发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供了一种药用级西他氯铵的制备方法，该制备方法充分考虑规模化生产的实际，具有步骤合理、工艺稳定性高、能耗较低等特点，工艺所采用溶剂均为《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》及ICH《Guideline forResidual Solvents》中所列举的三类溶剂，所得西他氯铵的有关物质及烷基杂质均控制在较低水平，且产品呈白色颗粒状，产品综合品质优于常规方法制得的产品。

本发明的上述目的通过下述技术方案实现：

一种西他氯铵的制备方法，所述制备方法包括缩合反应，在完成缩合反应后移除溶剂后向体系中加入丙酮和/或丁酮，再次移除溶剂后得到西他氯铵粗品，所述丙酮和/或丁酮的用量为：西他氯铵理论产量与丙酮和/或丁酮用量的质量体积比为1:0.6～1.2g/mL。

具体的，前述缩合反应的起始物料可以是十六烷基二甲基胺和氯苄，或是十六烷基氯化物和N,N-二甲基苯甲胺，具体的，所述起始物料中十六烷基二甲基胺/十六烷基氯化物与氯苄/N,N-二甲基苯甲胺的摩尔比为1:0.9～1.1，优选的，所述缩合反应的起始物料为十六烷基二甲基胺和氯苄，所述起始物料中十六烷基二甲基胺与氯苄的摩尔比为1:0.95～1.05。

所述缩合反应的反应式如下：

本发明缩合反应步骤对溶剂的要求相对较低，可以实现溶解底物的有机溶剂通常都可以实现反应；具体的，所述缩合反应中所用溶剂优选为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上以任何比例混合所得的混合物，所述溶剂的用量为：西他氯铵理论产量(质量)与溶剂用量(体积)的质量体积比为1:1.5～2.5g/mL。

本发明对于缩合反应步骤中溶剂的种类及用量存在选择，过多溶剂的使用，使得反应物浓度较低，一方面影响反应速率，另一方面移除溶剂所需时间较长，而过少溶剂的使用，则易产生副反应，影响产品品质。

更优选的，所述缩合反应中所用溶剂为乙醇，溶剂的用量(体积)与西他氯铵理论产量(质量)的质量体积比为1:1.8～2.2g/mL。

所述缩合反应的反应温度为40℃至回流温度，优选50℃至回流温度；此温度下，反应可以较快完成，反应终点为：反应原料完全消耗完毕或基本消耗完毕，即反应结束。

前述西他氯铵的制备方法中，移除溶剂后向体系中加入丙酮和/或丁酮，再次移除溶剂的步骤是实现技术目的的关键技术特征之一，由于西他氯铵熔点较低，其在移除溶剂的过程中易包合溶剂，形成油状物，而该步骤中粗产品的固化在制备方法中较为重要，如果形成油状物，则在后续重结晶步骤中，产品或再次以油状物析出，或即便析出固体，其收率也显著降低，该现象在大规模生产中更为明显；发明人在工艺优化中偶然发现，当在移除溶剂后向体系中加入丙酮和/或丁酮时，可以在再次移除溶剂的过程中使粗品形成固体，而加入丙酮和/或丁酮的量也存在选择，具体的，过多丙酮和/或丁酮的加入使得溶剂用量过大，移除溶剂所需时间更长，且效果并未得到相应增强，而过少丙酮和/或丁酮的加入则无法实现一次即使粗品形成固体的效果，当向体系中加入丙酮和/或丁酮的量与西他氯铵理论产量的质量体积比为1:0.6～1.2g/mL时，可以实现一次即使粗品形成固体。

优选的，移除溶剂后向体系中加入丙酮，所述丙酮的用量与西他氯铵理论产量的质量体积比为1:0.8～1.0g/mL，此时可以获得最佳固化粗品的效果。

进一步的，前述西他氯铵的制备方法进一步包括重结晶步骤，该制备方法中对于缩合反应步骤的描述及优选情形等均与本发明前述内容相同，该制备方法如下：

一种西他氯铵的制备方法，所述制备方法包括：

(1)缩合反应；

(2)重结晶；

完成(1)缩合反应后移除溶剂后向体系中加入丙酮和/或丁酮，再次移除溶剂后得到西他氯铵粗品，所述丙酮和/或丁酮的用量与西他氯铵理论产量的质量体积比为1:0.6～1.2g/mL；

所述(2)重结晶步骤中重结晶溶剂的选择是本发明的又一个关键技术特征，具体的，所述(2)重结晶中所用重结晶溶剂为不良溶剂和良溶剂混合的溶剂体系，其中不良溶剂和良溶剂的体积比为1:0.05～0.10，所述不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中任意一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，所述良溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇中任意一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，所述重结晶溶剂的用量(体积)与西他氯铵理论产量(质量)的质量体积比为1:2.0～3.0g/mL，更具体的，本发明所述药用西他氯铵的杂质分为有关物质(苯甲醇、苯甲醛、氯苄)和烷基杂质(十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵)，苯扎氯铵作为药用辅料，国内外药典对其质量控制标准要求相对宽松，本发明参考国内外药典对苯扎氯铵的规定，结合ICH对原料药质量的相关规定产品中的杂质含量，对西他氯铵的质量控制标准作从严控制，限定有关物质和烷基杂质的含量均低于0.15％。

发明人在实验过程中发现，不良溶剂的使用有利于除去有关物质，以乙酸乙酯尤为明显，而良溶剂的使用则有利于除去烷基杂质，以乙醇尤为明显；但同时发明人亦出乎意料的发现，不良溶剂的过量使用易使得产品以极小粒径析出，使得体系呈浆状，不利于产品过滤及产品性状的优化，所得产品呈白色粉末状，存在结块现象，流动性不佳，易粘附在器具表面，以乙酸乙酯尤为明显，发明人综合除杂效果、工艺优化及产品性状后发现，当重结晶溶剂的体积比和重结晶溶剂的用量在特定范围时，重结晶步骤的除杂效果最优，所得产品呈均匀的白色颗粒，且具有较好的流动性；优选的，所述不良溶剂为乙酸乙酯，所述良溶剂为乙醇，不良溶剂和良溶剂的体积比为1:0.07～0.08，所述重结晶溶剂的用量(体积)与西他氯铵理论产量(质量)的质量体积比为1:2.2～2.6g/mL。

所述(2)重结晶步骤遵从本领域常见的重结晶操作步骤，具体的，(2)重结晶的步骤包括将粗品溶解后缓慢降温的步骤，所述降温的步骤可采用一步降温法或分步降温法，其终点温度可以是室温或低于室温的温度，优选的，降温终点温度为10-20℃时，(2)重结晶步骤可以达到产品收率和产品纯度的最佳结合。

本发明的一个优选的实施方法，如下：

一种西他氯铵的制备方法，所述制备方法包括：

(1)缩合反应；

(2)重结晶；

所述(1)缩合反应的起始物料是十六烷基二甲基胺和氯苄，所述十六烷基二甲基胺和氯苄摩尔比为1:1，所述缩合反应中所用溶剂为乙醇，溶剂的用量(体积)与西他氯铵理论产量(质量)的质量体积比为1:2.1g/mL；

完成(1)缩合反应后移除溶剂后向体系中加入丙酮，再次移除溶剂后得到西他氯铵粗品，所述丙酮的用量与西他氯铵理论产量的质量体积比为1:0.8g/mL；

所述(2)重结晶中所用重结晶溶剂为乙酸乙酯和乙醇混合的溶剂体系，其中不良溶剂和良溶剂的体积比为1:0.08，所述重结晶溶剂的用量(体积)与西他氯铵理论产量(质量)的质量体积比为1:2.4g/mL。

本发明所述制备方法充分考虑工艺可行性，且可以制备得到品质较高的西他氯铵产品，具体的，本发明所述制备方法工艺步骤相对简单，可以不采用低温(≤0℃)，反应、后处理及精制步骤所采用溶剂均为《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》及ICH《Guideline for Residual Solvents》中所列举的三类溶剂，其对于环境友好且对于溶残具有相对更宽的控制要求，制备得到的西他氯铵产品，其有关物质稳定控制在0.03％以下，烷基杂质稳定控制在0.15％以下，且产品呈白色均匀颗粒状，休止角稳定在30°～40°之间，具有较好的流动性，产品综合品质高。

本发明的第二个目的在于提供一种含有前述方法制备得到西他氯铵的药物制剂。根据文献报道，国内外各大眼用制剂厂商在选用苯扎氯铵为防腐剂时，其浓度范围多控制在0.005％～0.02％之间，而西他氯铵作为苯扎氯铵的成分之一，在制剂应用中其浓度范围通常控制在0.001％～0.01％之间。

低浓度西他氯铵溶液则对应较少的西他氯铵用量，常需要涉及精确称量，因此西他氯铵产品品质显得尤为重要，基于本发明前述的制备方法，所得的西他氯铵具有纯度高、品质及流动性好等优点，易实现精确计量，具体反映到制剂中则是西他氯铵的浓度精确，因西他氯铵而产生的相关杂质含量少，对应的，因西他氯铵所带来的制剂不稳定因素更少。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、根据本发明的一种药用级西他氯铵的制备方法，该制备方法具有步骤合理、工艺稳定性高、能耗较低等特点，所得西他氯铵的有关物质及烷基杂质均控制在较低水平，且产品呈白色颗粒状，产品综合品质优于其他方法制得的产品；

2、根据本发明的一种含有前述方法制备得到的西他氯铵的制剂，具有浓度精确，西他氯铵相关的杂质含量少，制剂稳定高。