阅读说明：本技术 一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法 (Preparation method of 4-polyfluoro methoxy o-phenylenediamine ) 是由 姜维强 陈朝晖 沙里峰 于 2019-08-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法,其特征在：(1)对氨基苯酚与碱按摩尔比1：0.8～1.5,-20～40℃反应0.1～24h得氨基酚盐,氨基酚盐和含氟原料按摩尔比1：1.0～3.0,20～120℃、0.01～20Mpa下反应1～72h生成4-多氟代甲氧基苯胺；(2)4-多氟代甲氧基苯胺在溶剂中与卤素和卤素化合物按摩尔比1：0.2–2.5进行卤化,-30～80℃反应0.1～24h；(3)4-多氟代甲氧基-2-卤苯胺按与氨摩尔比1：0.8～30.0加入氨水溶液或有机溶剂中,加入0.1～10%的铜催化剂,50～200℃、0.01～10Mpa下氨解1～72h。本发明优点：以对氨基苯酚为原料,通过醚化、卤化和氨解三步反应即可得到目标产物4-多氟代甲氧基邻苯二胺；工艺简短,收率高,成本低,质量好,污染轻,适宜工业化生产。(The invention relates to a preparation method of 4-polyfluoro methoxy o-phenylenediamine, which is characterized by comprising the following steps: (1) p-aminophenol and alkali in a molar ratio of 1: 0.8-1.5, reacting at-20-40 ℃ for 0.1-24 h to obtain aminophenol salt, wherein the aminophenol salt and the fluorine-containing raw material are mixed according to a molar ratio of 1: reacting at 20-120 ℃ and 0.01-20 Mpa for 1-72 h at 1.0-3.0 to generate 4-polyfluoro methoxy aniline; (2) 4-polyfluoro methoxy aniline and halogen compound in a molar ratio of 1: halogenating at 0.2-2.5, and reacting at-30-80 ℃ for 0.1-24 h; (3) 4-polyfluoro methoxy-2-halogen aniline according to the mol ratio of 1: 0.8-30.0, adding ammonia water solution or organic solvent, adding 0.1-10% of copper catalyst, and carrying out ammonolysis at 50-200 ℃ and 0.01-10 Mpa for 1-72 h. The invention has the advantages that: taking p-aminophenol as a raw material, and obtaining a target product, namely 4-polyfluoro methoxy o-phenylenediamine through three-step reactions of etherification, halogenation and aminolysis; short process, high yield, low cost, good quality, light pollution and suitability for industrial production.)

一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体和精细化工中间体的制备领域,涉及一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法。

技术背景

4-多氟代甲氧基邻苯二胺是一类重要的有机合成中间体，可以用它来合成各种功能性的精细化工产品，包括含氟甲氧基基团功能化的苯并咪唑、苯并咪唑酮、巯基苯并咪唑、苯并三氮唑、苯并吩嗪、苯并喹啉等，以及用它来进行材料的含氟基团改性，包括二异氰酸酯、环氧树脂固化，聚合物引发，交联，扩链和封端等，因此有着广阔的市场前景。

4-多氟代甲氧基邻苯二胺的传统制备工艺一般都是以苯酚为原料,经醚化、硝化、还原、酰化、再硝化、水解和还原等7步反应来合成；改进的工艺是改用对氨基苯酚为原料,在相转移催化下,需要经醚化、乙酰化、硝化、水解和还原等5步反应可制得4-多氟代甲氧基邻苯二胺；进一步改进的工艺是以扑热息痛（对乙酰氨基苯酚）为原料,需要经醚化、硝化、水解和还原等4步反应可制得4-多氟代甲氧基邻苯二胺，具体工艺路线如下：

但上述这些工艺仍存在合成路线长、工艺步骤多和中间产物稳定性差等缺点，导致4-多氟代甲氧基邻苯二胺的合成工艺收率低、成本高、经济效益和环保压力大。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法，其中多氟代甲氧基包括二氟甲氧基和三氟甲氧基；本方法是以对氨基苯酚为原料，先醚化为4-多氟代苯胺，然后卤化为2-卤-4-多氟代苯胺，最后将卤原子氨化为氨基得到4-多氟代甲氧基邻苯二胺，反应方程式如下：

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案：

一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）醚化

对氨基苯酚与碱按摩尔比1：0.8～1.5 在-20～40℃下反应0.1～24h，生成氨基酚盐，氨基酚盐再和含氟原料按摩尔比1：1.0～3.0在20～120℃、0.01～20Mpa下反应1～72h，生成4-多氟代甲氧基苯胺；其中碱为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾和醇钠中任一种；含氟原料为二氟氯甲烷、二氟溴甲烷、三氟氯甲烷和三氟溴甲烷中任一种；使用水溶剂时一般添加对氨基苯酚质量0.1～5%的表面活性剂，表面活性剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中任一种；

（2）卤化

4-多氟代甲氧基苯胺在溶剂（水、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳）中与卤素和卤素化合物按摩尔比1：0.2–2.5进行卤化反应，反应温度为-30～80℃、反应时间为0.1～24h，取代卤化反应定位在4-多氟代甲氧基苯胺的 2-位，生成4-多氟代甲氧基-2-卤苯胺，其中卤素和卤素化合物为溴水、液溴、溴素溶液、氢溴酸+双氧水、溴代琥珀酰亚胺（NBS）、水氯水、氯气、含氯溶液、盐酸+双氧水、次氯酸和氯代琥珀酰亚胺（NCS）中任一种；

（3）氨解

按4-多氟代甲氧基-2-卤苯胺与氨的摩尔比1：0.8～30.0，将4-多氟代甲氧基-2-卤苯胺加入氨的水溶液或有机溶剂中，加入4-多氟代甲氧基-2-卤苯胺质量0.1～10%的铜催化剂，在50～200℃、0.01～10Mpa下进行氨解1～72h，随后得到目标产物4-多氟代甲氧基邻苯二胺；其中有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环，氨含量在10～60%；铜催化剂为氯化铜、溴化铜、氯化亚铜和溴化亚铜中任一种。

本发明的优点：本方法以对氨基苯酚为原料，通过醚化、卤化和氨解三步反应即可得到目标产物4-多氟代甲氧基邻苯二胺；此工艺简短，收率高，成本低，质量好，污染轻，适宜工业化生产，与同行业相比极具竞争优势。

具体实施方式

一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法，具体实施步骤如下：

实施例1 醚化合成4-二氟甲氧基苯胺

32g NaOH溶于250mL水中，搅拌下加入43g对氨基苯酚，冷却至室温后将混合液倒入在1L的高压釜中，再加入150mL苯、0.5g苄基三乙基氯化铵（TEBA），密封高压釜后搅拌升温至80℃，通入二氟氯甲烷（氟里昂-22）保持压力0.6MPa，搅拌8h，降温到室温，排除多余的二氟氯甲烷（氟里昂-22），用集气袋回收；随后从反应液中分出苯层，用饱和食盐水进行洗涤、蒸馏回收苯，随后将剩余液冷却至0℃，析出白色晶体，以乙醇重结晶（-20℃）得白色晶体4-二氟甲氧基苯胺55 g，收率88%，熔点52-54℃。

实施例2 醚化合成4-三氟甲氧基苯胺

在1L的高压釜中加入65g的4-氨基苯酚、10%甲醇钠的甲醇溶液350mL,合上高压釜盖，氮气置换，通入三氟溴甲烷气体，维持压力在0.3MPa，然后开启搅拌，加热升温至60℃，保温4h，保温结束后冷却至室温，用集气袋回收回收多余的三氟溴甲烷气体，反应液蒸出甲醇溶剂后加入600mL水溶解，随后在氮气保护下采用水蒸气进行蒸馏，收集得馏出液400mL，从剩余液中分层出有机层并用无水硫酸镁干燥，干燥后过滤，滤液精馏后得到88g 4-三氟甲氧基苯胺，收率83%，沸点82-83（20mmHg）。

实施例3 溴化合成4-三氟甲氧基-2-溴苯胺

在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的250mL四颈瓶中加入18g 4-三氟甲氧基苯胺、100 mL二氯甲烷和100mL水，室温搅拌下滴加浓4%溴水400mL，回流搅拌3h，薄层色谱（TLC，二氯甲烷：甲醇体积比3：1）跟踪至反应结束，反应液分液后的有机相浓缩除去有机溶剂，即得到粉色粉末状固体产品4-三氟甲氧基-2-溴苯胺，收率95%，纯度97%。

实施例4 溴化合成4-二氟甲氧基-2-溴苯胺

在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的250mI四颈瓶中加入16g 4-二氟甲氧基苯胺和100mL二氯甲烷，将18g N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）溶于100mL二氯甲烷中，室温搅拌下N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）溶液滴入4-二氟甲氧基苯胺溶液中，回流搅拌3h，薄层色谱（TLC，二氯甲烷:甲醇 体积比3：1）跟踪至反应结束，反应液浓缩除去有机溶剂，即得到浅色粉末状固体产品4-二氟甲氧基-2-溴苯胺，收率93%，纯度95%。

实施例5 氯化合成4-三氟甲氧基-2-氯苯胺

在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的250mI四颈瓶中加人18g 4-三氟甲氧基苯胺、5g三氯化铁和100 mL二氯甲烷，将18g氯代琥珀酰亚胺（NCS）溶于100mL二氯甲烷中，室温搅拌下滴入4-三氟甲氧基苯胺溶液中，回流搅拌3h，薄层色谱（TLC，二氯甲烷：甲醇体积比 3：1）跟踪至反应结束，反应液浓缩除去有机溶剂，剩余物减压收集107-109℃（lOkPa）馏分，得深蓝色油状产品4-三氟甲氧基-2-氯苯胺18g，收率85%，含量99%。

实施例6 氯化合成4-三氟甲氧基-2-氯苯胺

在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的250mI四颈瓶中加人100mL盐酸、5g三氯化铁和18g 4-三氟甲氧基苯胺，搅拌并控制温度在0～ 10℃下滴加双氧水(11.3 g,0.1 mol),30min滴加完毕，升温至70℃，保温1h，薄层色谱（TLC，二氯甲烷：甲醇体积比 3：1）跟踪至反应结束，冷却至室温后用50%的氢氧化钠溶液中和至pH=8-9，过滤、滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩除去有机溶剂，得深蓝色油状产品4-三氟甲氧基-2-氯苯胺18g，收率85%，含量93%。

实施例7 氨解合成4-三氟甲氧基邻苯二胺

向1L高压釜中投入4-三氟甲氧基-2-溴苯胺120.0g，溴化铜 2.4g（含量97%），去离子水252.8g，通入150g液氨，NH₃与4-三氟甲氧基-2-溴苯胺摩尔比为20：1，在150℃反应12h，随后对高压釜进行降温、泄压、拆釜、取出氨解液，静置分层得氨解油层和氨解水层，氨解水层用甲苯萃取 3 次，得到萃取油层，萃取油层与氨解油层合并后蒸出溶剂，在甲醇中重结晶得到产物4-三氟甲氧基邻苯二胺，收率93%。

实施例8 氨解合成4-二氟甲氧基邻苯二胺

将110g 4-二氟甲氧基-2-氯苯胺、100g水、10g氯化亚铜加入到高压反应釜内，再加人150mL液氨，升温至200℃，在此条件下反应6h后降至室温、排掉压力，反应液采用水汽蒸馏，蒸馏结束后将水汽料冷却静置分层，分出下层有机相，蒸馏得4-二氟甲氧基邻苯二胺，4-二氟甲氧基-2-氯苯胺转化率为96%，收率为88%。

实施例9 氨解合成4-三氟甲氧基邻苯二胺

称取4-三氟甲氧基-2-氯苯胺16g于高压釜中，依次加入1, 4-二氧六环100 ml和浓度25%氨水37g，配成反应混合物，封闭高压釜盖后通氮气置换空气，搅拌加热升温，控制190℃、压力2.0MPa氨解反应5h，然后冷却降至室温，反应液加水析出黄色固体、过滤、水洗、干燥得产物4-三氟甲氧基邻苯二胺13g，收率90%，纯度98%。

实施例10 4-二氟甲氧基邻苯二胺合成2-巯基-5-二氟甲氧基苯并咪唑

将所得4-二氟甲氧基邻苯二胺8.1g用30mL甲醇溶解，直接加入二硫化碳35mL和氢氧化钠3.0g，搅拌，加热至回流，保温4h，温度降至室温，加30ml水，然后用浓度10%盐酸调节pH值至4,出现絮状沉淀，过滤，得粗品2 -巯基-5-二氟甲氧基苯并咪唑，将所得粗品2 -巯基-5-二氟甲氧基苯并咪唑加入到100mL烧瓶中，然后加入3.0g氢氧化钠，30mL水和1g活性炭，加热至80℃，保温1h，热过滤，待滤液温度降至室温时用浓度10%盐酸调节pH值至4，出现絮状沉淀，过滤，将所得固体（沉淀）水洗至中性、干燥得白色固体产物2-巯基-5-二氟甲氧基苯并咪唑，收率94.5%，熔点260.1-261.5℃，纯度大于99%。

以上所述实施例仅为本发明部分实施例，而非全部，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。