阅读说明：本技术 一种化合物的合成方法 (Synthesis method of compound ) 是由 钱王科 贡科斌 陈然 王红燕 郑文瑾 于 2020-03-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)即化合物1的合成方法：以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料,在碱的作用下,反应生成化合物1反应液,反应结束后,酸水淬灭,静置分层,有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。本发明克服了此类反应需在-78℃的极低温下进行,将反应温度提高至-30～-15℃,普通制冷设备即可满足生产要求。后处理采用酸水淬灭,提高了产物在浓缩过程中的稳定性。淬灭后直接静置分层,有机相浓缩至干得到成品,操作简便,三废排放少。该合成工艺操作简便,生产效率高,成本低,节能减排,环境友好,适合工业化大生产。(The invention discloses a synthesis method of 1,7, 7-trimethylbicyclo [2,2,1] -2, 5-heptadiene-2, 5-bis (trifluoromethanesulfonic acid), namely a compound 1, which comprises the following steps: 1,7, 7-trimethylbicyclo [2,2,1] -2, 5-heptanedione and N-phenyl bis (trifluoromethanesulfonamide) imine are used as raw materials and react under the action of alkali to generate a reaction solution of a compound 1, after the reaction is finished, acid water is quenched, the mixture is kept stand for layering, and organic phase is subjected to pressure concentration until the mixture is dried to obtain a finished product of the compound 1. The invention overcomes the defect that the reaction needs to be carried out at an extremely low temperature of-78 ℃, the reaction temperature is increased to-30 to-15 ℃, and the production requirement can be met by common refrigeration equipment. The post-treatment is quenched by acid water, so that the stability of the product in the concentration process is improved. Directly standing for layering after quenching, concentrating the organic phase until the organic phase is dried to obtain a finished product, and has the advantages of simple and convenient operation and less three-waste discharge. The synthesis process is simple and convenient to operate, high in production efficiency, low in cost, energy-saving and emission-reducing, environment-friendly and suitable for industrial mass production.)

一种化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5- 二(三氟甲磺酸)化合物的合成方法。

背景技术

手性双环[2.2.1]二烯配体具有结构特异性和高稳定性，有利于参与不对称转化，特别是涉及金属催化剂的不对称加成反应。该类化合物是重要的有机化工中间体，主要应用于医药化工领域。1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)(化合物1)是合成其它手性双环[2.2.1]二烯配体的中间体(例如化合物2)，市场用量较大。

文献(Chemistry-A European Journal.2011，17，11405–11409.)报道了以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮和2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为原料，在六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)的作用下，反应生成化合物1反应液。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，分出水相，继续用正己烷萃取。合并有机相，依次用5％氢氧化钠水溶液，水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，过柱纯化得到成品，收率91％。

该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，后处理需过柱纯化，操作繁琐，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。

文献(Organic Letters.2013，15，1004–1007.)报道了类似的反应，以化合物4和2-[N, 正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为原料，在六甲基二硅基胺基钾的作用下，在-78℃下，反应生成化合物5。

该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。

文献(RSC Advances.2016，6，72458–72461.)也报道了类似的反应，以化合物6和N- 苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在六甲基二硅基胺基钾的作用下，在-78℃下，反应生成化合物7。

同样的，该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。

因此，寻找一种反应条件温和，操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的合成方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于为了解决现有制备化合物1的反应温度过低，需特殊的制冷设备，纯化操作复杂，不适合工业化生产的缺陷，而提供1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)的合成工艺，包括以下步骤：

以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应温度为：-30～-15℃

优选的，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。

本发明反应原理示意如下：

本发明在现有制备化合物1的方法上，重新设计了其合成方法，反应可在相对较高的温度下正常进行，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。该合成方法无需特殊的制冷设备，节能环保，操作简单，产品纯度高，收率高，适合工业化应用。

作为优选，滴加六甲基二硅基胺基钾时控制温度为：-30～-20℃；

作为优选，上述步骤中使用的酸水为：醋酸水溶液；

作为优选，上述步骤中醋酸水溶液醋酸与水的质量比为：1：2～1：3；

作为优选，上述步骤中淬灭温度为：-25～-15℃。

本发明的有益效果：本发明采用了反应在相对较高的温度下进行，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到成品的合成方法，可使用普通的制冷设备进行生产，节能环保，无需进行过柱纯化，操作简单，所得产品纯度可达95％以上，收率达到90％以上。该合成工艺具有设备投入成本低、节能环保、操作简便、制备成本低、环境友好、适合工业化大生产等优点。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释：

本发明中所用的原料化合物3可自制，其他原料均可从市场购得。

实施例1：化合物3的合成

制备化合物9

将D-樟脑(化合物8)(90.0g,0.59mol)，三异丙醇铝(404.0g,1.98mol)加入异丙醇1350 mL中，在75-80℃下回流反应13小时，停止反应，反应液降温到室温，减压浓缩，浓缩液加到2N稀盐酸溶液3600mL中。用乙酸乙酯900mL×3萃取。合并有机相，依次用水500mL×2和饱和食盐水300mL洗涤，有机相用无水硫酸钠100.0g干燥，过滤，浓缩得到100.8g白色固体(化合物9)。ESI:m/z，153[M-H]^-.

制备化合物10

将化合物9(100.8g,0.59mol)溶解于二氯甲烷1500mL中，加入吡啶(77.0g，0.97mol)，冰浴降温。保持内温在0-5℃，滴加乙酰氯(76.0g，0.97mol)，有白色固体析出，半小时滴完。滴加完后保温半小时，去掉冰水浴，升至20-25℃反应2小时后停止反应。加水750mL搅拌分液。水相再用二氯甲烷350mL×2萃取。合并有机相，用饱和食盐水500mL洗涤，有机相浓缩得123.0g黄色油状物(化合物10)。

制备化合物3

将化合物10(25g,0.13mol)溶解于醋酸250mL中，搅拌下升温至80-85℃，加入三氧化铬(89.2g，0.89mol)，在80-90℃下保温反应1小时。加入6N盐酸溶液300mL，升温至85-90℃，保温反应5小时。冷却至20-30℃，加入饱和食盐水150mL和甲基叔丁基醚250mL，搅拌分液，水相再用甲基叔丁基醚125mL×2萃取，合并有机相，饱和盐水100mL洗涤，有机相倒入饱和亚硫酸钠溶液150mL中，搅拌20分钟，分液后浓缩，浓缩液加入甲基叔丁基醚200mL 和水100mL，搅拌下用碳酸钾调pH＝7–8，分液有机相用饱和食盐水50mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓干得浅黄色固体6.3g。总收率：26.0％。NMR内标法测得重量含量为87.8％。¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.61-2.56(m，2H)，δ(ppm)2.32(d， J＝18.8Hz，1H)，δ(ppm)2.13(d，J＝18.0Hz，1H)，δ(ppm)2.02(d，J＝18.8Hz，1H)，δ(ppm)1.06 (s，3H)，δ(ppm)1.06(s，3H)，δ(ppm)0.97(s，3H).

实施例2：化合物1的合成

将化合物3(10.0g，60.2mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(53.7g，150.3mmol) 溶于四氢呋喃100mL中，降温至-25～-30℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液) 150mL，控温-25～-30℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸15.0g和水15.0g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-25～-30℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品24.1g，收率93.1％，纯度96.7％。

实施例3：化合物1的合成

将化合物3(10.0g，60.2mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(53.7g，150.3mmol)溶于四氢呋喃100mL中，降温至-15～-20℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液)150 mL，控温-15～-20℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸15.0g和水60.0g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-10～-15℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品24.5g，收率94.6％，纯度95.3％。

实施例4：化合物1的合成

将化合物3(15.0g，90.3mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(80.6g，225.5mmol)溶于四氢呋喃200mL中，降温至-20～-25℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液)225 mL，控温-20～-25℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸22.5g和水67.5g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-15～-20℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品36.4g，收率93.7％，纯度95.9％。

实施例5：化合物1的合成

将化合物3(100.0g，601.6mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(537.3g，1504.0mmol) 溶于四氢呋喃100mL中，降温至-20～-25℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液) 1000mL，控温-20～-25℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸150.0g和水300.0g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-20～-25℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品 246.5g，收率95.2％，纯度95.6％。¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.45(d，J＝3.8Hz， 1H)，δ(ppm)6.08(d，J＝1.4Hz，1H)，δ(ppm)3.10(dd，J＝3.8，1.4Hz，1H),δ(ppm)1.30(s， 3H)，δ(ppm)1.23(s，3H)，δ(ppm)1.21(s，3H)。