阅读说明：本技术 两种高纯度丁酸氯维地平杂质的制备方法 (Preparation method of two high-purity clevidipine butyrate impurities ) 是由 任业明 段崇刚 赵思太 鲜婧 孙谦 刘宜辉 龚艳艳 樊志萍 于 2020-03-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及两种丁酸氯维地平杂质4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯(I)和4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯(II)的制备方法。通过对丁酸氯维地平杂质的制备,为丁酸氯维地平的质量研究提供杂质对照品。<Image he="457" wi="698" file="DDA0002407484740000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>I：R1＝Cl,R2＝H；II：R1＝H,R2＝Cl。(The invention relates to a preparation method of two clevidipine butyrate impurities, namely 4- (2, 4-dichlorophenyl) -1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridinedicarboxylic acid methyl ester butyryloxymethyl ester (I) and 4- (3, 4-dichlorophenyl) -1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridinedicarboxylic acid methyl ester butyryloxymethyl ester (II). The impurity reference substance is provided for the quality research of the clevidipine butyrate through the preparation of the clevidipine butyrate impurity.)

两种高纯度丁酸氯维地平杂质的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体来讲，涉及两种丁酸氯维地平制备过程中的杂质4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯和4-(3,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯的制备方法。

背景技术

丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)，是一种新型经脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流。由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市，剂型为注射乳剂。其化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，结构式如下，与目前许多经脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压不同，本品起效快，消除也快，不在体内蓄积，毒副作用小，主要用于治疗口服无效或不易口服的严重高血压，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后血压控制。丁酸氯维地平结构如下：

目前国内报道的丁酸氯维地平的合成工艺路线较多，通过对丁酸氯维地平的合成文献，曹秀芝2010年发表于中国医药工业杂志的《氯维地平的合成》，陈纪2012年发表于中国新药杂志的《丁酸氯维地平的合成》，赵华堂2013年发表于精细化工中间体的《抗高血压药丁酸氯维地平的合成研究》等的研究发现，不管采取哪种合成工艺路线均以2,3-二氯苯甲醛为起始原料，而2,3-二氯苯甲醛中含有2,4-二氯苯甲醛或3,4-二氯苯甲醛两种杂质，在后续的反应中可分别生成4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯和4-(3,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯两种丁酸氯维地平的杂质。所以对丁酸氯维地平杂质(I、II)的研究是十分必要的。结果如下所示：

发明内容

为了提高地酸氯维地平的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了两种制备高纯度丁酸氯维地平杂质的方法，对丁酸氯维地平的质量研究做出贡献。

本发明提供了两种高纯度丁酸氯维地平杂质的方法，其优势在于，该方法采用的原料及试剂均廉价易得，操作简单，无高温高压等特殊要求，制得的丁酸氯维地平杂质(I、II)纯度达到99.5％以上。

本发明提供了两种制备高纯度丁酸氯维地平杂质(I、II)的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

第一步：以式(1)化合物(2,4-二氯苯甲醛或3,4-二氯苯甲醛)和乙酰乙酸甲酯在异丙醇、乙酸和哌啶混合溶液中经Knoevenagel缩合反应生成式(2)化合物[(2-(2,4-二氯亚苄基)-乙酰乙酸甲酯或2-(3,4-二氯亚苄基)-乙酰乙酸甲酯]；

第二步：式(2)化合物和3-氨基-巴豆酸氰乙基酯在乙醇中经Michael环合生成式(3)化合物[4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯或4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯]；

第三步：式(3)化合物在氢氧化钠和丙酮中经选择性水解生成式(4)化合物[4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯或4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯]；

第四步：式(4)化合物在乙腈和碳酸钾的混合溶液中与丁酸氯甲酯发生酯化反应生成目标化合物(I、II)；

第五步：丁酸氯维地平杂质(I、II)粗品采用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂与丙酮的混合溶剂，回流溶清，活性炭脱色，降温至0℃析晶1小时，得到丁酸氯维地平杂质(I、II)纯品。

进一步地，第一步、第二步、第四步所采用的醇可以为甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂。

进一步地，第三步所采用的洗涤溶剂可选为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等不与水混溶的溶剂。

进一步地，乙醇与丙酮的比例对丁酸氯维地平杂质(I、II)重结晶的影响较大，考察结果表明，当乙醇与丙酮比例为2:1时，精制得到的丁酸氯维地平杂质(I、II)纯度达到99.9％以上，收率为90％以上。

附图说明

图1是丁酸氯维地平杂质I的HPLC图谱

图2是丁酸氯维地平杂质II的HPLC图谱

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的方案作进一步的说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

以2,4-二氯苯甲醛为起始原料，取该化合物(57.8g)加入250ml反应瓶中，加入异丙醇(100ml)溶解，再分别加入乙酰乙酸甲酯(38.3g)、乙酸(1.1g)和哌啶(1.7g)，加毕，混合溶液加热至40℃搅拌5小时，降温至10℃，出现大量固体，再搅拌析晶1h，过滤，冷异丙醇洗涤，得白色固体式(2-(2,4-二氯亚苄基)-乙酰乙酸甲酯：60.3g，收率，66.9％。

将上步得到的(2-(2,4-二氯亚苄基)-乙酰乙酸甲酯加入500ml反应瓶中，加乙醇(200ml)溶解，再加入3-氨基巴豆酸氰乙基酯(34g)，加热至回流反应9h，加活性炭脱色15分钟，热滤，滤液降温至0℃析晶，得淡黄色固体4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯：58.7g，收率：65％。

将上步得到的4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯加入3000ml反应瓶中，加入丙酮(500ml)，降温至10～20℃，滴加氢氧化钠水溶液(17g/350ml)，滴毕，在20～30℃下反应4.5h，再用二氯甲烷(200ml)洗涤，水溶液在冰水冷却下，滴加盐酸溶液调pH至5-6，再搅拌30分钟，过滤，得淡黄色固体4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯:48.2g，收率：94.3％。

将上步得到的4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯1000ml反应瓶中，加入乙腈(288ml)溶解，再加入无水碳酸钾(18gl)、丁酸氯甲酯(27g)，加热回流反应6h，过滤，滤液用乙醇/水(100ml/200ml)稀释，室温搅拌8小时，过滤，乙醇/水(50ml/150ml)洗涤滤饼，得丁酸氯维地平杂质I粗品39.5g；收率：61.7％。

丁酸氯维地平杂质I粗品加入250ml反应瓶中，加乙醇/丙酮混合溶剂(2:1，117ml)加热回流溶解，活性炭脱色15分钟，降温至0℃析晶30分钟，析出白色固体丁酸氯维地平杂质I纯品35.1g，收率：90.9％。ESI-MS，m/z：455[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.95(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.22–7.05(m,2H),5.92(d,J＝12.4Hz,1H),5.68-5.55(m,2H),3.44(s,3H),2.35(m,1H),2.23(d,J＝0.9Hz,7H),1.76(q,1H),1.49(m,1H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。

实施例2

以3,4-二氯苯甲醛为起始原料，取该化合物(57.8g)加入250ml反应瓶中，加入异丙醇(100ml)溶解，再分别加入乙酰乙酸甲酯(38.3g)、乙酸(1.1g)和哌啶(1.7g)，加毕，混合溶液加热至40℃搅拌5小时，降温至10℃，出现大量固体，再搅拌析晶1h，过滤，冷异丙醇洗涤，得白色固体2-(3,4-二氯亚苄基)-乙酰乙酸甲酯：59.2g，收率，66.9％。

将上步得到的2-(3,4-二氯亚苄基)-乙酰乙酸甲酯加入500ml反应瓶中，加乙醇(200ml)溶解，再加入3-氨基巴豆酸氰乙基酯(34g)，加热至回流反应9h，加活性炭脱色15分钟，热滤，滤液降温至0℃析晶，得淡黄色固体4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯：57.5g，收率：63.9％。

将上步得到的4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯加入3000ml反应瓶中，加入丙酮(480ml)，降温至10～20℃，滴加氢氧化钠水溶液(16.5g/330ml)，滴毕，在20～30℃下反应4.5h，用二氯甲烷(200ml)洗涤，水溶液在冰水冷却下，滴加盐酸溶液调pH至5-6，再搅拌30分钟，过滤，得淡黄色固体式(4)化合物:47.8g，收率：93.8％。

将上步得到的4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯1000ml反应瓶中，加入乙腈(288ml)溶解，再加入无水碳酸钾(18gl)、丁酸氯甲酯(27g)，加热回流反应6h，过滤，滤液用乙醇/水(100ml/200ml)稀释，室温搅拌8小时，过滤，乙醇/水(50ml/150ml)洗涤滤饼，得丁酸氯维地平杂质II粗品37.2g；收率：58.2％。

丁酸氯维地平杂质II粗品加入250ml反应瓶中，加乙醇/丙酮混合溶剂(2:1，117ml)加热回流溶解，活性炭脱色15分钟，降温至0℃析晶30分钟，析出白色固体丁酸氯维地平杂质II纯品34.3g，收率：92.3％。ESI-MS，m/z：455[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),7.51(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(m,1H),5.80(d,J＝12.2Hz,1H),5.56(d,J＝12.4Hz,1H),5.05(m,1H),3.44(s,3H),2.25-2.10(m,8H),1.81(m,2H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。