阅读说明：本技术 特布他林衍生物的制备方法 (Preparation method of terbutaline derivative ) 是由 马富 胡永铸 崔希林 于 2020-04-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了特布他林衍生物的制备方法,属于化合物制备领域,提供了一种工艺设计合理、产率高、操作过程方便可控的新型药物分子阿考替胺衍生物的合成方法。本发明提供了特布他林3种衍生物的制备方法,所提供的制备方法工艺设计合理、可操作性强、反应条件比较温和、产率高并且可实现工业化生产。本发明制备得到的系列特布他林衍生物对系列特布他林进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据,具有重要的应用价值。(The invention discloses a preparation method of a terbutaline derivative, belongs to the field of compound preparation, and provides a synthesis method of a novel drug molecule acotiamide derivative, which has reasonable process design, high yield and convenient and controllable operation process. The invention provides a preparation method of 3 derivatives of terbutaline, and the provided preparation method has the advantages of reasonable process design, strong operability, mild reaction conditions, high yield and realization of industrial production. The series of terbutaline derivatives prepared by the method provide important basis for scientific evaluation of quality, safety and efficiency of the series of terbutalines, and have important application value.)

特布他林衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于化合物制备领域，尤其涉及特布他林衍生物的制备方法。

背景技术

特布他林(5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚)结构式为：

具有支气管扩张作用，对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用，用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿和其他伴有支气管痉挛的肺部疾病，对气道β2受体选择性较高，扩张支气管作用与沙丁胺醇相近，对心脏的作用仅为异丙肾上腺素的1/100，尤其适用于伴有高血压、冠心病等心血管疾病的哮喘患者。本品以间羟酚环取代了儿茶酚环，并在乙醇胺侧链上的叔丁基取代氨基的氢原子，由此结构的变化使之不易被COMT、单胺氧化酶或硫酸激酶灭活，作用时间明显延长，成为其最显著特点。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制，杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，而对于特布他林系列衍生物的合成方法尚未见报道。

发明内容

本发明提供了特布他林衍生物的制备方法，解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理、产率高、操作过程方便可控的新型药物分子特布他林系列衍生物的合成方法。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

特布他林衍生物A的制备方法，包括以下步骤：

(1)特布他林原料药经硅烷基保护后得到中间体1，反应温度10℃-60℃，反应时间2-10小时；

(2)中间体1在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃下反应2-7小时得到中间体2，中间体1与碱的当量比为(1:0.9)-(1:2.5)，中间体1与苄基卤化物的当量比为(1:0.9)-(1:2)；

(3)取中间体2溶于溶剂中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应4-8小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯得到衍生物A。

以上所述步骤中，步骤(1)中的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述硅烷保护剂为三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，，特布他林原料药与硅烷保护剂之间的当量比为1:0.9～1:2.5，特布他林原料药与溶剂的质量体积比为1:5～1:15；

步骤(2)中所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃，所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶；

步骤(3)中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氧六环。

特布他林衍生物B的制备方法，包括以下步骤：

(1)原料3在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃反应2-10小时得到中间体4，其中原料3与碱的当量比为(1:2)～(1:4)，原料3与苄基卤化物的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)；

(2)中间体4溶于8-15倍体积的溶剂中，加入吡啶和氯硅烷，在20℃-60℃反应2-4小时得到中间体5；

(3)中间体5经溴化试剂溴化后得到中间体6，中间体5与溴化试剂的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)，反应温度20℃到80℃，反应时间2-10小时，

(4)中间体6在碱作用下和叔丁胺在20℃到110℃下反应2-4小时得到中间体7，其中中间体6与碱的当量比为(1:0.9)～(1:5)，中间体6与叔丁胺的当量比为(1:0.9)～(1:4)；

(5)中间体7经脱保护后得到衍生物B。

以上所述步骤中，步骤(1)中所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃，所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶；

步骤(2)中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷；

步骤(3)中所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，溶剂为乙腈，二氯甲烷或三氯甲烷；

步骤(4)中所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或碳酸钾；

步骤(5)中所述脱保护过程为：取中间体6溶于四氢呋喃中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应2-6小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯后得到衍生物B。

特布他林衍生物C的制备方法，包括以下步骤：

(1)原料8在缩合剂作用下和叔丁胺在20℃～60℃反应4～20小时后得到中间体9，其中原料8与叔丁胺的当量比为(1:0.9)～(1:4)其中原料8与缩合剂的当量比为(1:0.9)～(1:2)；

(2)中间体9在还原剂作用下得到中间体10，其中中间体9与还原剂的当量比为(1:0.9)～(1:3)，反应温度40℃～100℃，反应时间6～15小时；

(3)中间体10脱保护后得到衍生物C；

以上所述步骤中，步骤(1)所述的缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)，HOBT(1-羟基苯并三唑)，EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)或CDI(N,N'-羰基二咪唑)，步骤(1)溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；

步骤(2)中所述的还原剂为硼氢化锂，硼氢化钠，四氢铝锂或硼烷，步骤(2)溶剂为四氢呋喃或二氧六环；

步骤(3)脱保护过程为：取中间体10溶于氢溴酸溶液中，80℃～100℃反应8-10h后浓缩提纯后得到衍生物C。

有益效果：本发明提供了特布他林衍生物的制备方法，工艺设计合理、操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、产物纯度高(经高效液相检测纯度均在98.5％以上)、反应过程可控、环境保护效果好，本发明制备得到的特布他林系列衍生物，对特布他林系列进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据,并且特布他林系列衍生物药理活性好，可开发用于治疗支气管哮喘等，具有重要的应用价值。

附图说明

图1为本发明特布他林衍生物的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：

实施例1

如图1所示，特布他林衍生物A的制备方法，包括以下步骤：

(1)取特布他林20g溶于200ml乙腈中，加入30g吡啶和54g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到40g中间体1，收率85％；

(2)取20g中间体1溶于二甲基亚砜中，加入10g碳酸氢钠和9g苄氯，40度反应3小时，加入300ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约14g中间体2，收率65％；

(3)取7g中间体2溶于70ml四氢呋喃中，加入20ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应4小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约3g衍生物A，收率89％，纯度99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,2H),δ7.43(d,2H),δ7.30(t,2H),δ7.20(s,1H),δ6.07-6.01(m,3H),δ4.31(s,1H),δ3.92(m,2H),δ3.66(m,1H),δ2.61(m,1H),δ2.52(m,1H).MS:316.3[M-H]+。

实施例2

如图1所示，特布他林衍生物A的制备方法，包括以下步骤：

(1)取特布他林20g溶于200ml二甲基亚砜中，加入30g吡啶和54g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到38g中间体1，收率81％；

(2)取20g中间体1溶于二甲基亚砜中，加入10g碳酸氢钠和9g苄氯，60度反应2小时，加入300ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约15g中间体2，收率61％；

(3)取14g中间体2溶于150ml四氢呋喃中，加入40ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应4小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约6g衍生物A，收率89％，纯度99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,2H),δ7.43(d,2H),δ7.30(t,2H),δ7.20(s,1H),δ6.07-6.01(m,3H),δ4.31(s,1H),δ3.92(m,2H),δ3.66(m,1H),δ2.61(m,1H),δ2.52(m,1H).MS:316.3[M-H]+。

实施例3

如图1所示，特布他林衍生物B的制备方法，包括以下步骤：

(1)取60g原料3溶于500ml乙腈中，加入100g碳酸钾和67g苄溴40度反应3小时，加入600ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约80g中间体4，收率84％；

(2)取55g中间体4溶于550ml乙腈中，加入51g吡啶和51g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到70g中间体5，收率86％；

(3)取70g中间体5溶于700ml乙腈中，加入100gN-溴代丁二酰亚胺，60℃反应4小时后浓缩经柱色谱提纯后得到70g中间体6，收率82％；

(4)取25g中间体6和8.4g叔丁胺溶于200ml乙腈中，回流反应2小时后浓缩得到26g中间体7，直接用于下一步，收率99％；

(5)取12g中间体7溶于100ml四氢呋喃中，加入40ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应4小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约6g衍生物B，收率62％，纯度98.58％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(br,1H),δ8.85(m,1H),δ7.48-7.35(m,5H),δ7.22(s,1H),δ7.07(s,1H),δ5.15(s,2H),δ4.62(br,2H),δ1.34(s,9H).MS:314.2[M-H]+。

实例4

如图1所示，特布他林衍生物B的制备方法，包括以下步骤：

(1)取60g原料3溶于500ml乙腈中，加入100g碳酸钾和67g苄溴20度反应7小时，加入600ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约70g中间体4，收率73.5％；

(2)取110g中间体4溶于1000ml乙腈中，加入100g吡啶和100g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到130g中间体5，收率79.8％；

(3)取70g中间体5溶于700ml乙腈中，加入100g，N-溴代丁二酰亚胺，100度反应2小时后浓缩经柱色谱提纯后得到75g中间体6，收率88％；

(4)取75g中间体6和25g叔丁胺溶于300ml乙腈中，回流反应2小时后浓缩得到78g中间体7，直接用于下一步，收率99％；

(5)取12g中间体7溶于100ml四氢呋喃中，加入40ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应8小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约7g衍生物B，收率72％，纯度98.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(br,1H),δ8.85(m,1H),δ7.48-7.35(m,5H),δ7.22(s,1H),δ7.07(s,1H),δ5.15(s,2H),δ4.62(br,2H),δ1.34(s,9H).MS:314.2[M-H]+。

实施例5

如图1所示，特布他林衍生物C的制备方法，包括以下步骤：

(1)取10g原料8和11g叔丁胺溶于二氯甲烷中加入10g二环己基碳二亚胺室温反应过夜后，水洗后浓缩用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得到10.35g中间体9，收率98％；

(2)取10g中间体9溶于100ml四氢呋喃中，加入5g硼氢化锂回流反应5h后，将反应也倒入100ml冰水混合物中，用二氯甲烷萃取后，浓缩经柱色谱提纯后得到约9g中间体10，收率95％；

(3)取5g中间体10溶于50ml氢溴酸溶液中，100度反应8h后浓缩用乙酸乙酯重结晶提纯后得到4g类白色固体为衍生物C，收率加入90％，纯度98.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,2H),δ8.32(br,2H),δ6.12(s,3H),δ3.01(m,2H),δ2.71(m,2H),δ1.28(s,9H).MS:210.3[M-H]+。

实施例6

如图1所示，特布他林衍生物C的制备方法，包括以下步骤：

(1)取30g原料8和33g叔丁胺溶于二氯甲烷中加入30g二环己基碳二亚胺室温反应过夜后，水洗后浓缩用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得到30g中间体9，收率97％；

(2)取10g中间体9溶于100ml四氢呋喃中，加入5g硼氢化锂回流反应10h后，将反应也倒入100ml冰水混合物中，用二氯甲烷萃取后，浓缩经柱色谱提纯后得到约9.5g中间体10，收率99％；

(3)取10g中间体10溶于100ml氢溴酸溶液中，100℃反应8h后浓缩用乙酸乙酯重结晶提纯后得到8.5g类白色固体为化合物C，收率91％，纯度98.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,2H),δ8.32(br,2H),δ6.12(s,3H),δ3.01(m,2H),δ2.71(m,2H),δ1.28(s,9H).MS:210.3[M-H]+。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。