一种贝派地酸晶型及其制备方法
阅读说明：本技术 一种贝派地酸晶型及其制备方法 (Peptidil acid crystal form and preparation method thereof ) 是由 郑旭春 张一平 吴怡华 蒋怀志 于 2020-05-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种贝派地酸新晶型I及其制备方法,所述的贝派地酸晶型I,其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在10.38±0.2°和18.00±0.2°处具有特征峰。该晶型制备过程简单,操作简便,得到的晶型在稳定性加速实验中质量指标和晶型基本保持不变,具有很好的稳定性,在生产流通过程易于保存,并为其药物制剂的制备提供了很好的选择。(The invention discloses a novel crystalline form I of besipidic acid and a preparation method thereof, wherein the crystalline form I of besipidic acid has characteristic peaks at 10.38 +/-0.2 degrees and 18.00 +/-0.2 degrees of Theta values of an X-ray powder diffraction pattern 2 obtained by Cu-Kalpha ray measurement. The crystal form is simple in preparation process and simple and convenient to operate, the quality index and the crystal form of the obtained crystal form are basically kept unchanged in a stability acceleration experiment, the crystal form has good stability, is easy to store in the production and circulation process, and provides a good choice for the preparation of a pharmaceutical preparation of the crystal form.)
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及了一种新型口服降脂药贝派地酸新晶型及其制备方法。
背景技术
贝派地酸(Bempedoic acid，代号ETC-1002)是由美国Esperion Therapeutic公司研发的一种每日一次、降低LDL-C的非他汀类口服药物。2020年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了贝派地酸在杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中的应用，这为需要额外降低LDL-C的ASCVD患者或ASCVD高危人群，特别是那些他汀类不耐受患者，提供一种重要的新型互补且使用较为廉价方便的口服药物选择。
贝派地酸化学名为：8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。结构式如下：
我们都知道，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。在现有专利中并没有对贝派地酸的晶型进行报道，本发明人在实验研究过程中，发现贝派地酸存在新晶型，本发明提供了一种贝派地酸的新晶型I，这对贝派地酸的应用提供了更多的选择。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种贝派地酸新晶型I及其制备方法。该晶型制备过程简单，操作简便，得到的晶型在稳定性加速实验中质量指标和晶型基本保持不变，在生产流通过程易于保存。
本发明目的提供一种贝派地酸新晶型，采取如下的技术方案：
一种贝派地酸晶型I，其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在10.38±0.2°和18.00±0.2°处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在17.59±0.2°、18.76±0.2°、20.40±0.2°和21.87±0.2°处还具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在15.58±0.2°、19.60±0.2°、20.76±0.2°、22.60±0.2°和27.60±0.2°处还具有特征峰。
本发明贝派地酸晶型I的X射线粉末衍射图基本与图1显示一致。
本发明所述的贝派地酸晶型I的差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至86.0～89℃开始出现吸热峰。
贝派地酸晶型I的DSC图基本与图2显示一致。
本发明所述的贝派地酸晶型I的热重分析曲线(TGA)显示在加热至215～225℃开始蒸发或分解，并在370～380℃蒸发或分解完全。
贝派地酸晶型I的热重分析曲线(TGA)图基本与图3显示一致
本发明还涉及贝派地酸晶型I的制备方法，采取如下的技术方案：
贝派地酸晶型I的制备方法，包括将贝派地酸加入溶剂A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入惰性溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥得到白色固体，即为晶型I。
进一步地，所述的溶剂A选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁醚或异丙醚；所述的惰性溶剂B选自石油醚、正庚烷或水。
更为优选，溶剂A为乙酸乙酯，惰性溶剂B为正庚烷，形成乙酸乙酯正庚烷混合溶剂体系；溶剂A为乙酸乙酯，惰性溶剂B为石油醚，形成乙酸乙酯石油醚混合溶剂体系；溶剂A为乙酸异丙酯，惰性溶剂B为正庚烷，形成乙酸异丙酯正庚烷混合溶剂体系；溶剂A为甲基叔丁醚，惰性溶剂B为正庚烷，形成甲基叔丁醚正庚烷混合溶剂体系；溶剂A为异丙醚，惰性溶剂B为正庚烷，形成异丙醚正庚烷混合溶剂体系；溶剂A为乙醇，惰性溶剂B为水，形成乙醇水混合溶剂体系；溶剂A为异丙醇，惰性溶剂B为水，形成异丙醇水混合溶剂体系；溶剂A为甲醇，惰性溶剂B为水，形成甲醇水混合溶剂体系；溶剂A为丙酮，惰性溶剂B为水，形成丙酮水混合溶剂体系；溶剂A为甲基叔丁醚，不加惰性溶剂B，形成甲基叔丁醚单一溶剂体系；溶剂A为异丙醚，不加惰性溶剂B，形成异丙醚单一溶剂体系。
进一步地，所述的方法中使用的溶剂A与贝派地酸的体积质量比为0.2～10：1，优选范围为1～3：1；溶剂B与贝派地酸的体积质量比为1～40：1，优选范围为3～18：1。
进一步地，所述方法中混合溶剂体系溶剂A与溶剂B的体积比为1:0.2～20，优选范围为1：3～6。
进一步地，所述方法中采用的加热温度为35～110℃，优选为55～60℃；冷却温度为-20～30℃，优选为0～5℃。
本发明发现了贝派地酸的新晶型，该晶型制备过程简单，操作简便，得到的晶型在稳定性加速实验中质量指标和晶型基本保持不变，这表明产品晶型I具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
1.图1为实施例1制得贝派地酸的晶型I的XRPD图；
2.图2为实施例1制得贝派地酸的晶型I的DSC图；
3.图3为实施例1制得贝派地酸的晶型I的TGA图；
4.图4为实施例6制得贝派地酸的晶型I的XRPD图；
5.图5为实施例6制得贝派地酸的晶型I的DSC图；
6.图6为实施例6制得贝派地酸的晶型I的TGA图；
7.图7为实施例9制得贝派地酸的晶型I的XRPD图；
8.图8为实施例9制得贝派地酸的晶型I的DSC图；
9.图9为实施例9制得贝派地酸的晶型I的TGA图；
10.图10为贝派地酸晶型I的加速实验1个月的XRPD图；
11.图11为贝派地酸晶型I的加速实验2个月的XRPD图；
12.图12为贝派地酸晶型I的加速实验3个月的XRPD图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的的条件实施。所述的贝派地酸起始物为按照现有技术制备得到，其制备方法可参考WO2004067489，其他原料、溶剂均通过市售获得。
本发明所述的X射线粉末衍射图在D8ADVANCE X射线粉末衍射仪上采集，检测采集温度为室温(25℃左右)，检测方法参数如下：
本发明所述的差示扫描量热分析DSC图在TA Q2000上采集，检测方法参数如下：
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集，检测方法参数如下：
实施例1
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，乙酸乙酯2mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入正庚烷10mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。
表1
2THETA
d间隔
强度％
10.38
8.51
82.8％
11.78
7.51
4.5％
15.58
5.68
11.1％
16.75
5.29
8.9％
17.37
5.10
16.9％
17.59
5.04
35.0％
18.00
4.92
100.0％
18.24
4.86
14.3％
18.76
4.73
34.7％
19.59
4.53
19.9％
20.40
4.35
32.3％
20.76
4.28
22.2％
21.16
4.20
4.1％
21.87
4.06
27.2％
22.60
3.93
19.5％
23.16
3.84
9.0％
23.61
3.77
8.6％
23.84
3.73
5.3％
27.60
3.23
11.1％
29.12
3.06
5.3％
30.79
2.90
5.0％
34.39
2.61
6.1％
36.23
2.48
4.3％
实施例2
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，乙酸乙酯3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入石油醚20mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表2所示，其DSC图、TGA图与实施例1基本一致。
表2
实施例3
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，乙酸异丙酯5mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入正庚烷20mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表3所示，其DSC图、TGA图与实施例1基本一致。
表3
实施例4
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，甲基叔丁醚3mL，搅拌均匀后加升温至55℃，缓慢加入正庚烷15mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表4所示，其DSC图、TGA图与实施例1基本一致。
表4
实施例5
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，异丙醚3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入正庚烷15mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表5所示，其DSC图、TGA图与实施例1基本一致。
表5
实施例6
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，无水乙醇3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水15mL，保温搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型经测试也为晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表6所示，其XRPD图如图4，其DSC图如图5，其TGA图如图6。
表6
实施例7
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，异丙醇3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水15mL，保温搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型经测试也为晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表7所示，其DSC图、TGA图与实施例2基本一致。
表7
实施例8
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，甲醇3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水15mL，保温搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型经测试也为晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表8所示，其DSC图、TGA图与实施例2基本一致。
表8
实施例9
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，丙酮3mL，搅拌均匀后加升温至35～40℃，缓慢加入水15mL，保温搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型经测试也为晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表9所示，其DSC图、TGA图与实施例2基本一致。
表9
实施例10
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，甲基叔丁醚8mL，搅拌均匀后加升温至48～50℃，保温搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型经测试也为晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表10所示，其XRPD图如图7，其DSC图如图8，其TGA图如图9。
表9
2THETA
d间隔
强度％
10.28
8.61
100.0％
11.69
7.56
3.8％
15.48
5.72
14.5％
17.01
5.21
3.1％
17.28
5.13
16.2％
17.52
5.06
34.0％
17.90
4.96
88.7％
18.17
4.88
15.5％
18.68
4.75
23.2％
19.51
4.55
12.2％
20.31
4.37
34.7％
20.656
4.30
28.4％
21.06
4.21
3.2％
21.78
4.08
33.7％
22.52
3.95
19.2％
23.09
3.85
7.5％
23.53
3.78
7.8％
23.79
3.74
4.5％
24.59
3.62
3.8％
25.65
3.47
4.4％
27.51
3.24
6.8％
29.03
3.07
5.7％
34.32
2.61
4.7％
36.16
2.48
3.3％
实施例11
三口烧瓶中加入贝派地酸(1.0g)，异丙醚8mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，保温搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌4～6小时，离心、干燥得晶型经测试也为晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表11所示，其DSC图、TGA图与实施例3基本一致。
表11
2THETA
d间隔
强度％
10.28
8.61
100.0％
11.67
7.58
8.7％
15.46
5.74
14.9％
17.01
5.21
4.2％
17.26
5.13
16.7％
17.52
5.04
29.3％
17.90
4.96
92.6％
18.17
4.90
20.1％
18.66
4.75
23.3％
19.51
4.53
14.1％
20.33
4.37
32.2％
20.66
4.32
26.1％
21.06
4.19
4.7％
21.80
4.08
31.4％
22.50
3.93
17.5％
23.09
3.85
10.4％
23.53
3.78
10.6％
23.79
3.72
5.5％
24.61
3.62
4.9％
25.67
3.47
5.0％
27.51
3.24
9.9％
29.05
3.05
9.8％
34.32
2.63
6.7％
36.14
2.48
5.1％
实施例12贝派地酸晶型I的稳定性考察
分别取实施例10制备得到的贝派地酸晶型I样品，放置于40℃±2℃，RH75％±5℃的条件下，考察放置1个月、2个月、3个月的稳定性，测定产品的纯度、水分和晶型数据，试验结果如表12所示。
试验结果表明，本发明的，本发明的贝派地酸晶型I于40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置1个月、2个月、3个月稳定，未发生晶型变化和化学降解。