L-门冬氨酸氨氯地平晶型及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 L-门冬氨酸氨氯地平晶型及其制备方法和用途 (L-aspartic acid amlodipine crystal form and preparation method and application thereof ) 是由 蒋玉伟 于 2020-06-12 设计创作，主要内容包括：L-门冬氨酸氨氯地平晶型及其制备方法和用途。本发明公开了一种L-门冬氨酸氨氯地平晶型,其特征在于,所述晶型X-射线衍射使用Cu-Kα辐射,以2θ角度(°)表示的X-射线衍射在以下位置有峰：9.3±0.2°、9.9±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、19.2±0.2°、19.8±0.2°、22.2±0.2°、24.2±0.2°、26.6±0.2°,本发明制备的L-门冬氨酸氨氯地平晶型的质量及稳定性更好,利于长期保存。(An L-aspartic acid amlodipine crystal form, a preparation method and application thereof. The invention discloses an L-aspartic acid amlodipine crystal form, which is characterized in that Cu-Kalpha radiation is used for X-ray diffraction of the crystal form, and X-ray diffraction expressed by 2 theta angle (°) has peaks at the following positions: 9.3 +/-0.2 degrees, 9.9 +/-0.2 degrees, 12.2 +/-0.2 degrees, 12.9 +/-0.2 degrees, 19.2 +/-0.2 degrees, 19.8 +/-0.2 degrees, 22.2 +/-0.2 degrees, 24.2 +/-0.2 degrees and 26.6 +/-0.2 degrees, and the L-aspartic acid amlodipine crystal form prepared by the method has better quality and stability and is beneficial to long-term storage.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种L-门冬氨酸氨氯地平晶型及其制备方法和用途。
背景技术
氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，有效地克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定，不良反应大的缺点，氨氯地平在临床上用于治疗高血压和稳定性心绞痛，具有疗效显著、起效平稳、药效时间长、副作用小等特点，服用方便，每日只需给药一次，病人的耐受性好，被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，从而成为治疗高血压首选药物。氨氯地平盐有苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平等，申请号为CN201910065643.7的发明专利对L-门冬氨酸氨氯地平的晶型进行了报道，但报道晶型稳定性较差，不利于制备相应药物制剂。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种质量及稳定性更好，利于长期保存的L-门冬氨酸氨氯地平晶型及其制备方法。
为了实现上述目标，本发明采用根据下的技术方案：
一种L-门冬氨酸氨氯地平晶型，其特征在于所述晶型X-射线衍射使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：9.3±0.2°、9.9±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、19.2±0.2°、19.8±0.2°、22.2±0.2°、24.2±0.2°、26.6±0.2°。
优选地，前述晶型的熔点为145~155℃。
再优选地，前述晶型还在以下位置有峰：3.3±0.2°、6.6±0.2°、13.4±0.2°、15.1±0.2°、16.1±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°、28.3±0.2°、29.0±0.2°、31.1±0.2°、32.0±0.2°、33.5±0.2°、39.1±0.2°。
更优选地，前述晶型的X-衍射图谱如图1所示。
L-门冬氨酸氨氯地平晶型的制备方法，将L-门冬氨酸氨氯地平粗品溶于混合溶剂A，溶液搅拌加热，使L-门冬氨酸氨氯地平粗品溶解至澄清，热滤之后缓慢降温，当降温至20~30℃时向溶液中按1.0~2.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B至析出晶体，继续降温至-5~0℃，保温养晶至析晶完全，抽滤干燥得到L-门冬氨酸氨氯地平晶体。
优选地，前述混合溶剂A为乙腈和水的混合溶剂，所述水和乙腈的体积比为0.1~0.3:1；L-门冬氨酸氨氯地平和混合溶剂A的质量体积比为1:50~100。
再优选地，前述混合溶剂B为丙酮和四氢呋喃的混合溶剂，所述丙酮和四氢呋喃的体积比为1:0.2~0.5。
更优选地，前述混合溶剂A与混合溶剂B的体积比为1:0.5~1。
进一步优选地，前述热滤后溶液的降温速率为2~4℃/min。
L-门冬氨酸氨氯地平晶型的用途，用于制备治疗缺血及高血压症的药物组合。
本发明的有益之处在于：本发明制备的L-门冬氨酸氨氯地平晶型的质量及稳定性更好，利于长期保存，同时该晶型制备的相应制剂溶出和原研制剂络活喜相吻合。
附图说明
图1是本发明实施例一中L-门冬氨酸氨氯地平晶型的X-衍射图谱；
图2是本发明实施例一中L-门冬氨酸氨氯地平晶型的DSC图谱；
图3是本发明实施例一中L-门冬氨酸氨氯地平晶型的IR图谱；
图4是本发明中L-门冬氨酸氨氯地平晶型长期稳定后有关物质的检测谱图；
图5是本发明中L-门冬氨酸氨氯地平晶型制备片剂与原研制剂片剂络活喜的溶出曲线对比图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例一
将L-门冬氨酸氨氯地平粗品100g加入反应瓶中，加入5L水和乙腈的混合溶剂（水和乙腈的体积比为0.1:1），加热至80℃溶清热滤，降温至40℃，降温幅度为每分钟2℃，向溶液中按1.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B（丙酮和四氢呋喃的体积比为1:0.2）3L至析出晶体，继续降温至0℃，保温养晶1h，抽滤干燥得到L-门冬氨酸氨氯地平89.5g，HPLC测定纯度99.6%，该晶型的X-射线衍射图谱见图1，DSC检测谱图见图2，IR图谱件图3。
其中PXRD的检测条件为：CuKα辐射，管压40kV，管流30mA，石墨弯晶单色器，扫描速度2°·min－1，步间隔0.02°，扫描范围2°～40°。
其中DSC的检测条件为：初始温度25℃，升温速率10℃/min，最高温度250℃。
实施例二
将L-门冬氨酸氨氯地平粗品100g加入反应瓶中，加入7L水和乙腈的混合溶剂（水和乙腈的体积比为0.2:1），加热至80℃溶清热滤，降温至40℃（降温幅度为每分钟3℃）时向溶液中按2.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B（丙酮和四氢呋喃的体积比为1:0.3）4L至析出晶体，继续降温至0℃，保温养晶1h，抽滤干燥得到L-门冬氨酸氨氯地平76.6g，HPLC测定纯度99.5%。
化学稳定性测定试验一：按照实施例一中的方法制备L-门冬氨酸氨氯地平晶型样品约150g，影响因素试验考察条件为：高温（60℃）、高湿（92.5%）、强光照射（4500±500Lx），于0、5、10天测定有关物质的含量，长期试验（25±2℃，密封，遮光），于0、3、6、12个月测定有关物质含量，测试结果如表1。
表1影响因素试验及稳定性试验结果
化学稳定性测定试验二：将专利CN201910065643.7中制备的晶型作为对比例，取适量对比例和实施例2中的晶型，影响因素试验考察条件为：长期试验（25±2℃，密封，遮光），于0、3、6、12个月测定有关物质含量，测试结果如表2。
表2稳定性对比试验结果
根据上述试验结果，在长期条件下，本晶型样品各项指标均无显著变化，符合要求，X-射线衍射分析结果表明，本晶型在长期条件放置后的X-射线衍射图谱与0月图谱完全一致，见图4，表明本晶型在长期条件放置12个月后稳定性良好，在临床上具有良好的应用安全性，检测数据见表3。
表3 长期稳定后有关物质检测数据
溶出试验：采用实施例1中的晶型制备片剂同原研制剂苯磺酸氨氯地平片（络活喜）溶出对比，溶出曲线图见图5，通过图5可以看出采用该晶型制备片剂与原研制剂片剂络活喜的溶出曲线具有高度的相似性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。