阅读说明：本技术 一种左氧氟沙星中间体的制备方法 (Preparation method of levofloxacin intermediate ) 是由 汪平中 顾晋文 范锦敏 宋立强 于 2019-12-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种左氧氟沙星中间体的制备方法,包括以下步骤：将式I化合物加入水中,在通气体条件下加碱进行碱水解,并进一步与酸反应得到式II化合物。本发明的方法后处理简单、产品中杂质含量低,且不需加入有机溶剂。<Image he="212" wi="700" file="DDA0002340704930000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a preparation method of a levofloxacin intermediate, which comprises the following steps: adding the compound of the formula I into water, adding alkali under the condition of aeration to carry out alkali hydrolysis, and further reacting with acid to obtain the compound of the formula II. The method has simple post-treatment, low impurity content in the product and no need of adding organic solvent.)

一种左氧氟沙星中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种左氧氟沙星中间体的制备方法，具体涉及(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸的制备方法。

背景技术

左氧氟沙星(Levofloxacin)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-△]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸(式III)，是日本第一制药株式会社研发上市的氟喹诺酮类抗菌药物，其具有如下结构式：

(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸(式II)或其盐是合成左氧氟沙星的关键中间体，其具有如下结构式：

式II化合物可以由(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯(式I)水解制备得到，式I化合物具有如下结构式：

目前工业上通常采用以式I为原料，醋酸作溶剂，硫酸为催化剂加热回流反应的方法合成式II化合物，但该方法对环境污染大、溶剂成本高、设备腐蚀非常的严重。

制备式II化合物还可以用碱水解的方法，例如WO2009035684、文献Journal ofMedicinal Chemistry.,1987,30(12),2283–2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565–6568.等报道了类似结构化合物的制备方法。碱水解法的共同特点是，采用碱水解后，再用酸调pH至酸性，过滤、洗涤得到。但是由于用碱水解的方法会产生醇副产物，容易发生亲核取代反应而产生杂质(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-[1,4]苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式IV)，式IV难于通过简单的纯化方法去除，且其含量难于控制在0.1％以下，无法满足药用需求。

专利文献CN102850376A公开了一种用选自四氢呋喃、乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂水解制备式II化合物的方法。然而用四氢呋喃、乙腈与水的混合溶剂时，四氢呋喃、乙腈毒性较大，且该反应需要在反应中除去反应生成的醇，得以降低杂质式IV的产生，但仍难于将杂质式IV控制在0.1％以下。

专利文献CN103755722A通过在选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂中水解制备得到式II化合物。同样，该反应需要在反应中除去反应生成的醇。

专利文献CN105732660A通过选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种与水的混合溶剂中水解制备得到式II化合物。但该反应溶剂回收利用时需要分离乙醇，工业化难以进行实施。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，减少式II化合物产品中的杂质含量，发明人对式II化合物的制备工艺进行了革新，用碱水解代替酸水解，解决了环境污染大、设备易腐蚀的问题；用水代替有机溶剂/水混合溶剂作为碱水解反应溶剂，克服了混合溶剂难以回收利用的问题。

本发明人在使用水作为碱水解反应的溶剂进行式II化合物的放大生产中发现，当反应原料放大至几百克、几公斤规模时，产物中的乙氧基杂质(式IV)较多，无法控制在0.05％以下。经过反复实验摸索，本发明人开发出一种简单高效的方法，通过在碱水解反应中通入气体，同时控制反应温度，最终得到高品质的左氧氟沙星关键中间体II，其中左氧氟羧酸乙氧基杂质IV含量小于0.05％。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种左氧氟沙星中间体的制备方法，所述左氧氟沙星中间体是式II化合物(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸，包括以下步骤：

1)将式I化合物(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯加入水中，在通入气体条件下加碱进行碱水解反应，生成(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸盐，例如是钠盐或钾盐，所述碱水解反应的温度在95℃以上；

2)使(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸盐与酸反应，得到式II化合物。

上述步骤1)中所述碱可以选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾或者它们两种以上的混合物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

上述步骤1)中，按本领域常识，所通入的气体是非反应气体，即不参与碱水解反应。所述气体可以是空气、氮气、氦气或氩气，优选氮气。

本发明的制备方法中，通过通入气体，配合反应温度，以除去反应体系中生成的乙醇，降低产品中式IV化合物的含量。

上述步骤1)的碱水解反应温度优选为98.5℃以上，用以使乙醇被快速夹带出反应体系。

在本发明的一些优选实施方式中，步骤1)中，所述式I化合物的质量在1kg以上，更佳地在6kg以上。

上述步骤2)中所述酸可以是盐酸、硫酸或醋酸，优选盐酸。

优选地，本发明得到的左氧氟沙星中间体II中的式IV化合物含量不高于0.05wt％。

本发明的方法工艺更加简单，不需要加入有机溶剂，因此后处理容易，能够降低左氧氟沙星中间体II的生产成本，并且有效降低杂质IV的含量。本发明的工艺尤其适用于公斤(kg)以上级的工业规模生产。

具体实施方式

式IV化合物是一种严重影响左氧氟沙星中间体II和左氧氟沙星原料药品质的杂质，降低该杂质的含量是本领域亟需解决的问题。为了降低该杂质产生的量使左氧氟沙星品质合格，本发明的制备方法弃用现有技术工艺中必不可少的有机溶剂，尤其是用于溶解式I化合物的有机溶剂，改为直接在水中进行水解反应。

本文中，有时将术语“式x化合物”表述为“式x所示化合物”或“化合物x”，它们表示相同的意义，这是本领域技术人员能够理解的。

为描述方便起见，本文中有时根据化学结构特点将式I化合物表述为“左氧氟环合酯”，将式IV化合物表述为“乙氧基杂质”。

化工领域和生物工程领域公知，由于存在许多不可预测的因素、难以合理解释的原因，往往导致实验室技术与中试规模和工业规模的工艺条件之间存在很大的差异，以至于大量实验室成果难以放大、并转化成工业生产实践。从实验室规模放大到工业规模要克服许多技术障碍。高化学纯度、高光学纯度的化合物II的制备就属于这种情况。

发明人在多次尝试之后，惊讶地发现，即便将化合物I和化合物II在强碱比如氢氧化钠溶液中高温例如95℃以上的温度下反应，仍能保持其光学活性，这一意外发现成为本发明的重要基础。

化合物I的水解反应中，应当控制碱的加料速度，用以尽量避免副产物的产生，例如可以采用碱液滴加方式进行。

在优选的实施方式中，化合物I的水解反应温度不应太低，例如高于95℃，优选96℃以上、97℃以上、98℃以上、98.5℃以上、99℃以上、99.5℃以上或者100℃。若反应温度低于95℃，有可能会导致产物中乙氧基杂质IV含量较大，超出0.05％的限度。由于不需加入有机溶剂，使得本发明的制备工艺后处理简单，有效降低了产品中杂质含量。

本发明的制备化合物II的工艺既适用于克级的实验室规模，又适用于公斤级以上的工业化生产。

以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。

本发明的实施例中，所用到的碱溶液均为水溶液。

实施例

试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂等均为工业级，直接使用。试剂均购自上海素元化工有限公司。

实施例1

先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯(式I化合物)、30.20kg水；然后搅拌升温至100℃，向反应液内通入氮气用以夹带去除乙醇；接着，滴加氢氧化钠溶液(32.90kg，2.42wt％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加酸调至pH4，过滤，水漂洗，烘干得产品(式II化合物)。收获产物(式II化合物)5.12kg，乙氧基杂质(式IV化合物)0.04％。

MS(EI)m/z:M+1＝282.3

比较例1

先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯、30.20kg水；然后搅拌升温至90℃，向反应液内通氮气用以夹带去除乙醇；接着，滴加氢氧化钠溶液(32.90kg，2.42wt％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加酸调至pH4，过滤，水漂洗，烘干得目标产品。收获产物5.13kg，乙氧基杂质0.23％。

乙氧基杂质IV含量相对于实施例1升高，原因是由于温度降低引导致气体夹带效果变差引起。

比较例2

先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯、30.20kg水；然后搅拌升温至100℃；接着，滴加氢氧化钠溶液(32.90kg，2.42wt％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加酸调至pH4，过滤，水漂洗，烘干得目标产品。收获产物5.13kg，乙氧基杂质0.13％。

由于未通入气体，乙氧基杂质IV含量相对于实施例1升高。

实施例4

先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯(式I化合物)、30.20kg水；然后搅拌升温至98.5℃，向反应液内通入氩气用以夹带去除乙醇；接着，滴加氢氧化钠溶液(32.90kg，2.42wt％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加酸调至pH4，过滤，水漂洗，烘干得产品(式II化合物)。收获产物(式II化合物)5.12kg，乙氧基杂质(式IV化合物)0.04％。

实施例5

先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯(式I化合物)、30.20kg水；然后搅拌升温至98.5℃，向反应液内通入氮气用以夹带去除乙醇；接着，滴加碳酸钠溶液(33.92kg，6.25wt％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加酸调至pH4，过滤，水漂洗，烘干得产品(式II化合物)。收获产物(式II化合物)5.12kg，乙氧基杂质(式IV化合物)0.03％。

实施例6

先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯(式I化合物)、30.20kg水；然后搅拌升温至100℃，向反应液内通入氩气用以夹带去除乙醇；接着，滴加碳酸钠溶液(33.92kg，6.25wt％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加酸调至pH4，过滤，水漂洗，烘干得产品(式II化合物)。收获产物(式II化合物)5.12kg，乙氧基杂质(式IV化合物)0.03％。