阅读说明：本技术 一种二氢吡啶类化合物的制备方法 (Preparation method of dihydropyridine compound ) 是由 方亚辉 姚凌燕 于 2019-09-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法,该方法以化合物II原料,在甲烷磺酸中进行脱甲基反应,制备得到二氢吡啶类化合物I。与现有技术相比,本发明所用脱保护试剂原料易得,反应及后处理简便,对环境污染小,适合工业生产；本发明收率高,产品质量稳定,成本低,操作简单,适合降压药丁酸氯维地平关键中间体的工业化制备。(The invention relates to a preparation method of dihydropyridine compounds, which uses compound II as raw material to perform demethylation reaction in methane sulfonic acid to prepare dihydropyridine compounds I. Compared with the prior art, the method has the advantages that the used deprotection reagent is easy to obtain raw materials, the reaction and the post-treatment are simple and convenient, the environmental pollution is small, and the method is suitable for industrial production; the method has the advantages of high yield, stable product quality, low cost and simple operation, and is suitable for the industrial preparation of the key intermediate of the antihypertensive agent clevidipine butyrate.)

一种二氢吡啶类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，尤其是涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法。

背景技术

丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)，化学名为4-(2’,3’-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(化合物1)，由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。

其中化合物I为丁酸氯维地平的关键中间体。

专利CN101759631A报道了一条以2,3-二氯苯甲醛(2)、氨基巴豆酸甲酯(4)和乙酰乙酸氰乙酯(3)混合进行一锅法Hantzsch反应，在用碱脱除2-氰乙酯制得关键中间体I，关键中间体I在碱性条件下与正丁酸氯甲酯反应制备丁酸氯维地平。虽路线较短，但收率低，且需要经多次重结晶才能得到高纯度的丁酸氯维地平。

专利CN103242221A以化合物VII与化合物VIII为起始原料，在溶剂中进行环合反应，制备得到中间体IX，化合物IX在有机溶剂中，脱除保护基，制得化合物I。该路线中化合物VII价格较为昂贵，且总收率不高。

专利CN101602710A公布了以中间体II直接选择性水解脱甲基制备化合物I的方法。但该方法缺点亦十分明显，水解过程中使用大量酸、碱的醇溶液，废溶剂处理量大，不利于环保，且脱保护步骤收率不高。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种二氢吡啶类化合物的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种二氢吡啶类化合物的制备方法，该方法以化合物II原料，在甲烷磺酸中进行脱甲基反应，制备得到二氢吡啶类化合物I；

反应式如下：

作为本发明优选的技术方案，所述的反应温度为60-80℃，反应时间为3-4h。

作为本发明优选的技术方案，所述的反应温度为80℃，反应时间为3h。

作为本发明优选的技术方案，甲烷磺酸与化合物II的重量比为1-4:1。

作为本发明优选的技术方案，甲烷磺酸与化合物II的重量比为2:1。

作为本发明优选的技术方案，该方法还包括脱甲基反应后降温、过滤、洗涤和烘干的步骤。

作为本发明优选的技术方案，脱甲基反应后降温至5～10℃。

作为本发明优选的技术方案，洗涤采用冷甲烷磺酸洗涤。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)反应过程中甲烷磺酸作为脱保护试剂和溶剂，且加入量少，反应完成后过滤除去，不生成多余废溶媒，经济、环保。

(2)脱除保护基所用试剂便宜易得，且操作方便，后处理简单，成本低，对环境污染小，适合工业生产。

本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合丁酸氯维地平关键中间体I的工业化制备，其合成路线和制备方法具有新颖性、创造性、实用性及科学的进步。

具体实施方式

一种二氢吡啶类化合物的制备方法，该方法以化合物II原料，在甲烷磺酸中进行脱甲基反应，制备得到二氢吡啶类化合物I；

反应式如下：

优选地，所述的反应温度为60-80℃，反应时间为3-4h。

优选地，所述的反应温度为80℃，反应时间为3h。

优选地，甲烷磺酸与化合物II的重量比为1-4:1。

优选地，甲烷磺酸与化合物II的重量比为2:1。

优选地，该方法还包括脱甲基反应后降温、过滤、洗涤和烘干的步骤。

优选地，脱甲基反应后降温至5～10℃。

优选地，洗涤采用冷甲烷磺酸洗涤。

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备，其反应式如下：

4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯(II)(500g，1.35mol)加入甲烷磺酸(1000g)中，搅拌下加热至反应温度80℃，并在此温度下搅拌反应3h，反应降温至5-10℃，过滤，滤饼少量冷甲烷磺酸洗涤，烘干，得产物(I)476.2g，收率99％。

mp.187～188℃；m/z：356(M+H)；¹H NMR(DMSO，ppm)：δ＝11.57(s，1H)，8.75(s，1H)，7.25-7.36(m，3H)，5.33(s，1H)，3.51(s，3H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)。

实施例2

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，反应温度为60℃，反应时间为4h。

实施例3

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，反应温度为70℃，反应时间为3.5h。

实施例4

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，甲烷磺酸与化合物II的重量比为1:1。

实施例5

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，甲烷磺酸与化合物II的重量比为4:1。

上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。