苄基酯。适于氨基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基-甲基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。适于S的保护基包括S-C(＝N)NH2、TIPS。
官能团的保护和脱保护可以在上述方法中的任何反应之前或之后进行。
此外，技术人员将理解，为了以替代方式，并且在某些情况下以更方便的方式获得本发明的化合物，可以以不同的顺序进行上文提及的各个工艺步骤，和/或可以在整个路线的不同阶段进行各个反应(即，可以结合特定的反应，将取代基添加到上文提到的中间体的不同中间体上，和/或在其上进行化学转化)。这可以否定保护基团或使其成为必要。
更进一步地，在一个实施方案中，化合物(1)为游离形式。本文所用的“游离形式”是指化学式(1)的化合物，其为酸形式或碱形式，或作为中性化合物，这取决于取代基。该游离形式没有另外含有任何酸盐或碱盐。在一个实施方案中，游离形式是无水化合物。在另一个实施方案中，游离形式是溶剂化物，例如水合物。
进一步地，在一个实施方案中，化学式(1)的化合物为晶形。技术人员可以进行测试以发现多晶型物，并且这种多晶型物旨在被本文所用的术语“晶形”所涵盖。
当本文公开的化合物和药物组合物用于上述治疗时，将至少一种化合物的治疗有效量的给药于需要所述治疗的哺乳动物。
本文所用的术语“C1-x烷基”是指含有1-x个碳原子的烷基，例如C1-5或C1-6，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
如本文所用，术语“支链C3-6烷基”是指含有3-6个碳原子的支链烷基，例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基。
如本文所用，术语“C3-7环烷基”是指含有3-7个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。
如本文所用，术语“C5-7环烷基”是指含有5-7个碳原子的环状烷基，例如环戊基、环己基或环庚基。
如本文所用，术语“氧代”是指具有双键的氧原子，也表示为＝O。
如本文所用，术语“CN”是指腈。
如本文所用的术语“五元或六元杂芳环”是指一个五元杂芳环或一个六元杂芳环。五元杂芳环含有5个环原子，其中一到四个是选自N、O和S的杂原子。六元杂芳环含有6个环原子，其中一到五个是选自N、O和S的杂原子。示例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。当此类杂芳族环为取代基时，它们被称为噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。还包括恶唑基、噻唑基、噻二唑基、恶二唑基和吡啶酮基(pyridonyl)。
如本文所用，术语“杂环，例如杂芳基或杂环烷基”是指由包括一个或多个杂原子的一个或多个3-7元环系组成的杂环，其中此类环系可选地是芳族的。如本文所用，术语“杂芳基”是指单环或双环芳族环系，其含有一个或多个杂原子，例如1-10(例如1-6)，选自O、S和N，包括但不限于恶唑基、恶二唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂苯并恶唑基、苯并噻唑基、氮杂苯恶唑基、苯并噻二唑基或氮杂苯并噻二唑基。如本文所用的术语“杂环烷基”是指单或双环的3-7元链状杂环，其含有一个或多个杂原子，例如1-7(例如1-5)个，其选自O、S和N，其包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基，或哌啶基。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指出于对抗疾病或紊乱等病症的目的，对患者的管理和护理。该术语旨在包括针对患者所遭受的给定病症的全范围治疗，例如活性化合物的给药，以减轻症状和并发症，从而延缓疾病、紊乱或症状的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或症状，以及预防该病状，其中预防应理解为以与疾病、症状或紊乱作斗争为目的，而对患者进行管理和护理，包括以活性化合物进行给药，以预防症状或并发症的发作。该治疗可以以急性或慢性方式进行。待治疗的患者优选是哺乳动物；尤其是人类，但也可能包括动物，例如狗、猫、牛、绵羊和猪。
如本发明所用，化学式(1)的化合物的术语“治疗有效量”，是指足以治愈、减轻或部分地阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。足以完成此操作的量定义为“治疗有效量”。用于各种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度，以及受试者的体重和总体状况。需要理解的是，可以通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点，来使用常规实验来确定合适的剂量，这都是经训练的医师或兽医的普通技能。
更进一步地，本发明的一方面涉及药物组合物，其包括化学式(1)的化合物和可选地药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。
如本文所用，“药学上可接受的添加剂”旨在包括，但不限于载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、着色剂、香气、防腐剂等，在配制本发明的化合物时，本领域技术人员会考虑使用上述化合物，以制备药物组合物。
可用于本发明的组合物中的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体，从与化学式(1)的化合物和药物组合物的其他成分相容的意义上讲，其必须是药学上可接受的，并且对受体无害。优选地，组合物不应包括任何可能引起不良反应(例如过敏反应)的物质。可以用于本发明的药物组合物中的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域技术人员众所周知的。
如上所述，本文公开的组合物，尤其是药物组合物，除了本文公开的化合物之外，还可包括至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实施方案中，药物组合物包括1至99％的按重量计的至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体，以及1至99％的按重量计的本文所公开的化合物。活性成分和药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的合计含量不能超过组合物的100％，按重量计，特别是药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开的仅一种化合物用于上述目的。
在一些实施方案中，出于以上讨论的目的，结合使用本文公开的两种或更多种化合物。
所述组合物，特别是药物组合物，其包括本文所述化合物，所述化合物可以适用于口服、静脉内、局部、腹膜内、鼻腔、颊、舌下或皮下给药，或通过呼吸道，以如下形式进行给药：例如气雾剂或空气悬浮的细粉。因此，药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、粉剂、纳米颗粒、晶形、无定形物质、溶液、透皮贴剂或栓剂的形式。
在本文的实验部分中描述了该方法的其他实施方案，并且每种单独的方法，以及每种起始材料构成，可以形成实施方案的一部分的实施方案。
以上实施例应被视为涉及本文所述的任何一个方面(例如‘治疗方法’、‘药物组合物’、‘用作药物的化合物’或‘用于方法的化合物’)以及本文所描述的实施例中的任何一个，除非指定实施例与本发明的某些方面有关。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均通过引用的方式并入本文，其程度与指示每个参考文献单独地且具体地通过引用将其整体并入本文的程度相同。
所有标题和子标题在本文中仅出于方便起见而使用，并且不应以任何方式解释为限制本发明。
除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述元素在其所有可能的变化中的任何组合。
在描述本发明的上下文中使用的术语“一个(a)”和“一个(an)”和“这个(the)”，应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。
除非在此另外指出，否则本文中数值范围的引用仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且将每个单独值并入说明书中，就好像其在本文中被分别叙述一样。除非另有说明，否则本文提供的所有精确值都代表相应的近似值(例如，可以认为，针对特定因子或测量值提供的所有精确示例性值也可以提供相应的近似测量值，并在适当情况下用“大约”进行修饰)。
除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。
除非另外指出，否则本文提供的任何和所有示例，或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。除非明确说明，否则说明书中的语言均不应解释为表示任何要素对于实施本发明必不可少。
此处引用和并入的专利文件只是为了方便起见，并不反映对此类专利文件的有效性、可专利性和/或可执行性的任何看法。
本文对本发明的任何方面或实施方案的描述，参照一个或多个元素，使用例如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”，旨在为本发明的类似方面或实施方式提供支持，该类似方面或实施方式是“由...组成”，“基本上由...组成”或“基本上包含”该特定元素或多个元素，除非另有说明或与上下文明显矛盾(例如，除非另外说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述为包含特定元素的组合物应理解为也描述由该元素组成的组合物)。在适用法律允许的最大范围内，本发明包括本文提出的方面或权利要求中所述主题的所有修改和等同物。
通过以下示例进一步说明本发明，但是，不应将其解释为限制保护范围。前述说明书和以下实施例中公开的特征，可以单独地和以其任何结合，用于实现本发明的不同形式。
实验步骤(Kd值的评估)
通过荧光各向异性测定法确定实施例1-33对半乳凝素的亲和力，其中将化合物用作半乳凝素与荧光素标记的糖探针之间相互作用的抑制剂，如在P.,Kahl-Knutsson,B.,Huflejt,M.,Nilsson,U.J.,and Leffler H.(2004)Fluorescencepolarization as an analytical tool to evaluate galectin-ligandinteractions.Anal.Biochem.334:36-47,(et al.,2004)，以及由Salomonsson,Emma；Larumbe,Amaia；Tejler,Johan；Tullberg,Erik；Rydberg,Hanna；Sundin,Anders；Khabut,Areej；Frejd,Torbjorn；Lobsanov,Yuri D.；Rini,James M.；et al,在Biochemistry(2010),49(44),9518-9532,(Salomonsson et al.,2010)发表的Monovalentinteractions of Galectin-1中所述的一样。
实施例和中间体的合成
一般程序
核磁共振(NMR)光谱记录在400MHz Bruker AVANCEⅢ500仪器或Varian仪器上，在25℃下，采用400MHz。
化学位移以ppm(D)表示，使用残留溶剂作为内标。峰多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三峰；dt，三二重峰；q，四峰；m，多峰；br s，宽单峰。
LC-MS是通过Agilent 1200HPLC和Agilent MSD质谱联用获得的，光谱仪以ES(+)电离模式运行。柱：XBridge C18(4.6×50mm，3.5μm)或SunFire C18(4.6×50mm，3.5μm)。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA，或溶剂A水(10mM铵碳酸氢盐)和溶剂B乙腈。波长：254nM。或者在Agilent 1100HPLC和Agilent MSD质谱仪上获得LC-MS，以ES(+)电离模式运行。柱：Waters Symbol2.1×30毫米C18或Chromolith RP-18 2×50mm。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA。波长254nm。制备型HPLC在Gilson 215上进行。流速：25mL/min柱：XBrige制备型C18 10μm的OBD(19×250mm)色谱柱。波长：254nM。溶剂A水(10mM的碳酸氢铵)和溶剂B乙腈。或者，在Gilson系统上获得制备型HPLC。流速：15 10124EP00
52ml/min柱：kromasil 100-5-C18柱。波长：220nm。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA。
使用以下缩写
aq：水溶液的
Calcd：计算的
CH3CN：乙腈
CuI：碘化亚铜
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
ESI-MS：电喷雾电离质谱
EtOAc或EA：乙酸乙酯
GC：气相色谱法
h：小时(多个小时)
HPLC：高效液相色谱
LC：液相色谱
MeCN：乙腈
mL：毫升
MeOH：甲醇
MeOD：氘代甲醇
mm：毫米
mM：毫摩尔
MS:质谱法
nm：纳米
NaI：碘化钠
NaOMe：甲醇钠
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
N2：氮气
NMR：核磁共振
PE：石油醚
pH：酸度
PMB：对甲氧基苄基
Prep：制备型
rt：室内温度
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMS：三甲基甲硅烷基
UV：紫外线
实施例1
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50.0mg，0.0699mmol)的MeOH/TEA/H2O(1/0.6/0.2)(1.8mL)溶液，在室温下搅拌4h。将反应混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物(24.0mg，58％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,J＝2Hz 1H),8.60(s,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(m,1H),6.11(d,J＝5.2Hz,1H),5.10–5.07(m,1H),4.98–4.93(m,1H),4.40–4.39(t,J＝5.6Hz,1H),4.20(d,J＝2.8Hz,1H),3.70–3.68(m,2H).[C17H14BrClF3N5O4S2]+[M+H]+的m/z计算值：588.0；测得：588.0。
实施例2
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-[4-(4-溴噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-溴噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(22.0mg，0.0290mmol)溶解在MeOH(15mL)中，然后加入TEA(14.6mg，0.145mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。通过添加2M HCl将混合物酸化至pH＝6。通过反相色谱法纯化混合物，得到标题的化合物(3.80mg，20.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,J＝2Hz 1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(m,1H),6.12–6.11(d,J＝5.6Hz,1H),5.07(m,1H),4.98–4.96(d,J＝5.6Hz,1H),4.40(t,J＝3.4Hz,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.70–3.69(m,2H).[C17H14Br2F3N5O4S2]+[M+H]+m/z计算值：632.0；测得：632.0。
实施例3
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg，0.175mmol)的MeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(5mL)溶液，在室温下搅拌4h。将混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物50.0mg(56.9％产率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(s,1H),6.20(d,J＝5.3Hz,1H),5.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.97(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.34(t,J＝6.1Hz,1H),4.19(d,J＝2.8Hz,1H),3.69(d,J＝6.0Hz,2H).[C17H14Cl2N6O4S2]+[M+H]+m/z计算值：501.4，测得：502。
实施例4
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40.0mg，0.0597mmol)的MeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(5mL)溶液，在室温下搅拌4h。将混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到20.0mg(62％)的标题的化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.63–8.56(m,2H),7.46(s,1H),6.21(d,J＝5.4Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.99(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.37(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝2.0Hz,1H),3.72–3.63(m,2H).[C17H14BrClN6O4S2]+[M+H]+的m/z计算值：544；测得：545。
实施例5
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(46.0mg，0.0733mmol)的5mL的MeOH/TEA/H2O(5/3/1)溶液，在室温下搅拌4小时，将混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物21.4mg(58.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(s,1H),6.22(d,J＝5.4Hz,1H),5.13(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.99(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),3.71–3.64(m,2H).[C17H15Cl2N6O4S2]+[M+H]+的m/z计算值：501.0；测得：501.1。
实施例6
5-溴6-氰基-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(57.0mg，0.0908mmol)的5mL的MeOH/TEA/H2O(5/3/1)溶液，在室温下搅拌4h。将混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物25.9mg(56.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(s,1H),6.18(d,J＝5.3Hz,1H),5.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.97(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.23–4.19(m,1H),3.75–3.66(m,2H).[C17H15BrClN6O4S2]+[M+H]+的m/z计算值：544.95；测得：545.0。
实施例7
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(10.0mg，0.0157mmol)的MeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(1mL)溶液，在室温下搅拌4h。将混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物，为白色固体(1.91mg，0.00322mmol，产率：20.5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.58–7.51(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(d,J＝5.3Hz,1H),4.99(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),4.91(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,1H),4.20(d,J＝2.2Hz,1H),3.76–3.65(m,2H).[C17H15Cl3N4O4S2]+[M+H]+的m/z计算值：509.0；测得：509.0。
实施例8
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-氟噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
该化合物如上所述通过方法a24或al制备。
实施例9
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4-氟噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
该化合物如上所述通过方法a25或al制备。
实施例10
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氟噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
该化合物如上所述通过方法a25或al制备。
实施例11
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(4-羟基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-羟基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60.0mg，0.0972mmol)的甲醇(2mL)溶液，通过添加甲醇钠将pH值调节至8-9。将反应在室温搅拌2h。将混合物在低温下蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物10.0mg(21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.66(dd,J＝94.9,48.9Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),5.83(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),5.02(s,1H),4.95–4.86(m,3H),4.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.23–4.12(m,1H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H).[C17H16Cl2N4O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：617.0；测得：617.0。
实施例12
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(23.0mg，0.0372mmol)的MeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(0.9mL)溶液，在室温下搅拌4h。将混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物，为白色固体10.0mg(27％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H),5.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.98(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.83(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.18(d,J＝2.0Hz,1H),3.76–3.64(m,2H).[C17H16Cl2N4O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：491.0；测得：491.2。
实施例13
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60.0mg，0.099mmol)的MeOH(5.00mL)的溶液中，加入TEA(0.841mL，6.03mmol)和水(280mg，16mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后除去溶剂。残余物通过C-18柱纯化，得到标题的化合物(16.0mg,0.053mmol,产率：54％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,J＝1.9Hz,1H),8.41–8.33(m,2H),6.72(s,1H),6.21(d,J＝5.3Hz,1H),5.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.95dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.18(s,1H),3.70(d,J＝6.0Hz,2H).[C17H15ClN6O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：482.9；测得：483。
实施例14
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(25.0mg，0.0383mmol)的MeOH(5.00mL)溶液中，加入TEA(0.841mL，6.03mmol)和水(280mg，15.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物(8.00mg，0.015mmol，产率：40％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),6.71(s,1H),6.22(d,J＝5.4Hz,1H),5.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.22(s,1H),3.72–3.63(m,2H).[C17H15BrN6O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：527；测得：527。
实施例15
5-溴-6-氰基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45.0mg，0.069mmol)的MeOH(5.00mL)溶液中，加入TEA(0.841mL，6.03mmol)和水(280mg，15.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物(16.0mg，0.0303mmol，产率：44.1％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(s,1H),6.72(s,1H),6.20(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.93(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),4.19(s,1H),3.71(d,J＝6.0Hz,2H).[C17H15BrN6O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：527；测得：527。
实施例16
5-氯-2-氰基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-氯-2-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45.0mg，0.0739mmol)的MeOH(5.00mL)溶液中，加入TEA(0.841mL，6.03mmol)和水(280mg，15.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物(20.0mg，0.0414mmol，产率：56.1％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),6.60(s,1H),6.12(d,J＝5.3Hz,1H),4.98(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.85(dd,J＝11.3,5.4Hz,2H),4.25(t,J＝6.1Hz,1H),4.10(s,1H),3.57(d,J＝6.0Hz,2H).[C17H15ClN6O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：482.9；测得：483.0。
实施例17
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(12.0mg，0.0184mmol)的MeOH(5.00mL)溶液中，加入TEA(0.841mL，6.03mmol)和水(280mg，15.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过C-18柱纯化，得到标题的化合物(2.45mg，0.00466mmol，产率：25.3％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.40–8.32(m,2H),6.71(s,1H),6.14(d,J＝5.5Hz,1H),5.05(dd,J＝11.8,2.9Hz,1H),4.95(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),4.41(t,J＝5.5Hz,1H),4.19d,J＝2.3Hz,1H),3.71(d,J＝6.4Hz,2H).[C17H12ClF3N5O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：526.0；测得：526.0。
实施例18
3,5-二氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,5-二氯-4-氟-苯基3-2,4,6-三-O-乙酰基-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70.0mg，0.110mmol)的MeOH/TEA/H2O(5/3/1)(2mL)溶液，在室温下搅拌4h。将混合物蒸发至干，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题的化合物，为白色固体(9.00mg，0.0177mmol，产率：16.0％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),7.63(d,J＝6.3Hz,2H),6.60(s,1H),5.72(d,J＝5.3Hz,1H),4.88(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.74(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.08(d,J＝2.0Hz,1H),3.66–3.56(m,2H).[C17H12Cl2FN4O5S2]+[M+H]+的m/z计算值：509.0；测得：509.0。
实施例19
3-氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
实施例20
3,4,5-三氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(35.0mg，0.0537mmol)的MeOH(2mL)溶液中，加入TEA(1.00mL，7.17mmol)和水(19.3mg，1.07mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，残余物通过柱色谱法纯化(MeCN/H2O＝10/1～95/5，C-18柱，10mL/min，UV 254)，得到标题的化合物(15.0mg，0.030mmol，产率：52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),7.67(s,2H),6.59(s,1H),5.81(d,J＝5.3Hz,1H),4.88(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),4.79(m,1H),4.34(t,J＝5.9Hz,1H),4.08(s,1H),3.67–3.55(m,2H).[C17H15Cl3N4O5S2]的m/z计算值：[M+1]+:525.0；测得：525。
实施例21
3,5-二溴-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,5-二溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50.0mg，0.0690mmol)的MeOH/Et3N/H2O(0.5/0.3/0.1)(0.9mL)溶液，在室温下搅拌4h，然后通过蒸发除去溶剂。通过制备型HPLC(X-Select10um 19*250mm，20mL/min，MeOH/H2O(10mM NH4HCO3)＝20％～90％)纯化残余物，得到标题的化合物，为白色固体(16.0mg，0.0267mmol，产率：38.7％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32(s,1H),7.88(d,J＝5.9Hz,2H),6.68(s,1H),5.79(d,J＝5.3Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.84(d,J＝6.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.16(d,J＝1.8Hz,1H),3.71(dd,J＝6.0,2.0Hz,2H).[C17H12Br2FN4O4S2]+[M+H]+的m/z计算值：597；测得：597。
实施例22
3-溴-4-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3-溴-4-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30.0mg，0.0460mmol)的MeOH(5.00mL)溶液中，加入TEA(0.841mL，6.03mmol)和水(280mg，15.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～3/1，C-18柱，20mL/min，UV254)，得到标题的化合物(95.0％，20.0mg，0.0361mmol，产率：78.5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),7.91(s,1H),7.64–7.51(m,2H),6.60(s,1H),5.99(d,J＝5.3Hz,1H),4.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.83–4.78(m,1H),4.27(s,1H),4.08(s,1H),3.65–3.51(m,2H).[C18H16BrN5O5S2]的m/z计算值：[M+1]+：526；测得：526。
实施例23
5-溴-6-三氟甲基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-溴-6-三氟甲基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(65.0mg，0.0933mmol)的MeOH/Et3N/H2O(5/3/1，8mL)溶液，在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化(X-Select10um 19×250mm，20mL/min，MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)＝20％～80％)，得到标题的化合物，为白色固体(21.0mg，0.0368mmol，产率：39.5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(d,J＝1.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),6.72(s,1H),6.13(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.93(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.42(t,J＝6.4Hz,1H),4.21(s,1H),3.77–3.66(m,2H).[C17H15BrF3N5O5S2][M+H]+的m/z计算值：572；测得：572。
实施例24
3-氯-4-三氟甲苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3-氯-4-三氟甲基苯基2,4,6-三O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30.0mg，0.0461mmol)的MeOH(5.00mL)溶液中，加入TEA(704mg，6.96mmol)和水(323mg，17.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～1/5，C-18柱，20mL/min，UV254)，得到1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(9.00mg，产率：36.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,2H),6.60(s,1H),5.95(s,1H),4.89(d,J＝11.6Hz,1H),4.81(m,1H),4.31(m,1H),4.08(m,1H),3.60(m,2H).[C18H16ClF3N4O5S2][M+1]+的m/z计算值：525；测得：525。
实施例25
3-氯-4-三氟甲基硫代苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
该化合物通过上述方法a1或a2制备。
实施例26
3-氯-4-甲基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯-4-甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50.0mg，0.0837mmol)的MeOH/Et3N/H2O(5/3/1)(8mL)溶液，在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物通过制备型HPLC(X-Select10um19*250mm，20mL/min，MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)＝30％～90％)纯化，得到标题的化合物(20.6mg，0.0437mmol，产率：52.2％)为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(s,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(s,1H),5.73(d,J＝5.3Hz,1H),4.97(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),4.83–4.77(m,1H),4.52(t,J＝6.2Hz,1H),4.18(d,J＝1.9Hz,1H),3.70(qd,J＝11.4,6.2Hz,2H),2.35(s,3H).[C18H19ClN4O5S2][M+H]+的m/z计算值：471；测得：471。
实施例27
5-氯-吡啶甲酰胺-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
该化合物通过上述方法a1或a2制备。
实施例28
2-羧基-5-氯吡啶基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-氯-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200.0mg，0.311mmol)的MeOH(5mL)的搅拌溶液中，加入TEA(2mL)和H2O(1mL)。将反应在室温搅拌24h。加入LiOH·H2O(65.4mg，1.56mmol)，并将反应物在室温搅拌4小时。将酸性树脂加入溶液中，并将pH值调节至3～4。过滤后，除去溶剂，并将获得的残余物通过制备型HPLC纯化(X-Select10um 19*250mm，20mL/min，MeCN/H2O＝0％～10％)两次，得到标题的化合物(10mg，0.02mmol，产率：6.4％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.44(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),6.80(s,1H),6.06(d,J＝5.5Hz,1H),5.20(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),5.00(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),4.58(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),4.29(d,J＝2.4Hz,1H),3.78～3.68(m,2H).[C17H16ClN5O7S2][M+1]+的m/z计算值：502，测得：502。
实施例29
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45.0mg，0.0601mmol)的MeOH/TEA/H2O(5/3/1)(2mL)溶液，在室温下搅拌4h。蒸发溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯化(X-Select10μm19×250mm，20mL/min，MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)＝20％～80％)，得到标题的化合物。(26.0mg，0.0417mmol，产率：69.5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(s,1H),6.13(d,J＝5.3Hz,1H),5.11(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.98(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.42(t,J＝6.1Hz,1H),4.22(s,1H),3.78–3.66(m,2H).[C17H10BrCl2F3N5O4S2]+[M+H]+的m/z计算值：622；测得：622。
实施例30
5-溴-2-异丙基-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
该化合物通过上述方法a1或a25制备。
实施例31
3,4-二氯-6-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4-二氯-6-氟-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(53.0mg，0.0834mmol)的MeOH(3mL)溶液中，加入TEA(1.50mL，10.8mmol)和水(500mg，27.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，残余物通过柱色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～1/5，C-18柱，15mL/min，UV 254)，得到标题的化合物(97.0％，15.6mg，0.0297mmol，产率：35.6％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(s,1H),5.93(d,J＝5.4Hz,1H),5.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.88(m,1H),4.39(t,J＝6.2Hz,1H),4.18(d,J＝2.5Hz,1H),3.71–3.50(m,2H).[C17H15Cl2FN4O5S2][M+1]+的m/z计算值：509，测得：509。
实施例32
4-氯-N,N'-二甲基苯甲酰胺-2-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
将5-氯-N,N'-二甲基-苯甲酰胺-2-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(53mg，0.13mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(39mg，0.20mmol)和CuI(2.5mg，0.013mmol)溶解在MeCN(3mL)中，然后加入DIPEA(68μL，0.40mmol)，并在50℃下搅拌16h。浓缩混合物，并通过HPLC(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，冷冻干燥，得到标题的化合物，其为白色粉末(53mg，76％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(s,1H),7.86(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.2,1H),6.69(s,1H),5.91(d,J＝5.3Hz,1H),4.96(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),4.87–4.85(m,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.18(d,J＝2.5Hz,1H),3.76–3.65(m,2H),3.13(s,3H),2.89(s,3H).[C20H22ClN5O6S2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：528.1；测得：528.1。
实施例33
5-氯-N,N'-二甲基-吡啶甲酰胺-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
将CuSO4·5H2O(5.5mg，0.022mmol)和L-抗坏血酸钠盐(8.7mg，0.044mmol)的H2O(0.5mL)的溶液，加入到5-氯-2-(二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(116mg，0.22mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(65mg，0.33mmol)以及K2CO3(303mg，2.19mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液。在50℃搅拌20h后，加入CuI(10mg，0.053mmol)，并在50℃搅拌另外20h后，将混合物浓缩。通过HPLC(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化并冷冻干燥,得到标题化合物,其为白色粉末(6mg,5％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(d,J＝1,1.5Hz,1H),8.35(s,2H),6.69(s,1H),6.02(d,J＝5.3Hz,1H),4.99(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.89–4.85(m,1H),4.43(t,J＝6.1Hz,1H),4.17(d,J＝2.5Hz,1H),3.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.15(s,3H),2.89(s,3H).[C19H21ClN6O6S2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：529.1；测得：529.1。
用于制作示例1-33的中间体
中间产物1
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-溴-5-氟-2-碘-吡啶
向2,3-二溴-5-氟吡啶(5.00g，19.6mmol)的MeCN(20mL)溶液中，加入NaI(8.82g，58.9mmol)和三甲基氯硅烷(2.12g，19.6mmol)。将反应物在N2气氛下室温搅拌2h。除去溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法(PE)纯化，得到标题的化合物(3.5g，44.8％)。[C5H2BrFIN]+[M+H]+的m/z计算值：301.0；测得：301.0。
3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶
将KF(423mg，7.29mmol)和碘铜(1.26g，6.63mmol)充分混合，然后在真空(1mm Hg)下用本生灯燃烧并缓慢摇动，直到获得均匀的绿色为止。加入NMP(20mL)、(三氟甲基)三甲基硅烷(942mg，6.63mmol)。将混合物在50℃下搅拌45min，然后加入3-溴-5-氟-2-碘-吡啶(2g，6.63mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。通过GC-MS监测反应。将水(20mL)加入到混合物中，并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并蒸发，得到粗产物，其通过上的快速色谱柱(EA/PE＝1％～50％，
3-硫醇5-溴-6-(三氟甲基)吡啶
向3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(1.15g，4.71mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入硫化钠(1.245g，5.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。通过添加10％的NaOH(水溶液)将pH调节至pH～9。将混合物用Et2O(30mL×3)萃取，并将水层用2M NaHSO4酸化至pH～3。混合物用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并蒸发，得到粗产物，其使用(EA/PE＝1％～50％，
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
在0℃下，将Cs2CO3(1.40g，4.29mmol)加入到5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇(738mg，2.86mmol)的DMF(20mL)溶液中。将溶液在室温搅拌30min。然后将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.00g，2.86mmol)加入到混合物中。将反应物在50℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后添加水(30mL)。将水相用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过上的快速色谱柱(EA/PE＝5％～40％，
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80.0mg，0.140mmol)的CH3CN(2mL)溶液中，加入TEA(0.0976mL，0.700mmol)、碘化亚铜(I)(8.00mg，0.0420mmol)、CsF(31.9mg，0.210mmol)、2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(45.3mg，0.210mmol)。将反应物在室温在氮气气氛下搅拌20h。加入水(5mL)和DCM(5mL)，并分离各相。将水相用DCM(10mL×2)萃取，并将合并的有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，并将粗物质通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题的化合物(50.0mg，50％)，为白色固体。[C23H20BrClF3N5O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：714.0；测得：714.0。
中间产物2
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-溴噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
4-溴-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑
向2,4-二溴噻唑(500mg，2.07mmol)的CH3CN(10mL)溶液中，加入CuI(20mg，0.10mmol)、TEA(1.4mL)、Pd(PPh3)2Cl2(73mg，0.10mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(304mg，3.10mmol)。将混合物在N2气氛中50℃下加热20h。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1)，得到标题的化合物(350mg，65.3％)。[C8H10BrNSSi][M]的m/z计算值：258.9；测得：260.0[M+H]。
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-溴噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(38.0mg，0.0665mmol)的CH3CN(5mL)溶液中，加入2-(4-溴噻唑-2-基)乙炔基-三甲基硅烷(26.0mg，0.0998mmol)、DIPEA(0.0569mL，0.333mmol)、碘化亚铜(I)(12.7mg，0.0665mmol)和CsF(10.1mg，0.0665mmol)。将混合物在N2气氛下加热回流过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化，得到标题的化合物22.0mg(43.6％)，为白色固体。[C23H20Br2F3N5O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：758.0；测得：758.0。
中间产物3
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
并且，
中间产物4
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷氯(3.49g，10.0mmol)的DMF(40mL)溶液中，加入硫代乙酸钾(2.28g，20.0mmol)和分子筛(3.5g)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后真空除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(2.2g 57％)1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.18(d,J＝5.3Hz,1H),5.36(d,J＝3.1Hz,1H),5.33(dd,J＝11.0,5.3Hz,1H),4.08–4.00(m,2H),3.98–3.92(m,1H),3.64(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.36(s,3H),2.10(s,3H),2.02(s,3H),1.97(s,3H).[C14H19N3O8S]+[M+H]+的m/z计算值：390.1；测得：390.1。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(900mg，2.31mmol)的DMF(10mL)的溶液中，加入2-氰基-3-溴代-5-氯-吡啶(1379mg，4.62mmol)和二乙胺(502mg，2.31mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌过夜。除去溶剂，残余物通过色谱柱纯化，得到标题产物的混合物(450mg)。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷[C18H18ClN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：484.1；测得：484.1。
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷[C18H18BrN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：529.0；实测值：529.0；实测：529.0。
中间产物3
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
并且，
中间产物4
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(107mg，0.203mmol)的混合物在乙腈(5mL)中，加入2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(65mg，0.304mmol)、三乙胺(102mg，1.01mmol)、碘化亚铜(I)(11.6mg，0.061mmol)和CsF(46.3mg，0.305mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物通过色谱柱纯化(PE/EA＝5/1)从而得到。
中间产物3
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，110mg
[C23H20Cl2N6O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：627.5；测得：628。
并且，
中间产物4
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，40mg
[C23H20BrClN6O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：671.9；测得：672。
中间产物5
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
并且，
中间产物6
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
4-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑
向2-溴-4-氯噻唑(500mg，2.52mmol)的THF(10mL)溶液中，加入碘化亚铜(I)(24mg，0.13mmol)、TEA(1.76mL，12.6mmol)、[(C6H5)3P]2PdCl2(88.4mg，0.126mol)、乙炔基(三甲基)硅烷(0.495g，5.04mmol)。将混合物在N2气氛下搅拌3h。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1)，得到110mg(20％)的标题的化合物。[C8H11ClNSSi]+[M+H]+的m/z计算值：216.01；测得：216.0。
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷并且，
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
将乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(784mg，2.01mmol)和3-溴-5-氯吡啶-2-腈(876mg，4.03mmol)溶于DMF(30mL)中。加入二乙胺(295mg，4.03mmol)。将反应在室温搅拌20h。加入水(50mL)和DCM(50mL)。分离各相，并将水相用DCM(50mL×2)萃取，将合并的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)，得到标题的化合物混合物265mg(25％)。
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷[C18H19ClN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：484.07；测得：484.1。
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷[C18H19BrN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：528.02；测得：528.0。
中间产物5
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
并且，
中间产物6
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.189mmol)的混合物的DCM(5mL)溶液中，加入TEA(0.132mL，0.946mmol)、碘化亚铜(I)(10.8mg，0.0568mmol)、CsF(43.1mg，0.284mmol)、2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(61.3mg，0.284mmol)。将反应物在室温在N2气氛下搅拌4h。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离各相，并将水相用DCM(10mL×2)萃取，将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(PE/EA＝4/1)从而得到
中间产物5
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷46.0mg(38.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.98(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.58(d,J＝2.3Hz,1H),5.18(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),4.83–4.67(m,1H),4.11(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),4.02(td,J＝11.6,7.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.96(s,3H),1.95(s,3H).[C23H21Cl2N6O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：627.03；测得：627.0。
中间产物6
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷57.0mg(45％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.12–8.01(m,2H),7.08(s,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),5.97(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.56(d,J＝2.5Hz,1H),5.18(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),4.72–4.57(m,1H),4.10(dd,J＝11.8,4.7Hz,1H),4.02(td,J＝11.6,7.4Hz,1H),2.04(s,3H),1.93(s,3H),1.91(s,3H).[C23H21BrClN6O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：670.98；测得：671.0。
中间产物7
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
4-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑
向(4-甲氧基苯基)甲醇(313mg，2.26mmol)的THF(5mL)溶液中，加入NaH(59.3mg，2.47mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。然后加入2,4-二溴噻唑(500mg，2.06mmol)。将反应在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1)，得到500mg(80.9％)的标题的化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(s,1H),5.30(s,2H),3.75(s,3H).[C3H2BrNOS]的m/z计算值：[M-PMB+H＝]+：180.0；测得：180.1
2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑-4-基]乙炔基-三甲基硅烷
向4-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑(500mg，1.67mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入碘化亚铜(I)(15.9mg，0.0833mmol)、TEA(1.16mL，8.33mmol)、Pd(PPh 3)2Cl2(58.5mg，0.0833mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(469mg，4.77mmol)。将混合物在氮气气氛下于50℃加热20h。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1)，得到标题的化合物60.0mg(11.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝8.9,2.5Hz,2H),6.88–6.81(m,3H),5.33(s,2H),3.75(s,3H),0.18(s,9H).[C16H19NO2SSi]+[M-PMB+H]+的m/z计算值：198.0；测得：198.1。
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60.0mg，0.122mmol)(根据WO2016/120403制备)的CH3CN(5mL)溶液中，加入TEA(0.0849mL，0.609mmol)、碘化亚铜(I)(6.96mg，0.0366mmol)、CsF(27.8mg，0.183mmol)、2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑-4-基]乙炔基-三甲基硅烷(58.0mg，0.183mmol)。将反应物在N2气氛下室温搅拌20h。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离各相，并将水相用DCM(5mL×2)萃取，将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝2/1)，得到55.0mg(61.2％)产物。
[C31H30Cl2N4O9S2]+[M+H]+的m/z计算值：737.1；测得：737.1
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(55.0mg，0.0746mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(0.0277mL)0.373mmol)。将反应物在室温下搅拌4h。将混合物蒸发至干燥，并将粗产物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题的化合物(30.0mg，0.0356mmol，产率：47.8％)。[C23H22Cl2N4O8S2]+[M+H]+的m/z计算值：617.0；测得：617.0。
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60.0mg，0.0972mmol)溶解在POCl3(2mL)中，并将反应物加热至100℃过夜。将反应冷却至室温，并倒入饱和NaHCO3(水溶液)中。将水相用DCM(5mL×2)萃取，并将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，得到10.0mg(16.2％)的标题的化合物。[C23H21Cl2N4O7S3]+[M+H]+的m/z计算值：635.0；测得：635.0。
中间产物11
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-氨基甲酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(4.00g，8.12mmol)的溶液(根据WO2016/120403制备)的CH3CN(20mL)中，加入TEA(5.66mL)40.6mmol)、碘化亚铜(I)(77.4mg，0.406mmol)、丙-2-炔酰胺(842mg，12.2mmol)。将反应物在N2气氛下室温搅拌20h。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离各相，水相用DCM(5mL*2)萃取，合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝2/1)，得到1.20g(26.3％)的标题的化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.14(d,J＝5.5Hz,1H),5.93(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),5.65(s,1H),5.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),4.82(t,J＝6.2Hz,1H),4.19-4.00(m,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.98(s,3H).[C21H22Cl2N4O8S]+[M+H]+的m/z计算值：561.1；测得：561.2。
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-氨基甲硫酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-氨基甲酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.20g，2.1mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入Lawessons试剂(1.73g，4.3mmol)。将混合物在室温搅拌20h。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题的化合物(650mg，1.13mmol，产率：52.7％)。
[C21H22Cl2N4O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：577.0；测得：577.0。
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-羟基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-氨基甲硫酰基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.173mmol)的DCM(5mL)溶液，加入NaHCO3(145mg，1.73mmol)、2-氯乙酰氯(156mg，1.39mmol)。将反应物在N2气氛下室温在搅拌20h。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离各相，水相用DCM(5mL*2)萃取，合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题的化合物(60.0mg，0.0972mmol，产率：56.1％)[C23H22Cl2N4O8S2]+[M+H]+的m/z计算值：617.0；得到：617.0。
中间产物12
见中间产物7
中间产物13
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
以及
中间产物14
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
4-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑
向(4-甲氧基苯基)甲醇(6.256g，45.3mmol)的THF(100mL)溶液中，加入NaH(1.087g，45.3mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。然后加入2,4-二溴噻唑(10.0g，41.2mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1)，得到标题的化合物。(7.00g，23.3mmol，产率：56.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(s,1H),5.30(s,2H),3.75(s,3H).C11H10BrNO2S的m/z计算值：300.1；测得：300.1。
2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑-4-基]乙炔基-三甲基-硅烷
向4-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑(7.00g，23.3mmol)的DMF(70mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(222mg，1.17mmol)、TEA(16.3mL，117mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(819mg，1.17mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(3.4g，35.0mmol)。将混合物在N2气氛下，50℃下加热20h。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1)，得到标题的化合物(2.5g，7.9mmol，产率：34％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.89-6.80(m,3H),5.33(s,2H),3.75(s,3H),0.18(s,9H)。[C16H19NO2SSi]的m/z计算值：317；测得：317。
4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇
向2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻唑-4-基]乙炔基-三甲基-硅烷(2.50g，7.87mmol)在TFA/DCM(20mL，v/v＝1/20)的溶液中，在室温下搅拌4h。然后通过加入NaHCO3水溶液，将pH调节至pH 7-8。分离各相，将有机层干燥并浓缩至干。粗产物通过色谱柱纯化，得到标题的化合物(1.2g，6.08mmol，产率：77.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.30(s,1H),0.17(s,9H).[C8H11NOSSi]+[M+H]+的m/z计算值：197.3；测得：197
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(900mg，2.31mmol)的DMF(10mL)的溶液中，加入2-氰基-5-溴-3-氯-吡啶(1379mg，4.62mmol)和二乙胺(502mg，2.31mmol)。将混合物在N2气氛下于室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化，得到标题产物的混合物(450mg)。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷[C18H18ClN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：484.1；测得：484.1。
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷[C18H18BrN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：529.0；测得：529.0。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
并且，
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
将5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的乙腈(5mL)溶液，以及4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(112mg，0.568mmol)溶于乙腈(5ml)。加入三乙胺(102mg，1.01mmol)、碘化亚铜(I)(21.6mg，0.114mmol)和CsF(46.3mg，0.305mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到两种标题的化合物：
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，60.0mg(26.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.26(s,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.97–7.90(m,2H),6.66(s,1H),6.29(d,J＝5.5Hz,1H),6.03(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.57(d,J＝2.4Hz,1H),5.20(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),4.69(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.21–3.96(m,2H),2.05(s,3H),1.93(d,J＝6.3Hz,6H).[C23H21ClN6O8S2]+[M+H2O]+的m/z计算值：609；测得：627。
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，25mg(10％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(s,1H),6.54(s,1H),6.23(d,J＝5.5Hz,1H),6.05(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),5.58(s,1H),5.16(dd,J＝11.7,2.7Hz,1H),4.84–4.70(m,1H),4.14–4.03(m,2H),2.02(s,3H),1.96(d,J＝3.3Hz,6H).[C23H21BrN6O8S2]+[M+H2O]+的m/z计算值：653；测得：671。
中间产物15
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
并且，
中间产物16
5-氯-2-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷并且，
5-氯-2-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(900mg，2.31mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入2-氰基-3-溴-3-5-氯-吡啶(1379mg，4.62mmol)和二乙胺(502mg，2.31mmol)。将混合物在氮气气氛下于室温搅拌过夜。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化，得到标题产物的混合物(450mg)
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷[C18H18BrN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：529.0；实测值：529.0。
5-氯-2-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
[C18H18ClN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：484.1；测得：484.1。
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和5-氯-2-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷与5-氯-2-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg)的混合物的乙腈(5ml)溶液中，加入4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(112mg，0.568mmol)，溶解在乙腈(5ml)中，然后加入三乙胺(102mg，1.01mmol)、碘化亚铜(I)(21.6mg，0.114mmol)和CsF(46.3mg，0.305mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，残余物通过色谱柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到两种标题的化合物。
5-溴-6-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。45mg(17％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(s,1H),6.57(s,1H),6.28(d,J＝5.5Hz,1H),6.03(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),5.56(d,J＝2.5Hz,1H),5.17(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),4.76–4.62(m,1H),4.24–3.97(m,2H),2.05(s,3H),1.93(d,J＝8.2Hz,6H).[C23H21BrN6O8S2]+[M+H2O]+的m/z计算值：653；测得：671。
5-氯-2-氰基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，45mg(18％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(s,1H),6.57(s,1H),6.24(d,J＝5.5Hz,1H),6.05(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),5.59(d,J＝2.3Hz,1H),5.17(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),4.86–4.71(m,1H),4.25–3.92(m,2H),2.03(s,3H),1.97(d,J＝4.0Hz,6H).
[C23H21ClN6O8S2]+[M+H2O]+的m/z计算值：609；测得：627。
中间产物17
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(15.0mg，0.0285mmol)(WO2016/120403)的CH3CN(2mL)溶液中，加入TEA(0.0198mL，0.142mmol)、碘化亚铜(I)(1.63mg，0.00854mmol)、CsF(6.49mg，0.0427mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(8.43mg，0.0427mmol)。将反应物在N2气氛下室温搅拌20h。加入水(10mL)和DCM(10mL)，并分离各相。将水相用DCM(5mL×2)萃取，并将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题的化合物(12mg，0.0184mmol，收率：64.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.91(s,1H),6.62(s,1H),6.26(d,J＝5.5Hz,1H),6.02(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),5.57(d,J＝2.4Hz,1H),5.21(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),4.72(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.14–3.94(m,2H),2.05(s,3H),1.92(d,J＝2.6Hz,6H).
中间产物18
3,5-二氯-4-氟-苯基3-2,4,6-三-O-乙酰基-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,5-二氯-4-氟苯硫醇
将3,5-二氯-4-氟苯胺(1g，5.58mmol)的浓HCl(20mL)溶液冷却至0-5℃。在搅拌状态下于20min内滴加亚硝酸钠(424mg，6.14mmol)的水(1mL)的溶液。将所得溶液在0-5℃下搅拌1h。加入黄原酸钾(1.33g，8.37mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。所得溶液用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产物，将其通过FC纯化，得到粗产物。将粗产物溶解在EtOH(20mL)中，然后加入2M NaOH(5.6mL)。将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物用DCM(30mL)萃取，并用NaHSO4水溶液将水层pH调节至pH5-6。然后加入DCM(30mL)。分离有机层并洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到标题化合物90.2mg，其无需进一步纯化即可用于下一步。[C6H3Cl2FS]+[M-H]-的m/z计算值：195.0；测得：195.0。
3,5-二氯-4-氟-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
在0℃下，将Cs2CO3(149mg，0.458mmol)加入到3,5-二氯-4-氟-苯硫醇(90.2mg，0.458mmol)的DMF(5mL)溶液中。将溶液在室温搅拌30分钟。然后将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(80.0mg，0.229mmol)加入到混合物中。将反应物在50℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并添加水(50mL)。反应混合物用EtOAc(15mL×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过上的快速色谱柱(EA/PE＝5％～40％，30mL/min，正相硅胶，uv 254)得到标题的化合物(80mg，0.157mmol，产率：68.5％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝6.1Hz,2H),5.86(d,J＝5.5Hz,1H),5.41(d,J＝3.1Hz,1H),5.19(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.53(dd,J＝7.4,4.6Hz,1H),4.01(ddd,J＝19.6,11.7,6.4Hz,2H),3.84(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H).[C18H18Cl2FN3O7S]+[M+H]+的m/z计算值：510.0；实测：510.0。
3,5-二氯-4-氟-苯基3-2,4,6-三-O-乙酰基-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,5-二氯-4-氟-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80.0mg，0.157mmol)的CH3CN(5mL)溶液中，加入TEA(0.109mL，0.784mmol)、碘化亚铜(I)(1.63mg，0.00854mmol)、CsF(35.7mg，0.235mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(46.4mg，0.235mmol)。将反应物在N2气氛下室温搅拌20h。加入水(10mL)和DCM(10mL)，分离各相，水相用DCM(5mL×2)萃取，合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题的化合物(70.0mg,0.110mmol,产率：70.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),7.95(s,1H),7.49(d,J＝6.0Hz,2H),6.66(s,1H),6.12(d,J＝5.6Hz),1H),6.02(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),5.62(d,J＝2.8Hz,1H),5.21(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),4.90–4.78(m,1H),4.22-4.02(m,2H).[C23H21Cl2FN4O8S2]+[M+H]+的m/z计算值：635.0；测得：635.0。
中间产物20
3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4,5-三氯苯硫醇
向3,4,5-三氯苯胺(1000mg，5.09mmol)的HCl水溶液(10mL)中的溶液中，加入NaNO2(702mg，10.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后将乙基黄原酸钾(1632mg，10.2mmol)(10mL)的水溶液加入到上述混合物中，并将该反应在55℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(15mL×2)萃取，浓缩合并的有机层，得到残余物。将残余物溶于EtOH(5mL)中，并加入2M NaOH水溶液(2mL)。将混合物在N2氛下于70℃搅拌2小时。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离后，将水相用DCM(5mL×2)萃取，然后用饱和NaHSO4水溶液将pH调节至pH＝6-7。将所得溶液用DCM(5mL×2)萃取，并将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到标题的化合物(50.0％纯度，710mg，1.66mmol，产率：32.7％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4,5-三氯苯硫醇(300mg，1.41mmol)的DMF(10mL)的溶液中，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(442mg，1.26mmol)和Cs2CO3(687mg，2.11mmol)。将混合物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL水中，并用EA(10mL×2)萃取。用水(5mL×5)洗涤有机层。浓缩有机层，得到褐色残余物，将其通过柱色谱法纯化(PE/EA＝8/1～2/1，Silica-CS 12g，30mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(200mg，0.380mmol，产率：27.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,2H),5.94(d,J＝5.5Hz,1H),5.40(d,J＝2.9Hz,1H),5.21(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),4.51(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.04(s,1H),3.98–3.88(m,1H),3.85(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.11(d,J＝7.5Hz,6H),1.94(s,3H)。[C18H18Cl3N3O7S]的m/z计算值：[M+18]+:543；测得：543。
3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)***-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.380mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(150mg，0.759mmol)、碘化亚铜(I)(21.7mg，0.114mmol)、CsF(115mg，0.759mmol)和DIPEA(0.195mL，1.14mmol)。将混合物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL水中，并用EtOAc(10mL×2)萃取。用水(5mL×5)洗涤有机层。浓缩有机层，得到棕黑色残余物，将其通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1～1/1，Silica-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(35.0mg，0.0537mmol，产率：14.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.47(s,2H),6.49(s,1H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),5.97(dd,J＝11.8,5.3Hz,1H),5.53(s,1H),5.13(d,J＝9.5Hz,1H),4.81–4.64(m,1H),4.15–4.05(m,2H),2.02(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H).[C23H21Cl3N4O8S2]的m/z计算值：[M+1]+：651.0；测得：651.0。
中间产物21
3,5-二溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
O-乙基-(3,5-二溴-4-氟-苯基)磺胺甲基乙酸酯
在0-5℃下，在20分钟内将NaNO2(192mg，2.79mmol)的水(1mL)溶液滴加到搅拌的3,5-二溴-4-氟苯胺(500mg，1.86mmol)的浓HCl/H2O(1/3，12mL)溶液中。将所得反应混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后将滴加的溶液加入黄原酸钾(894mg，5.58mmol)的2mL水中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将得到的反应混合物冷却，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产物，其通过色谱柱纯化(PE/EA＝20/1～10/1，Silica-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)洗脱，得到标题的化合物(400mg，1.07mmol，产率：57.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝5.7Hz,2H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
3,5-二溴-4-氟苯硫醇
在O-乙基(3,5-二溴-4-氟-苯基)磺胺甲基乙酸酯(400mg，1.07mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加入NaOH(2M水溶液，2mL)。将混合物在氮气气氛下70℃下搅拌2小时。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离各相，水相用DCM(5mL×2)萃取。用饱和NaHSO4水溶液将水溶液的pH调节至pH＝6-7。所得溶液用DCM(15mL×2)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗产物(250mg，0.874mmol，产率：81.8％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[C6H3Br2FS]-[M-H]-的m/z计算值：285；测得：285.5。
3,5-二溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
在0℃下，将Cs2CO3(279mg，0.858mmol)添加到3,5-二溴-4-氟-苯硫醇(245mg，0.858mmol)的DMF(5mL)溶液中。将该溶液在室温搅拌30min。然后将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(200mg，0.572mmol)加入到混合物中。将反应物在室温下搅拌过夜。然后将其用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1～4/1，Silica-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)得到标题的化合物(180mg，0.300mmol，产率：52.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝5.7Hz,2H),5.87(d,J＝5.5Hz,1H),5.41(d,J＝2.7Hz,1H),5.19(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.56–4.49(m,1H),4.01(ddd,J＝19.4,11.6,6.2Hz,2H),3.84(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),2.11(d,J＝11.1Hz,6H),1.98(s,3H).[C18H18Br2FN3O7S]+[M+H]+的m/z计算值：598；测得：598。3,5-二溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3,5-二溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90.0mg，0.150mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入TEA(0.105mL，0.751mmol)、碘化亚铜(I)(8.58mg，0.0451mmol)、CsF(34.2mg，0.225mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(44.5mg，0.225mmol)。将反应物在N2气氛下室温搅拌20小时。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离各相，水相用DCM(5mL×2)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机相，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～2/1，Silica-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(50.0mg，0.0690mmol，产率：46.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.81(s,1H),7.59(s,2H),6.47(s,1H),6.01(d,J＝27.9Hz,2H),5.53(s,1H),5.13(s,1H),4.75(s,1H),4.07(d,J＝19.0Hz,2H),2.00(d,J＝14.8Hz,6H),1.92(s,3H).[C23H21Br2FN4O8S2]+[M+H]+的m/z计算值：723；测得：723。
中间产物22
3-溴-4-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-溴-4-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖酰氯(544mg，1.56mmol)和2-溴-4-硫烷基-苄腈(500mg，2.33mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入Cs2CO3(3000mg，9.2mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL水中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并真空浓缩，得到棕色残余物。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～3/1，Silica-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(0.3g，产率：37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.09(d,J＝5.6Hz,1H),5.41(d,J＝2.5Hz,1H),5.24(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.50–4.37(m,1H),4.07(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),3.90(ddd,J＝14.3,11.3,5.5Hz,2H),2.10(t,J＝4.3Hz,6H),1.89(d,J＝7.0Hz,3H).[C19H19BrN4O7S][M+18-3Ac]+的m/z计算值：418；测得：418。
3-溴-4-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-溴-4-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(15.0mg，0.0284mmol)的MeCN(2.0mL)的溶液中，加入4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(13.9mg，0.0706mmol)、碘化亚铜(I)(1.63mg，0.00853mmol)、CsF(8.64mg，0.0569mmol)和DIPEA(18.4mg，0.143mmol)。将混合物在室温搅拌3小时并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝8/1～3/1，Silica-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(15mg，80.8％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.97(s,1H),6.64(s,1H),6.32(d,J＝5.5Hz,1H),6.09(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),4.79(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),4.13(ddd,J＝19.5,11.8,6.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.99(d,J＝1.8Hz,6H).[C24H22BrN5O8S2]的m/z计算值：[M+1]+:652；测得：652。
中间产物23
5-溴-6-三氟甲基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-溴-5-氟-2-碘吡啶
将2,3-二溴-5-氟吡啶(5.00g，19.6mmol)、NaI(8.821g，58.9mmol)和氯(三甲基)硅烷(2.131g，19.6mmol)的MeCN(50mL)溶液的混合物加热回流45分钟。然后将反应物混合物倒入2.0M氢氧化钠水溶液(10mL)中，并用***(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化(EA/PE＝1％～10％，Silica-CS 40g，25mL/min，硅胶，UV 254)。得到目标的化合物，为灰色固体(2.2g，37.2％的产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H).[C5H2BrFIN][M]的m/z计算值：300.8；测得：301。(GCMS)
3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶
向3-溴-5-氟-2-碘-吡啶(800mg，2.65mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入CuI(3.533g，18.6mmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(3.564g，18.6mmol)。将混合物在N2气氛下80℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，并添加水(50mL)，然后用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化(EA/PE＝5％～40％，Silica-CS 40g，30mL/min，二氧化硅。凝胶，UV 254)，得到标题的化合物(400mg，1.64mmol，产率：61.9％)。
[C6H2BrF4N][M]的m/z计算值：243；测得：243(GCMS)。
5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇
向3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(410mg，1.68mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入Na2S(393mg，5.04mmol)。将混合物在N2气氛下在室温搅拌8小时。将10％的NaOH水溶液加入到混合物中以将pH值调节至9。混合物用Et2O(3×30mL)萃取，水层用2M NaHSO4酸化至pH＝3。混合物用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，蒸发，得到粗产物(280mg，1.09mmol，产率：64.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),3.65(dd,J＝6.8,4.3Hz,1H)。[C6H3BrF3NS][M-1]-的m/z计算值：256；测得：256。
5-溴-6-(三氟甲基)-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
在0℃下，将Cs2CO3(405mg，1.24mmol)加入至5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇(300mg，1.16mmol)的DMF(8mL)溶液中。将溶液在室温搅拌30分钟。然后将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(290mg，0.829mmol)加入到混合物中。将反应在室温搅拌过夜。加入水(30mL)。然后将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化(EA/PE＝5％～40％，Silica-CS 40g，30mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(220mg，0.385mmol，产率：46.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),6.06(d,J＝5.5Hz,1H),5.42(d,J＝2.6Hz,1H),5.25(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.48(dd,J＝7.4,4.6Hz,1H),3.97–3.87(m,2H),3.65(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),2.12(d,J＝7.3Hz,6H),1.91(s,3H).[C18H18BrF3N4O7S][M+1]+的m/z计算值：571；测得：571。
5-溴-6-三氟甲基-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-(三氟甲基)-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70.0mg，0.123mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入TEA(0.0854mL，0.613mmol)、碘化亚铜(I)(7.00mg，0.0368mmol)、CsF(37.2mg，0.245mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(48.4mg，0.245mmol)。将反应物在N2氛下室温搅拌20小时。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离水相，并用DCM(5mL×2)萃取，合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1，Silica-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(65.0mg，0.0933mmol，产率：76.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),6.50(s,1H),6.25(d,J＝5.5Hz,1H),6.03(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),5.55(d,J＝2.9Hz,1H),5.17(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.71(d,J＝7.0Hz,1H),4.06(ddd,J＝19.7,11.9,6.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.92(d,J＝1.5Hz,6H).[C23H21BrF3N5O8S2]+[M+H]+的m/z计算值：698；测得：697.8。
中间产物24
3-氯-4-三氟甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(500mg，1.43mmol)和3-氯-4-(三氟甲基)苯硫醇(454mg 2.145mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。将反应倒入30mL水中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～3/1，Silica-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)纯化粗产物，得到标题的化合物。(0.386g，产率：51.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.37–7.29(m,1H),6.06(d,J＝5.5Hz,1H),5.41(d,J＝2.6Hz,1H),5.27–5.20(m,1H),4.49(dd,J＝7.3,5.3Hz,1H),4.05(d,J＝4.6Hz,1H),3.97–3.93(m,1H),3.88(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.11(d,J＝2.5Hz,6H),1.86(d,J＝3.7Hz,3H).[C19H19ClF3N3O7S][M+18]+的m/z计算值：543；测得：543。
3-氯-4-三氟甲基苯基2,4,6-三O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3-氯-4-三氟甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(15.0mg，0.0260mmol)的MeCN(2.0mL)的溶液中，加入4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(14mg，0.0708mmol)、碘化亚铜(I)(1.63mg，0.00856mmol)、CsF(8.67mg，0.0570mmol)和DIPEA(18.4mg，0.143mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后蒸发溶剂。残余物通过色谱柱纯化(PE/EA＝10/1～1/1，Silica-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(15mg，80.8％的产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),7.86(s,1H),7.60–7.55(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(s,1H),6.25(d,J＝5.5Hz,1H),6.01(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),5.55(s,1H),5.18(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.75–4.67(m,1H),4.10–4.02(m,2H),2.04(s,3H),1.93–1.86(m,6H).[C24H22ClF3N4O8S2][M+1]+的m/z计算值：651；测得：651。
中间产物26
3-氯-4-甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯-4-甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
在室温下，将Cs2CO3(838mg，2.57mmol)加入到2,4,6-三-O-乙酰基3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(300mg，0.858mmol)和3-氯-4-甲基-苯硫醇(272mg，1.72mmol)的DMF(5mL)溶液中。将反应在室温搅拌过夜。用水(20mL)稀释后，将反应混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～3/1，Silica-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(270mg，0.572mmol，产率：66.7％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.22(s,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),5.89(t,J＝9.4Hz,1H),5.46(s,1H),5.25(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.65(t,J＝5.9Hz,1H),4.11(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),4.05–3.87(m,2H),2.34(s,3H),2.16(d,J＝12.3Hz,6H),2.02(d,J＝13.2Hz,3H).[C19H22ClN3O7S][M+18]+的m/z计算值：489；测得：489.2。
3-氯-4-甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向3-氯-4-甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.212mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入DIPEA(0.181mL，1.06mmol)、碘化亚铜(I)(12.1mg，0.0636mmol)、CsF(64.4mg，0.424mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(83.6mg，0.424mmol)。将反应物在N2气氛下室温搅拌过夜。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离的水相用DCM(5mL×2)萃取，合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到残余物。通过柱色谱法(PE/EA＝8/1～1/1，Silica-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)纯化残余物，得到标题化合物。(50.0mg，0.0837mmol，产率：39.5％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.92(s,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.09(d,J＝5.5Hz,1H),6.00(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.60(s,1H),5.25(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.87(t,J＝6.0Hz,1H),4.14(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,7.3Hz,1H),2.36(s,3H),2.08(s,3H),1.99(d,J＝14.5Hz,6H).[C24H25ClN4O8S2][M+H]+的m/z计算值：597；测得：597.1。
中间产物28
5-氯-2-(甲氧羰基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-氯-3-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶
向5-氯-3-氟-吡啶-2-羧酸(1000mg，5.70mmol)的MeOH(20mL)溶液中，加入亚硫酰氯(1355mg，11.4mmol)。将混合物在N2气氛下在室温搅拌过夜。浓缩后，将残余物用DCM(20mL)稀释，并用K2CO3水溶液将pH调节至pH＝8～9。将有机层真空浓缩，得到标题的化合物(720mg，3.80mmol，产率：66.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝1.1Hz,1H),7.63(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),4.02(s,3H).[C7H5ClFNO2][M+1]+的m/z计算值：190，测得：190。
5-氯-2-(甲氧羰基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-氯-3-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶(300mg，1.58mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1232mg，3.17mmol)和二乙胺(231mg，3.17mmol)。将反应物在N2气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL水中，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。用水(10mL×3)和盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层。EtOAc溶液经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～2/1，Silica-CS 12g，15mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物。(240mg，0.464mmol，产率：29.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(d,J＝5.6Hz,1H),5.47(d,J＝2.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.57–4.48(m,1H),4.11(ddd,J＝13.1,8.5,4.3Hz,3H),4.03(d,J＝5.5Hz,3H),2.18(d,J＝2.7Hz,6H),1.92(s,3H).[C19H21ClN4O9S][M+1]+的m/z计算值：517，测得：517。
5-氯-2-(甲氧羰基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-氯-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的溶液(240mg，0.464mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(183mg，0.929mmol)、碘化亚铜(I)(26.5mg，0.139mmol)、CsF(141mg，0.929mmol)和DIPEA(0.318mL，1.86mmol)。将反应在N2氛下搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL水中，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。用水(10mL×3)和盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层。EtOAc溶液经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝8/1～1/2，Silica-CS 12g，15mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(150mg，0.234mmol，产率：40.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),8.43(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),6.60(s,1H),6.27(d,J＝5.4Hz,1H),6.10(d,J＝6.3Hz,1H),5.54(s,1H),5.31(d,J＝10.9Hz,1H),4.71(s,1H),4.05(mz,2H),3.98(s,3H),2.03(s,3H),1.98(s,3H),1.90(s,3H).[C24H24ClN5O10S2][M+1]+的m/z计算值：642，测得：642。
中间产物29
5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2-(4,5-二氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基硅烷
向2,4,5-三氯噻唑(500mg，2.39mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入CuI(15.2mg，0.0796mmol)、TEA(1.11mL，7.96mmol)、PdCl2(PPh3)2(55.9mg,0.0796mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(313mg，3.18mmol)。将反应在N2气氛下在30℃下搅拌20小时。真空除去溶剂得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝50/1～10/1，Silica-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV254)，得到标题的化合物。(200mg，0.799mmol，产率：50.2％)。[C8H9Cl2NSSi][M]的m/z计算值：249；测得：249(GCMS)。
5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向5-溴-6-(三氟甲基)-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的溶液(中间体23)(50.0mg，0.0875mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入TEA(0.0610mL，0.438mmol)、碘化亚铜(I)(5.00mg，0.0263mmol)、CsF(26.6mg，0.175mmol)和三甲基-[2-(2-吡啶基)乙炔基]硅烷(140mg，0.57mmol)。将反应物在N2气氛下在室温搅拌20小时。加入水(10mL)和DCM(10mL)。分离后，将水相用DCM(5mL×2)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝8/1～2/1，Silica-CS 12g，15mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(45.0mg，0.0601mmol，收率：68.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.17–8.07(m,1H),8.03(s,1H),6.25(d,J＝5.5Hz,1H),5.97(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.55(d,J＝2.2Hz,1H),5.19(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.77–4.66(m,1H),4.16–3.95(m,2H),2.03(s,3H),1.92(d,J＝2.8Hz,6H).[C23H19BrCl2F3N5O7S2]+[M+H]+的m/z计算值：748；测得：748。
中间产物31
3,4-二氯-6-氟-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
4,5-二氯-2-氟苯硫醇
向4,5-二氯-2-氟苯胺(500mg，2.78mmol)的HCl(10mL)溶液中，加入NaNO2(383mg，5.56mmol)。将反应物在0℃下搅拌2小时。将乙基黄原酸钾盐(891mg，5.56mmol)的水(10mL)溶液添加至反应混合物中，并在55℃下搅拌1小时。真空除去溶剂，并将残余物用EtOH(5mL)稀释，然后加入2M NaOH(2mL)。将混合物在N2氛下70℃加热2小时。冷却至室温后，向反应物中加入10mL水和10mL DCM。分离后，将水相用DCM(5mL×2)萃取，并用饱和NaHSO4将pH调节至pH＝6-7。将所得溶液用DCM(5mL×3)萃取，并将合并的有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗产物(60.0％纯度，547mg，产率：50.2％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
4,5-二氯-2-氟-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向4,5-二氯-2-氟-苯硫醇(410mg，2.08mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(655mg，1.87mmol)和Cs2CO3(1017mg，3.12mmol)。将混合物在N2气氛下于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL水中，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。用水(10mL×3)和盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层。EtOAc溶液经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～3/1，Silica-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(220mg，0.431mmol，产率：17.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.24(s,1H),5.98(d,J＝5.5Hz,1H),5.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.28(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.65–4.54(m,1H),4.08(d,J＝4.9Hz,1H),4.03–3.91(m,2H),2.22–2.12(m,6H),1.99(s,3H).[C18H18Cl2FN3O7S][M+1]+的m/z计算值：510，测得：510。
3,4-二氯-6-氟-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
向4,5-二氯-2-氟-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的溶液(100mg，0.196mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(77.3mg，0.392mmol)、碘化亚铜(I)(11.2mg，0.0588mmol)、CsF(59.5mg，0.392mmol)和DIPEA(0.101mL，0.588mmol)。将反应物在N2气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入8mL水中，然后用EtOAc(5mL×3)萃取。用水(5mL×3)和盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层。EtOAc溶液经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝8/1～1/1，Silica-CS 12g，15mL/min，硅胶，UV 254)，得到标题的化合物(17.0mg，0.0268mmol，产率：13.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),7.97(s,1H),7.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(s,1H),6.60(s,1H),6.14(d,J＝5.5Hz,1H),6.02(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),5.60(s,1H),5.28(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),4.85–4.71(m,1H),4.05(ddd,J＝18.9,11.7,6.3Hz,2H),2.02(dd,J＝27.5,8.7Hz,9H).[C23H21Cl2FN4O8S2][M+1]+的m/z计算值：635，测得：635。
中间产物32
5-氯-N,N'-二甲基-苯甲酰胺-2-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(12.0g，32.1mmol)、PCl5(7.5g，36.0mmol)和BF3OEt2(50μL，8.16mmol)在DCM(150mL)中搅拌1h，然后在NaHCO3(饱和)和DCM之间分配。将有机相干燥，浓缩并在***/石油醚中研磨，得到标题的化合物，为结晶固体(10.2g，91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.48(d,J＝3.2Hz,1H),5.34(t,J＝9.2Hz,1H),5.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.18(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),4.10(dd,J＝11.6,6.7Hz,1H),3.98(t,J＝6.4Hz,1H),3.60(dd,J＝10.3,3.3Hz,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.07(s,3H).
4-氯-2-硫烷基苄腈
将4-氯-2-氟-苄腈(8.0g，50.4mmol)、NaHS·H2O(50.4mmol，4.006g)和DMF(30mL)冰浴搅拌1h。将混合物在***和HCl(0.5M)之间分配，然后将有机相用NaOH(2M，50ml)萃取，将水相稍微浓缩，然后用HCl酸化，得到沉淀，将其分离并分离。干燥得到标题化合物(5.1g，59％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.15(s,1H).
4-氯-苯甲腈-2-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(9.6g，27.3mmol)、4-氯-2-硫烷基苄腈(5.1g，30.06mmol)、Cs2CO3(17.8g，54.7mmol)和DMF(40mL)在室温下搅拌20h，然后在二***/EtOAc/HCl水溶液/水之间分配，分离有机相，浓缩，并将残余物进行色谱分离(SiO2，石油醚/EtOAc)，得到标题的化合物(5.63g，42％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.07(d,J＝5.5Hz,1H),5.51(d,J＝2.2Hz,1H),5.31(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.68–4.60(m,1H),4.14(dd,J＝11.7,5.1Hz,1H),4.05(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),3.99(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),2.23(s,3H),2.17(s,3H),2.02(s,3H).
5-氯-N,N'-二甲基-苯甲酰胺-2-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
将4-氯-苄腈-2-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.41mmol)的EtOH溶液(12mL)和NaOH(水溶液2M，6mL)，在80℃下搅拌8h。溶液用HCl(12M)酸化，达到pH 2-3，浓缩并加入MeOH。将形成的悬浮液过滤并蒸发，得到深棕色残余物，将其在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥，蒸发并将所得的羧酸与1-羟基苯并***水合物(63mg，0.41mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg，0.41mmol)一起溶解在DMF(2mL)中。将二甲胺(0.41mL，2M的THF，0.83mmol)加入到该混合物中，将其在40℃下搅拌5h。浓缩混合物，并通过HPLC(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，并冷冻干燥，得到标题的化合物，为白色粉末(53mg，32％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.2,1H),5.74(d,J＝5.4Hz,1H),4.37(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.24(t,J＝6.1Hz,1H),4.03(d,J＝2.8Hz,1H),3.70(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),3.65(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),3.47(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.12(s,3H),2.88(s,3H).[C15H19ClN4O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：403.1；测得：403.1。
中间产物33
5-氯-2-(二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-溴-5-氯-N,N'-二甲基吡啶-2-羧酰胺
将二甲胺(1.16mL，2M的THF，2.31mmol)加入到3-溴-5-氯吡啶-2-羧酸(455mg，1.92mmol)、1-羟基苯并***水合物(354mg，2.31mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(443mg，2.31mmol)的DMF(6mL)溶液和Et3N(0.32mL，2.31mmol)中。在室温下搅拌22h后，将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。用EtOAc萃取水相，并将合并的有机相干燥，蒸发并通过色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到标题的化合物(346mg，68％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54–8.52(m,1H),7.97–7.95(m,1H),3.17(s,3H),2.87(s,3H)。[C8H8BrClN2O]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：263.0；测得：262.9。
5-氯-3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-N,N'-二甲基-吡啶-2-羧酰胺
向3-溴-5-氯-N,N'-二甲基-吡啶-2-甲酰胺(346mg，1.31mmol)、Pd(dba)2(45mg，0.079mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(38mg，0.066mmol)的1,4-二恶烷(2mL)氮气吹扫的溶液中，加入(2,4-二甲氧基苯基)甲硫醇(266mg，1.44mmol)的1,4-二恶烷(3mL)和DIPEA(0.45mL，2.63mmol)，并将所得混合物在100℃加热4h。将混合物浓缩并通过色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到标题的化合物(332mg，69％)。[C17H19ClN2O2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：367.1；测得：367.1。
5-氯-N,N'-二甲基-3-硫烷基-吡啶-2-羧酰胺
将TFA(1.5mL)加入到5-氯-3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-N,N'-二甲基吡啶-2-甲酰胺(332mg，0.91mmol)的DCM(3mL)溶液和Et3SiH(1.5mL)中，将混合物在室温搅拌5天。将混合物浓缩并通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/石油醚)，得到标题的化合物(159mg，81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(s,1H),3.15(s,3H),2.93(s,3H).[C8H9ClN2OS]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：217.0；测得：217.0。
5-氯-2-(二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
将NaH(84mg，占油的60％，2.20mmol)加入到5-氯-N,N'-二甲基-3-硫烷基-吡啶-2-甲酰胺(159mg，0.73mmol)和2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(385mg，1.10mmol)的DMF(5mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，将有机相干燥，蒸发并通过色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到标题的化合物(202mg，52％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),5.48(d,J＝3.1Hz,1H),5.28(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.63(dd,J＝7.4,4.6Hz,1H),4.13–4.09(m,1H),4.05(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),3.97(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),3.16(s,3H),2.88(s,3H),2.18(s,3H),2.17(s,3H),2.03(s,3H).[C20H24ClN5O8S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：530.1；测得：530.2。
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