一种布南色林中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种布南色林中间体的制备方法 (Preparation method of blonanserin intermediate ) 是由 段世辉 杨贞皓 曾乐乐 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种布南色林中间体的制备方法,包括如下步骤,对氟苯甲酰乙腈在水溶液中,在酸式硫酸盐的存在下水解,然后用氨水中和至pH为8-9,过滤,干燥得到3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮在多聚磷酸和催化剂存在下反应,所述催化剂为吡啶或吡啶衍生物,然后于碱水中析晶,甲叔醚打浆,得到布南色林中间体；本发明的产物收率高,杂质少,放大生产时同样具有收率高的优点,适于工业化生产。(The invention relates to a preparation method of blonanserin intermediate, which comprises the following steps of hydrolyzing p-fluorobenzoylacetonitrile in a water solution in the presence of acid sulfate, then neutralizing with ammonia water until the pH value is 8-9, filtering, and drying to obtain 3- (4-fluorophenyl) -3 oxopropanamide; reacting 3- (4-fluorophenyl) -3 oxopropanamide with cyclooctanone in the presence of polyphosphoric acid and a catalyst, wherein the catalyst is pyridine or a pyridine derivative, then crystallizing in alkaline water, and pulping with methyl tert-ether to obtain a blonanserin intermediate; the method has the advantages of high product yield, less impurities, high yield during large-scale production and suitability for industrial production.)
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体是涉及到一种布南色林中间体的制备方法。
背景技术
布南色林中间体是指4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林(blonanserin)合成过程中的重要中间体，其结构如下式所示：
JP4099758A和EP0385237报道了BN-03化合物的合成方法，该方法以对氟苯甲酰乙腈和环辛酮为原料，在多聚磷酸中反应得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，反应在120℃进行，如下反应式所示：
据文献报道，该合成路线所提供的制备方法中，式BN-03化合物的收率为60％，但本发明人按照上述文献方法制备4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，收率仅为20％左右，与王俊芳(CN101747273A)等发明人重复该发明专利时得到的结果其收率18％左右情况类似。
在中国专利CN101747273A中，王俊芳等发明人公布了改进方案，即先将对氟苯甲酰乙腈水解为3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺，再与环辛酮用对甲苯磺酸脱水来制备4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)。该方法将收率提高到80％。我们按此方法研究时发现，在少量投料时能够做到84％收率，但放大时收率降低，就像其自身报道的一样，收率会降到71.7％，甚至63.5％，详见CN101747273A的实施例2和实施例3。
在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下问题：
我们按JP4099758A的方法研究时利用HPLC跟踪，发现该反应过程经历3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺中间体，之后转化为产品4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)，但反应终止时产物复杂，难以分离，收率极低，产品质量也难以控制。之后按照文献布南色林的合成【王俊芳等，中国医药工业杂志，2009,40(4),247】和CN101747273A研究，发现用多聚磷酸水解对氟苯甲酰乙腈为3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的过程中，多聚磷酸非常粘稠，用量也大，搅拌困难，放大时收率下降且环保处理难度大。此外，在3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺与环辛酮缩合过程中，少量投料效果好，放大时容易发生爆沸冲料，收率下降。
CN102030707A公开了4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)的合成方法，王仲荪用80-85％硫酸代替多聚磷酸来水解对氟苯甲酰乙腈，生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺，然后3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺与环辛酮在甲苯中用对甲苯磺酸催化，生成4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)。见如下反应式：
按照CN102030707A研究发现，用硫酸水解对氟苯甲酰乙腈为3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的过程中，容易水解过头，产生杂质3-(4-氟苯基)-3氧代丙酸。由于是非均相固液反应，容易造成原料被产物包裹现象，特别是放大至公斤级时就比较明显。况且使用了大量硫酸，在实际操作方面带来了一定的危险性(浓硫酸的强氧化性和强酸性以及稀释时剧烈的放热而易引起爆沸等)，最大的问题是产生了大量的废酸水，给环保带来了一定的压力。
CN102093289B公开了4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)的合成方法，钟海涛等用浓硫酸和对甲苯磺酸的组合物来催化对氟苯甲酰乙腈与环辛酮的闭环反应，生成4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)。见如下反应式：
按照该专利提供的方法，本发明人进行了相关实验研究，根据HPLC中间监控结果，发现反应至终点时间较长，且至终点时，产物较复杂，不仅生成了杂质3-(4-氟苯基)-3氧代丙酸，还生成了较多的BN-02双缩酮物，特别是放大后，更明显，显然没有达到该专利提供的效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种布南色林中间体的制备方法，该方法收率高，杂质少，放大生产时同样具有收率高的优点，适于工业化生产。
本发明的内容包括一种布南色林中间体的制备方法，包括如下步骤，
对氟苯甲酰乙腈在水溶液中，在酸式硫酸盐的存在下水解，然后用氨水中和至pH为8-9，过滤，干燥得到3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；
3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮在多聚磷酸和催化剂存在下反应，所述催化剂为吡啶或吡啶衍生物，然后于碱水(碱水为氢氧化钾或氢氧化钠，优选为烯碱水，质量浓度优选为10％)中析晶，甲叔醚打浆，得到布南色林中间体。
3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的制备方法(步骤1)中，优选如下反应条件：
所述酸式硫酸盐优选为硫酸氢钠或硫酸锆，更优选为硫酸锆；
3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的反应体系中，酸式硫酸盐的质量浓度为30-90％，优选为50-60％；
反应温度为40-70℃，反应时间为0.5-2h，优选的，反应温度为50-60℃，反应时间为1-2h；
所述酸式硫酸盐和对氟苯甲酰乙腈的摩尔比为1-4:1，优选1.5-2.5:1。
所述布南色林中间体为4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)，其制备方法(步骤2)中，优选如下反应条件：
所述催化剂优选为N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)；
催化剂与3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的摩尔比为0.005-0.5：1，优选为0.05-0.2：1；
3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮的反应温度为110-120℃，反应时间为3-5h。
本发明的有益效果是，
1)本发明利用在酸式硫酸盐为具有在加热条件下稳定的无机中强酸的特点，在加热条件(优选为50-60℃)下将对氟苯甲酰乙腈中的腈基水解成酰胺，加快了反应速度，缩短了反应时间，并且控制了酰胺进一步水解成羧酸的副反应，可使本步有效转化率提高到95％以上，放大后有效转化率保持稳定。
2)本发明步骤1中加入酸式硫酸盐，以水做溶剂，保证了搅拌效果，特别是当用硫酸锆做水解催化剂时，硫酸锆可以与生成的酰胺形成络合物，增加了料液的均一性，同时也加快了反应速度。
3)本发明步骤2使用N,N-二甲氨基吡啶等吡啶或吡啶衍生物催化3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺与环辛酮的缩合及环合生成吡啶酮，反应快，转化率高，反应完毕加适量溶剂稀释后，滴入稀碱水中析晶即可，产品纯度达99％以上。
4)本发明反应步骤简单，后处理方便，避免了大量酸性废液对环境的影响，符合绿色环保的特点，满足工业化生产要求。
附图说明
图1为本发明的反应路线示意图。
具体实施方式
以下实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
1、用硫酸氢钠做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺
在250ml洁净反应瓶中，加入25.0g(0.15mol)对氟苯甲酰乙腈、36ml水、36g硫酸氢钠(0.3mol)(分析纯)。加毕，快速搅拌下将反应混合物升温至60℃，控温反应3小时。HPLC监控反应进程，当对氟苯甲酰乙腈在体系中的残留量小于1％时，视为反应完全，反应毕，降温至30℃以下，滴加质量浓度为12％的氨水，调pH至9。控温15℃搅拌析晶1小时，过滤，洗涤，滤干，80℃干燥，得到3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺25.5g，收率92％，HPLC 98.5％。
2、用吡啶催化制备BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)
在250ml洁净反应瓶中，依次加入多聚磷酸125g，3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺25g，环辛酮20.0g，吡啶2ml。加毕，升温至115℃，控温反应4小时。HPLC监控反应进程，当3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺在体系中的残留量小于3％时，视为反应完全。降温至80℃，加入120ml乙醇，充分搅拌，然后将物料液滴入1200ml稀碱水(质量浓度为10％的氢氧化钠溶液)中，搅拌析晶1h，过滤，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体33.6g。收率90.0％，纯度(HPLC):99.36％，熔点235.2-236.0℃。
实施例2
1、使用硫酸锆做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺
在250ml洁净反应瓶中，加入25.0g(0.15mol)对氟苯甲酰乙腈、36ml水、85g硫酸锆(0.3mol)(分析纯)。其他和实施例1的步骤1相同，80℃干燥后，得到3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺26.3g，收率95％，HPLC 99.2％。
2、用吡啶催化制备BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)
在250ml洁净反应瓶中，依次加入多聚磷酸125g，步骤1得到的3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺25g，环辛酮20.0g，吡啶2ml。其他和实施例1的步骤2相同，得白色结晶性固体34g。收率91.07％，纯度(HPLC):99.3％，熔点235.0-236.0℃。
实施例3
1、使用硫酸锆做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺，步骤同实施例2的步骤1。
2、用DMAP(N,N-二甲氨基吡啶)做催化剂制备BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)
在250ml洁净反应瓶中，依次加入多聚磷酸125g，3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺25g，环辛酮20.0g，DMAP 1.85g(0.02mol)。加毕，升温至115℃，控温反应4小时。HPLC监控反应进程，当3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺在体系中的残留量小于3％时，视为反应完全。降温至80℃，加入120ml乙醇，充分搅拌，然后将物料液滴入1200ml稀碱水中，搅拌析晶1h，过滤，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体35.5g。收率95％，纯度(HPLC):99.42％，熔点235.4-236.2℃。
实施例4
1、使用硫酸锆做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺
在30L洁净反应釜中，加入2.5kg(15mol)对氟苯甲酰乙腈、8.5kg水，8.5kg硫酸锆(分析纯)。加毕，快速搅拌下将反应混合物升温至60℃，控温反应3小时，HPLC监控反应进程，当对氟苯甲酰乙腈在体系中的残留量小于1％时，视为反应完全，反应毕，降温至30℃以下，滴加质量浓度为12％的氨水，调PH至8-9。控温15-20℃搅拌析晶1小时，过滤，洗涤，滤干，80℃干燥，得到3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺2.68kg，收率96.8％，HPLC 99.18％。
2、用DMAP(N,N-二甲氨基吡啶)做催化剂制备BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)
在30L洁净反应釜中，依次加入多聚磷酸12.5kg，3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺2.5kg，环辛酮2.0kg，DMAP 185g。加毕，升温至115℃，控温反应4小时。HPLC监控反应进程，当3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺在体系中的残留量小于3％时，视为反应完全。降温至80℃，加入10kg乙醇，充分搅拌，然后将物料液滴入120kg稀碱水中，搅拌析晶1h，过滤，得类白色固体，用4kg叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体3.6kg。收率96.3％，纯度(HPLC):99.46％，熔点235.6-236.2℃。
以上在不同条件下通过两步制备BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)的总收率可达90％以上，比现有文献提供的数值均有明显提高。
对比例1
1、用磷酸做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺
在250ml洁净反应瓶中，加入25.0g(0.15mol)对氟苯甲酰乙腈、36ml水，25g磷酸(分析纯)。加毕，快速搅拌下将反应混合物升温至60℃，控温反应3小时。HPLC监控反应进程，当对氟苯甲酰乙腈在体系中的残留量小于1％时，视为反应完全，反应毕，降温至30℃以下，滴加质量浓度为12％的氨水，调pH至9。控温15-20℃搅拌析晶1小时，过滤，洗涤，滤干，80℃干燥，得到3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺23.5g，收率85％，HPLC 97.8％。
2、用吡啶催化制备BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)
在250ml洁净反应瓶中，依次加入多聚磷酸125g，3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺23g，环辛酮23.0g，吡啶2ml(0.024mol)。加毕，升温至115℃，控温反应4小时。HPLC监控反应进程，当3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺在体系中的残留量小于3％时，视为反应完全。降温至80℃，加入120ml乙醇，充分搅拌，然后将物料液滴入1200ml稀碱水中，搅拌析晶1h，过滤，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体30.9g。收率82.77％，纯度(HPLC):99.4％，熔点235.4-236.2℃。
步骤1中收率明显降低，是因为在同等实验条件下，磷酸的催化效果要差一些，导致所得到的3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的质量和收率相较略低。
步骤2中因为3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的质量稍差，加上可能形成的3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺磷酸盐的影响，导致有效的3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺实际量没有那么多，因此造成收率降低。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。
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