阅读说明：本技术 一种顺式3,4-二取代手性吡咯烷酮及制备方法 (Cis-3, 4-disubstituted chiral pyrrolidone and preparation method thereof ) 是由 吴超 欧阳凌云 马保德 邵攀霖 张绪穆 于 2020-04-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种3,4-顺式二取代手性吡咯烷酮化合物及其制备方法,化学结构式通式如(I)表示：<Image he="342" wi="219" file="RE-DDA0002519027310000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中,R<Sup>1</Sup>,R<Sup>2</Sup>分别独立为H,C1-C12的烷基,芳基或者含杂原子取代的烷基,芳基。本发明的化学反应方程式如下：<Image he="156" wi="700" file="RE-DDA0002519027310000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>反应的起始原料化合物II,其中R<Sup>1</Sup>,R<Sup>2</Sup>分别独立为H,C1-C12的烷基,芳基或者含杂原子取代的烷基,芳基。催化剂配体的结构为具有III的二茂铁配体,其中Ar为苯基,4-甲基苯基,3,5-二甲基苯基,3,5-二甲基-4-甲氧基苯基,3,5-二叔丁基苯基。催化剂的中心金属为铱。利用本发明的方法,可以高效专一得到3,4-顺式取代的吡咯烷酮化合物,反应的对映选择性最高达99％,非对映选择性最高大于50:1。(The invention discloses a 3, 4-cis-disubstituted chiral pyrrolidone compound and a preparation method thereof, wherein the chemical structural formula is shown as (I): wherein R is 1 ，R 2 Are respectively H, alkyl of C1-C12, aryl or alkyl and aryl containing heteroatom substitution. The chemical reaction equation of the invention is as follows: starting material compound II of the reaction, wherein R 1 ，R 2 Are respectively provided withIndependently H, C1-C12 alkyl, aryl or alkyl and aryl containing heteroatom substitution. The structure of the catalyst ligand is a ferrocene ligand with III, wherein Ar is phenyl, 4-methylphenyl, 3, 5-dimethylphenyl, 3, 5-dimethyl-4-methoxyphenyl and 3, 5-di-tert-butylphenyl. The central metal of the catalyst is iridium. The method can be used for efficiently and specifically obtaining the 3, 4-cis-substituted pyrrolidone compound, the enantioselectivity of the reaction is up to 99 percent, and the diastereoselectivity is more than 50: 1.)

一种顺式3，4-二取代手性吡咯烷酮及制备方法

技术领域

本发明涉及一种顺式3，4-二取代手性吡咯烷酮及制备方法。

背景技术

手性吡咯烷酮化合物广泛存在于生物活性分子、药物、天然产物片段中。另外吡咯烷酮还是吡咯烷的前体，其众多手性衍生物表现出糖苷酶抑制剂活性。糖苷酶存在于几乎所有生物中，该类酶在加工寡糖和多糖，糖脂和糖蛋白中起重要作用，因此抑制该类酶是治疗肥胖、糖尿病和其他代谢性疾病的一个重要方向。此外，该类化合物还可以预防感染和炎症，因为这些手性羟基吡咯烷化合物会阻止真菌，细菌和病毒中的膜糖蛋白生物合成。

为了得到这类化合物，目前已经发展了一些方法，例如Southwick，Philip L.等人报道了在硼氢化钠的还原下，3，4-二取代的α，β-不饱和羰基化合物转化为3，4二取代吡咯烷酮化合物(Journal of Organic Chemistry，1962，27，98-106；Journal of OrganicChemistry，1966，31， 1-13)。虽然该反应生成两个手性中心，但由于采用的非手性还原剂，因此得到的产物是外消旋的，另外热力学更为稳定的反式化合物是主要产物。

Hu，Taishan等人报道了从氰基取代的酮酸酯出发，在钯镍催化剂存在下，用氢气和氨气作为反应试剂，发生多步转化，生成3，4-二取代的吡咯烷酮化合物(WO2016113273)。该反应最终得到顺式和反式的消旋化合物

Hassen Amri等人从多手性中心的原料出发，经过多步骤转化，可以得到顺式取代的手性吡咯烷酮化合物(Tetrahedron Letters，2015，56，98-100)。虽然产物的对映选择性和非对映选择性都很高，但主要通过原料控制，价格昂贵且不易得。

Shū Kobayashi等人报道了从特殊的多官能团底物出发，经过环合反应制备顺式3，4-二取代吡咯烷酮(ACIE，2006，45，3814-3816)。虽然该方法较为高效，但底物具有特殊性，不易制备。另外，整个反应不具备对映选择性，因此只能得到消旋的产物。

发明内容

本发明公开了一种3，4-顺式二取代手性吡咯烷酮化合物及其制备方法，化学结构式通式如(I)表示：

其中，R¹，R²分别独立为H，C1-C12的烷基，芳基或者含杂原子取代的烷基，芳基。

本发明的化学反应方程式如下：

反应的起始原料化合物II，其中R¹，R²分别独立为H，C1-C12的烷基，芳基或者含杂原子取代的烷基，芳基。R²取代基与吡咯烷-2，3-二酮环之间通过单键或者双键连接；催化剂为配体和铱金属前体原位络合得到，配体的结构为具有III的二茂铁配体，其中Ar为苯基， 4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，3，5-二叔丁基苯基；铱金属前体为 [Ir(COD)Cl]₂，配体与金属的比例为2.0-2.4∶1。不对称氢化所使用的溶剂为异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。催化反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或者任意比例混合物。催化反应所用的添加剂为四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化胺、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化膦、四戊基溴化铵的一种或者任意比例混合物。

利用本发明的方法，可以专一高效一步得到3，4-二取代的手性吡咯烷酮化合物，反应的收率最高达97％，对映选择性最高达99％，非对映选择性最高大于50∶1，这明显超过现有的所有已知技术手段。本发明与现有技术相比，具有原子经济性高、绿色污染小、易于工业化等特点。更重要的是，与现有技术手段相比较，本发明专一得到顺式产物，而现有技术主要得到热力学更为稳定的反式产物。本发明将在新型药物的发现，现有药物的结构修饰和天然产物全合成中，起到重要作用。

以下通过具体的实施例对本发明上述的内容作进一步的详细说明，但本发明不局限于实施例。

具体实施方式

实施例1

在氩气气氛下往10.0mL的瓶中加入催化剂前体[Ir(COD)Cl]₂(6.71mg，1.0×10^{- 2}mmol，1 eq)，配体(III)(2.4×10^-2mmol，2.4eq)和无水异丙醇(iPrOH，2.0mL)。将混合物在在充满氩气的手套箱中25℃下搅拌12.0h，得到橙红色溶液，该催化剂溶液可以直接用来做催化反应。

实施例2

应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率95％，对映选择性88％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400 MHz，Chloroform-d) δ7.40-7.27(m，4H)，7.21-7.11(m，3H)，6.88-6.80(m，2H)，4.68(d，J＝14.5Hz，1H)，4.48(d， J＝7.0Hz，1H)，4.19(d，J＝14.4Hz，1H)，3.86(s，1H)，3.14-3.03(m，2H)，2.94(dd，J＝10.3，2.8 Hz，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.23-2.15(dd，J＝16.0，12.0Hz，1H).

实施例3

反应24小时。反应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性 (dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率94％，对映选择性89％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.40-7.26(m，4H)，6.98(d，J＝7.6Hz，2H)，6.73(d，J＝7.8Hz，2H)，4.67(d，J＝14.5Hz，1H)， 4.48(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，4.35-4.23(m，1H)，4.19(d，J＝14.4Hz，1H)，3.05(td，J＝13.2， 11.8，5.3Hz，2H)，2.94(dd，J＝10.2，2.9Hz，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.27(s，3H)，2.17(dd，J＝ 13.9，11.3Hz，1H).

实施例4

反应24小时。反应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率91％，对映选择性87％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.37-7.26(m，4H)，7.13(td，J＝7.9，6.1Hz，1H)，6.89-6.79(m，1H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)， 6.53(dt，J＝9.9，1.9Hz，1H)，4.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝7.1，2.8Hz，1H)，4.25(dd，J＝ 6.3，3.0Hz，1H)，4.17(d，J＝14.5Hz，1H)，3.14-3.02(m，2H)，2.92(dd，J＝10.3，3.0Hz，1H)， 2.70-2.60(m，1H)，2.20(dd，J＝14.0，10.9Hz，1H).

实施例5

应24小时。反应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr 值)以粗产物核磁谱图测定。

收率97％，对映选择性88％ee，非对映选择性大于20∶1，1H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.36-7.25(m，4H)，6.85(t，J＝8.5Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，4.70(d，J＝14.4Hz， 1H)，4.47(d，J＝7.0Hz，1H)，4.28(s，1H)，4.16(d，J＝14.4Hz，1H)，3.14-2.96(m，2H)，2.91(dd， J＝10.2，3.0Hz，1H)，2.70-2.56(m，1H)，2.26-2.13(m，1H).

实施例6

应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率95％，对映选择性96％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.38-7.28(m，3H)，7.24-7.11(m，2H)，6.82-6.72(m，2H)，6.64(d，J＝7.3Hz，1H)，4.55(d，J ＝14.5Hz，1H)，4.41(d，J＝7.1Hz，1H)，4.38-4.27(m，1H)，3.76(s，3H)，3.63(s，1H)，3.12-3.03 (m，2H)，2.98(dd，J＝10.1，3.3Hz，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.27(dd，J＝13.7，10.3Hz，1H).

实施例7

反应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率93％，对映选择性87％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.37-7.26(m，4H)，7.13(td，J＝7.9，6.1Hz，1H)，6.89-6.79(m，1H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)， 6.53(dt，J＝9.9，1.9Hz，1H)，4.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝7.1，2.8Hz，1H)，4.25(dd，J＝ 6.3，3.0Hz，1H)，4.17(d，J＝14.5Hz，1H)，3.14-3.02(m，2H)，2.92(dd，J＝10.3，3.0Hz，1H)， 2.70-2.60(m，1H)，2.20(dd，J＝14.0，10.9Hz，1H).

实施例8

值)以粗产物核磁谱图测定。

收率91％，对映选择性87％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.40-7.20(m，5H)，4.45-4.37(m，2H)，4.17(d，J＝3.1Hz，1H)，3.34(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)， 2.87(dd，J＝9.9，2.8Hz，1H)，2.62-2.50(m，1H)，1.21(d，J＝6.7Hz，1H)，1.02(d，J＝7.1Hz， 3H).

实施例9

使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率92％，对映选择性89％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.42-7.29(m，5H)，7.31-7.19(m，2H)，6.98-6.87(m，2H)，4.79(d，J＝14.5Hz，1H)，4.58(d， J＝7.0Hz，1H)，4.29(d，J＝14.4Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.14-3.03(m，2H)，2.93(dd，J＝10.3，2.8 Hz，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.25-2.16(dd，J＝16.0，12.0Hz，1H).

实施例10

套箱。用氢气置换三次后充至5MPa，35℃反应24小时。反应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率92％，对映选择性91％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.45-7.10(m，5H)，4.33(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30-3.02(m，3H)，2.73-2.60(m，1H)，2.35(dd， J＝14.1，11.1Hz，1H)，1.40(s，9H).

实施例11

手套箱。用氢气置换三次后充至5MPa，30℃反应24小时。反应结束后使用HPLC进行ee 值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率93％，对映选择性93％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.14(td，J＝6.1，5.3，4.1Hz，3H)，7.10-7.02(m，1H)，4.28(d，J＝6.9Hz，1H)，3.24-3.04(m， 3H)，2.75-2.61(m，1H)，2.31(s，3H)，2.26(dd，J＝14.2，11.7Hz，1H)，1.39(s，9H).

实施例12

μL)。然后反应瓶转移至高压反应釜，密封转移出手套箱。用氢气置换三次后充至4MPa，45℃反应24小时。反应结束后使用HPLC进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。

收率95％，对映选择性88％ee，非对映选择性大于20∶1，¹H NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7.21-7.19(m，5H)，4.66(d，J＝14.5Hz，1H)，4.52(d，J＝7.0Hz，1H)，4.18(d，J＝14.4Hz，1H)， 3.87(s，1H)，3.16-3.03(m，2H)，2.97(dd，J＝10.3，2.8Hz，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.23-2.11 (dd，J＝16.0，12.0Hz，1H)。