阅读说明：本技术 一种七元环并环戊[b]吲哚类衍生物及其合成方法和应用 (Seven-membered ring fused cyclopenta [ b ] indole derivative and synthesis method and application thereof ) 是由 李艳忠 王孟丹 尹利强 杨亚婕 宋博 徐穆榕 穆远洋 王野 袁洋 冯烨 于 2020-04-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种七元环并环戊[b]吲哚类衍生物的合成方法,以炔酮类化合物和环己酮酯类化合物为原料,采取“一锅法”合成如式(b)所示的七元环并环戊[b]吲哚类衍生物。所述合成方法具体为,第一步通过碱促进C-C键插入实现扩化反应得到七元环类化合物,第二步在对甲苯磺酸作用下发生亲核加成反应。本发明制备方法具有原料简单易得、普适性好、后处理简便、收率良好、对环境友好等优点。本发明还提供了式(b)所示的七元环并环戊[b]吲哚类衍生物在药物中的应用。(The invention discloses a synthesis method of seven-membered cyclo-penta [ b ] indole derivatives, which takes an alkynone compound and a cyclohexanone ester compound as raw materials to synthesize the seven-membered cyclo-penta [ b ] indole derivatives shown in the formula (b) by a one-pot method. The synthesis method specifically comprises the steps of firstly, promoting C-C bond insertion through alkali to realize an amplification reaction to obtain a seven-membered ring compound, and secondly, carrying out a nucleophilic addition reaction under the action of p-toluenesulfonic acid. The preparation method has the advantages of simple and easily obtained raw materials, good universality, simple and convenient post-treatment, good yield, environmental friendliness and the like. The invention also provides application of the seven-membered ring pentacyclo [ b ] indole derivative shown in the formula (b) in medicines.)

一种七元环并环戊[b]吲哚类衍生物及其合成方法和应用

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及七元环并环戊[b]吲哚类衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

环戊[b]吲哚类化合物是一类重要的有机化合物，是许多天然产物和药物中主要结构单元，而且大多具有较强的生物活性。可用于有机合成中间体，在药物合成方面具有重大价值。因此，人们对环戊[b]吲哚类化合物的合成研究给予了很多的关注。目前，此类化合物的合成方法文献报道比较多，也取得了很大的进展。如在银、多磷聚酸作用下，均可得到环戊[b]吲哚类衍生物。七元环类化合物同样具有很高的生物活性，但合成复杂，一般需要过渡金属参与。例如：文献(1)Jiang,L.；Jin,W.；Hu,W.,ACS Catalysis 2016,6,6146.(2)Santos,M.S.；Fernandes,D.C.；Rodrigues,M.T.,Jr.；Regiani,T.；Andricopulo,A.D.；Ruiz,A.L.；Vendramini-Costa,D.B.；de Carvalho,J.E.；Eberlin,M.N.；Coelho,F.,JOrgChem 2016,81,6626.(3)Vickerman,K.L.；Stanley,L.M.,Catalytic,OrgLett2017,19,5054.。

发明内容

本发明的目的是提供一种七元环并环戊[b]吲哚类衍生物及其合成方法，所述方法是一种在促进剂促进下发生C-C键插入反应和添加剂作用下发生亲核加成反应，得到低成本、对环境友好的七元环并环戊[b]吲哚类衍生物的合成方法，且两种反应是串联的。

本发明提出了一种未见报道的七元环并环戊[b]吲哚类衍生物，其结构如式(b)所示：

式(b)中，

R¹选自H、烷基、卤素；

R²为苯基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基；

R³为吸电子基，选自酯基、氰基；

R⁴为保护基，选自烷基、氢、苄基。

优选地，

R¹选自H、C1-C10烷基、卤素；

R²为苯基、C1-C10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基；

R³为吸电子基，选自酯基、氰基；

R⁴为保护基，选自C1-C10烷基、氢、苄基。

进一步优选地，

R¹为H、6-甲基；

R²为苯基、4-甲基苯基；

R³为氰基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；

R⁴为甲基、氢、苄基。

本发明还提出了一种式(b)七元环并环戊[b]吲哚类衍生物的制备方法，以炔酮类化合物和环己酮酯类化合物为原料在促进剂和添加剂的作用下，合成得到式(b)所示的七元环并环戊[b]吲哚类衍生物。

所述制备方法具体为，第一步，在溶剂中，以炔酮类化合物和环己酮酯类化合物为原料，在促进剂作用下发生C-C键插入反应得到中环化合物；第二步，加入添加剂，发生亲核加成反应，得到如式(b)所示的七元环并环戊[b]吲哚类衍生物；其反应式如式(II)所示：

其中，

R¹选自H、烷基、卤素；

R²为苯基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基；

R³为吸电子基，选自酯基、氰基；

R⁴为保护基，选自烷基、氢、苄基。

优选地，

R¹选自H、C1-C10烷基、卤素；

R²为苯基、C1-C10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基；

R³为吸电子基，选自酯基、氰基；

R⁴为保护基，选自C1-C10烷基、氢、苄基。

进一步优选地，

R¹为H、6-甲基；

R²为苯基、4-甲基苯基；

R³为氰基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；

R⁴为甲基、氢、苄基。

本发明中，所述炔酮类化合物为苯环上连有供电子基的炔酮类化合物，连有吸电子基的环戊酮。

本发明中，所述促进剂为碱，选自DABCO、K₂CO₃、t-BuOK、Cs₂CO₃等中的一种或多种；优选地，为Cs₂CO₃。

本发明中，所述添加剂为质子酸类添加剂中的一种，选自TsOH·H₂O、HCl、TFA中的一种或多种；优选地，为TsOH·H₂O。

本发明中，所述原料炔酮类化合物：原料环己酮酯类化合物：促进剂的摩尔比为1:2:(1-2)；优选地，为1：2：2。

其中，以炔酮类化合物的用量作参考，所述添加剂的用量为6.0-8.0当量；优选地，为6.0当量、7.0当量或8.0当量；进一步优选地，为8.0当量。

本发明中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为二甲亚砜。

本发明中，所述第一步中反应的温度为60℃-100℃；优选地，为60℃

本发明中，所述第一步中反应的时间为1-4小时；优选地，为60℃反应2小时。

本发明中，所述第二步中，所述反应的温度为100℃-120℃；优选地，为120℃。

本发明中，所述第二步中，所述反应的时间为2-4小时；优选地，为120℃反应2小时。

本发明中，第一步反应优选在氮气保护下进行。

本发明中，第二步反应优选在空气中进行。

在一个优选地实施方案中，本发明制备方法如下反应式所示：

其中，其中，R¹、R²、R³、R⁴的定义同式(II)。

在一个具体实施方案中，本发明制备方法中，以Cs₂CO₃为促进剂，TsOH·H₂O为添加剂，如以下反应式(II-2)所示：

其中，R¹、R²、R³、R⁴的定义同式(II)。

本发明采用“一锅法”的合成方法，符合现代对合成方法经济性的要求，并且未用到过渡金属，对环境友好。

本发明第一步反应仅在碱促进作用下，即可高收率得到七元环化合物。据文献报道，七元环化合物的合成较困难，一般都需使用过渡金属，并且底物局限大。本发明第二步反应，实现吲哚C3对羰基的亲核加成反应。本发明将两步反应串联，操作方便，原料易得。

本发明还提出了所述七元环并环戊[b]吲哚类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

本发明包括以下优点：本发明所述方法具有对环境友好、反应普适性好、原料简单易得、后处理简便、收率良好(46-99％)、对环境友好等优点。本发明提出的七元环并环戊[b]吲哚类衍生物是许多天然产物和药物中主要结构单元，大多具有较强的生物活性。可用于有机合成中间体，在药物合成方面具有重大价值。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

实施例1，b-1的合成：5-甲基-6-氧代-7-苯基-6,8,9,10-四氢-5H-[2,1-b]吲哚-8-羧酸乙酯的合成

炔酮类化合物、环戊酮酯类化合物、促进剂、溶剂、添加剂分别选用1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、2-环戊酮甲酸乙酯、Cs₂CO₃、二甲亚砜、一水合对甲苯磺酸，原料的用量分别为1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、2-环戊酮甲酸乙酯0.6mmol、Cs₂CO₃0.6mmol、溶剂二甲亚砜3mL、一水合对甲苯磺酸2.4mmol，在60℃下反应2小时，120℃下反应2小时，得目标产物式(b-1)，黄色固体，分离收率99％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.18(t,J＝6.8Hz,3H),2.28-2.37(m,1H),2.49-2.53(m,1H),2.65(brs,2H),3.75-3.88(m,4H),4.08-4.13(m,2H),6.41-6.45(m,1H),7.21-7.41(m,8H),7.80-7.84(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ13.85,27.24,28.31,30.04,55.49,61.04,112.19,121.48,122.04,124.32,127.05,127.23,127.65,128.23,129.03,136.60,136.75,142.44,143.05,149.53,171.71,186.62.

高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₆H₂₄NO₃[M+H]⁺:398.1751,found:398.1762.

实施例2，b-2的合成：3,5-二甲基-6-氧代-7-苯基-6,8,9,10-四氢-5H-[2,1-b]吲哚-8-羧酸乙酯的合成

炔酮类化合物、环戊酮酯类化合物、促进剂、溶剂、添加剂分别选用1-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、2-环戊酮甲酸乙酯、Cs₂CO₃、二甲亚砜、一水合对甲苯磺酸，原料的用量分别为1-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、2-环戊酮甲酸乙酯0.6mmol、Cs₂CO₃0.6mmol、溶剂二甲亚砜3mL、一水合对甲苯磺酸2.4mmol，在60℃下反应2小时，120℃下反应2小时，得目标产物式(b-2)，黄色固体，分离收率99％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.18(t,J＝7.2Hz,3H),2.28-2.37(m,1H),2.50(brs,4H),2.62-2.68(m,2H),3.78(s,3H),3.85-3.88(m,1H),4.05-4.16(m,2H),6.44-6.47(m,1H),7.03-7.06(m,1H),7.10(s,1H),7.24-7.27(m,2H),7.32-7.44(m,4H),7.72-7.75(m,1H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ13.83,22.05,27.24,28.47,29.81,55.50,60.95,110.90,118.66,122.37,123.35,123.63,127.46,127.63,128.15,129.58,137.01,137.76,138.10,139.43,142.69,145.50,148.22,171.94,181.01.

高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₇H₂₆NO₃[M+H]⁺:412.1907,found:412.1916.

实施例3，b-3的合成：5-甲基-6-氧代-7-(对甲苯基)-6,8,9,10-四氢-5H-[2,1-b]吲哚-8-羧酸乙酯的合成

炔酮类化合物、环戊酮酯类化合物、促进剂、溶剂、添加剂分别选用1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-酮、2-环戊酮甲酸乙酯、Cs₂CO₃、二甲亚砜、一水合对甲苯磺酸，原料的用量分别为1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-酮0.3mmol、2-环戊酮甲酸乙酯0.6mmol、Cs₂CO₃0.6mmol、溶剂二甲亚砜3mL、一水合对甲苯磺酸2.4mmol，在60℃下反应2小时，120℃下反应2小时，得目标产物式(b-3)，黄色固体，分离收率93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.89(t,J＝6.8Hz,3H),2.27-2.36(m,1H),2.37(s,3H),2.44-2.53(m,1H),2.63-2.66(m,2H),3.83(s,3H),3.86-3.88(m,1H),4.05-4.16(m,2H),6.47-6.50(m,1H),7.15-7.23(m,5H),7.30-7.33(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ13.83,21.12,27.21,28.39,29.88,55.63,60.93,111.09,120.81,121.28,122.75,123.73,127.01,127.59,128.92,129.61,136.79,137.20,137.73,139.59,139.67,144.88,149.04,171.91,181.38.

高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₇H₂₆NO₃[M+H]⁺:412.1907,found:412.1918.

实施例4，b-4的合成：5-甲基-6-氧代-7-苯基-6,8,9,10-四氢-5H-[2,1-b]吲哚-8-羧酸甲酯的合成

炔酮类化合物、环戊酮酯类化合物、促进剂、溶剂、添加剂分别选用1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、2-环戊酮甲酸甲酯、Cs₂CO₃、二甲亚砜、一水合对甲苯磺酸，原料的用量分别为1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、2-环戊酮甲酸甲酯0.6mmol、Cs₂CO₃0.6mmol、溶剂二甲亚砜3mL、一水合对甲苯磺酸2.4mmol，在60℃下反应2小时，120℃下反应2小时，得目标产物式(b-4)，黄色固体，分离收率85％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.30-2.38(m,1H),2.48-2.54(m,1H),2.61-2.68(m,1H),3.65(s,3H),3.82(s,3H),3.88-3.91(m,1H),6.47-6.51(m,1H),7.19-7.27(m,3H),7.30-7.44(m,5H),7.87(d,J＝8.0MHz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ27.32,28.40,29.89,52.01,55.44,111.12,120.08,121.33,122.76,123.79,127.09,127.48,127.55,128.23,129.49,136.99,137.87,139.60,142.58,144.92,148.46,172.37,181.21.

高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₅H₂₂NO₃[M+H]⁺:384.1594,found:384.1607.

实施例5，b-5的合成：5-甲基-6-氧代-7-苯基-6,8,9,10-四氢-5H-[2,1-b]吲哚-8-腈的合成

炔酮类化合物、环戊酮酯类化合物、促进剂、溶剂、添加剂分别选用1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、2-氧代环戊烷-1-腈、Cs₂CO₃、二甲亚砜、一水合对甲苯磺酸，原料的用量分别为1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、2-氧代环戊烷-1-腈0.6mmol、Cs₂CO₃0.6mmol、溶剂二甲亚砜3mL、一水合对甲苯磺酸2.4mmol，在60℃下反应2小时，120℃下反应2小时，得目标产物式(b-5)，黄色固体，分离收率61％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.33-2.40(m,1H),2.60-2.65(m,1H),2.77-2.84(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.81(s,3H),3.91-3.93(m,1H),6.55-6.58(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.28-7.34(m,3H),7.39-7.50(m,4H),7.86-7.89(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ26.37,27.76,29.90,38.70,55.45,111.24,117.52,120.59,121.66,122.79,123.91,126.69,127.61,128.43,128.65,140.48,143.12,180.08.

高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₁₉N₂O[M+H]⁺:351.1492,found:351.1500.

实施例6，b-6的合成：6-氧代-7-苯基-6,8,9,10-四氢-5H-[2,1-b]吲哚-8-羧酸乙酯的合成

炔酮类化合物、环戊酮酯类化合物、促进剂、溶剂、添加剂分别选用1-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、2-环戊酮甲酸乙酯、Cs₂CO₃、二甲亚砜、一水合对甲苯磺酸，原料的用量分别为1-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、2-环戊酮甲酸乙酯0.6mmol、Cs₂CO₃0.6mmol、溶剂二甲亚砜3mL、一水合对甲苯磺酸2.4mmol，在60℃下反应2小时，120℃下反应2小时，得目标产物式(b-6)，黄色固体，分离收率46％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.18(t,J＝7.2Hz,3H),2.33-2.40(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.64-2.69(m,2H),3.89-3.92(m,1H),4.06-4.16(m,2H),6.50-6.54(m,1H),6.96-6.99(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.29-7.34(m,3H),7.40-7.44(m,3H),7.80-7.83(m,1H),10.99(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ13.84,27.24,28.55,55.57,61.04,114.73,120.73,121.33,122.34,124.63,127.29,128.21,129.86,136.71,139.58,139.98,142.92,144.58,149.29,171.83,181.52.

高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₅H₂₂NO₃[M+H]⁺:384.1594,found:384.1601.

实施例7，b-7的合成：5-苄基-6-氧代-7-苯基-6,8,9,10-四氢-5H-[2,1-b]吲哚-8-羧酸乙酯的合成

炔酮类化合物、环戊酮酯类化合物、促进剂、溶剂、添加剂分别选用1-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、2-环戊酮甲酸乙酯、Cs₂CO₃、二甲亚砜、一水合对甲苯磺酸，原料的用量分别为1-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、2-环戊酮甲酸乙酯0.6mmol、Cs₂CO₃0.6mmol、溶剂二甲亚砜3mL、一水合对甲苯磺酸2.4mmol，在60℃下反应2小时，120℃下反应2小时，得目标产物式(b-7)，黄色固体，分离收率46％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.19(t,J＝7.2Hz,3H),2.27-2.37(m,1H),2.49-2.54(m,1H),2.65-2.70(m,2H),3.89-3.91(m,1H),4.08-4.16(m,2H),5.49(q,J₁＝16Hz,J₂＝46.4Hz,2H),6.51-6.55(m,1H),7.09-7.12(m,2H),7.16-7.22(m,4H),7.26-7.41(m,7H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ13.82,27.27,28.38,47.17,55.53,60.97,112.17,121.24,121.50,122.80,124.12,127.12,127.20,127.56,127.58,128.14,128.72,129.53,136.93,137.19,138.18,139.40,142.49,144.21,148.79,171.81,181.02.

高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₂₈NO₃[M+H]⁺:474.2064,found:474.2072.

本发明保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。