阅读说明：本技术 一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法 (Catalytic asymmetric synthesis method of chiral nitrogen-containing heteroaromatic ring compound ) 是由 毛斌 孟鑫 陈祉威 王建飞 张朝焕 俞传明 于 2020-07-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法,它以手性联萘酚衍生物为催化剂,在有机溶剂及添加剂存在下,式III所示的有机烯基硼试剂对式I或II所示的β-烯基取代的含氮杂芳基类化合物进行不对称1,4-加成反应,生成如式IV或V所示的含有一个手性中心的β-烯基取代的含氮杂环芳环化合物,反应式如下：<Image he="340" wi="700" file="DDA0002572862100000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明利用一种新型多氟联萘酚骨架的催化剂,并采用烯基氟硼酸钾盐作为亲核试剂,在添加剂的作用下,高效制备了多种β-烯基取代的含氮手性杂芳环化合物。本发明底物适用范围广,反应条件简单温和,所得高光学活性的产物可进一步转化为多种医药中间体或者农业工业品,具有较高的科学研究及实际应用价值。(The invention discloses a catalytic asymmetric synthesis method of a chiral nitrogen-containing heteroaromatic ring compound, which takes a chiral binaphthol derivative as a catalyst, and carries out asymmetric 1, 4-addition reaction on β -alkenyl substituted nitrogen-containing heteroaromatic group compounds shown in formula I or II by using an organic alkenyl boron reagent shown in formula III in the presence of an organic solvent and an additive to generate β -alkenyl substituted nitrogen-containing heterocyclic aromatic ring compounds containing a chiral center shown in formula IV or V, wherein the reaction formula is as follows: the invention utilizes a novel catalyst with a polyfluorinated binaphthol skeleton, adopts alkenyl potassium fluoborate as a nucleophilic reagent, and efficiently prepares various β -alkenyl substituted nitrogen-containing chiral heteroaromatic ring compounds under the action of an additive.)

一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法

技术领域

本发明涉及一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法

背景技术

手性含氮杂芳环化合物是许多天然产物、农业工业品、生物活性化合物以及药物分子的核心单元，在生物医药领域有着重要用途。此外，Njardarson教授在2014年做了一篇关于含氮类药物的综述。文中提到，美国FDA批准药品数据库显示，有59％独特的小分子药物中至少含有一个氮杂环[Vitaku,E.；Smith,D.T.；Njardarson,J.T.Journal ofMedicinal Chemistry.2014,57,10257-10274]。鉴于含氮杂芳环类化合物(如咪唑、恶唑、噻唑、吡啶)在药物中的普遍应用，通常利用亲核试剂对β-烯基含氮化合物的共轭加成来获得这些结构，将官能团转化后获得更广泛的应用。1998年，Reider使用新型镍催化剂来催化芳基、乙烯基或烷基格氏试剂对4-取代的乙烯基吡啶的加成反应，但产物仅有15％的ee值[Houpis,I.N.；Lee,J.；Dorziotis,D.；Molina,A.；Reamer,B.；Volante,R.P.；Reider,P.J.Tetrahedron.1998,54,1185-1195]。2010年，Lam课题组在新型手性二烯配体与铑金属协同催化下，采用芳基硼酸或者芳基硼酸酯对烯基杂芳环化合物进行了共轭不对称加成反应，得到了较高的对映选择性，但该反应体系不适应于烯基硼酸亲核试剂[Graham,P.；Lam,H.W.J.Am.Chem.Soc.2010,132,14373-14375]。2016年，Harutyunyan开发了螯合二膦配体参与的手性铜催化剂，实现了格氏试剂对路易斯酸活化的共轭含氮杂芳基底物进行了不对称加成反[Jumde,R.T.；Lanza,F.；Veenstra M.J.；Harutyunyan,S.R.Science2016,352,433-437]。

手性1,1’-联萘酚(BINOL)衍生物以其优越的手性控制性能而备受关注，应用于多种不对称催化反应中。2005年，Chong课题组采用3,3’位碘代的手性联萘酚作为催化剂，将炔基硼酸酯作为亲核试剂对烯酮类化合物进行了不对称共轭加成反应，得到了一类具有高收率且高对映选择性的加成产物[Wu,T.R.；Chong,J.M；J.Am.Chem.Soc.2005,127,3244-3245]。2007年，该课题组采用同一催化剂，实现了烯基硼酸酯对烯酮类化合物的不对称共轭加成反应，得到了具有高收率且高对映选择性的加成产物[Wu,T.R.；Chong,J.M；J.Am.Chem.Soc.2007,129,4908-4909]。

综上文献调研，手性金属催化剂对烯基氮杂芳环化合物的共轭不对称加成反应的报道较多，但是如何高效实现有机小分子催化的有机硼试剂对烯基氮杂芳环化合物的不对称加成反应一直未被解决。β位烯烃取代的含氮杂环芳基化合物的加成反应还存在着一些困难：1)该类底物自身活性低，而β位置的取代增加了空间位阻进一步降低了反应活性。2)金属试剂在反应过程中会与杂芳基底物或者其他试剂发生配位而干扰反应的正常进行。3)非环体系构象比较柔性，产物的对映选择性控制较困难。同时，现有β位烯基取代的杂环芳基化合物加成反应的方法还存在一些缺陷：a)现有文献对C-C键的构筑基本以金属催化为主，反应条件相对苛刻，官能团兼容性较差。b)催化体系适用的底物范围窄，亲核试剂的多样性有待加强。c)产品的衍生化及其实用性有待提高。针对上述的困难及缺陷，开发底物和亲核试剂范围广且简单易得，官能团兼容性好的方法实现手性含氮杂芳环化合物的高效催化不对称合成是本发明着力解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，开发了一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，该法通过使用6,6’位取代的五氟乙基修饰的手性联萘酚为催化剂，利用简单易得、稳定性好的烯基氟硼酸钾盐作为亲核试剂，实现其对β烯基取代的含氮杂环芳基化合物的高效不对称加成反应。

所述的一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于以手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂及添加剂存在下，式III所示的有机烯基硼试剂对式I或II所示的β-烯基取代的含氮杂芳基类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成如式IV或V所示的含有一个手性中心的β-烯基取代的含氮杂环芳环化合物，反应式如下：

X选自下列之一：O、S或N；当X选自N时，X上还接有保护基，保护基为Cbz、Boc、Tos、Fmoc、Phth、Suc、PMB、DMB、PMP、Bn、TFA、Trt或Ns基团。

[B]为BF₃K、B(OH)₂或B(pin)，优选为BF₃K。

式I和式IV中，苯环上的H被取代基R¹单取代或多取代，n为1～4的整数，表示苯环上取代基R¹的个数，苯环上不同取代位置上的取代基R¹相同或者不同。

式II和式V中，含氮杂环上的H被取代基R¹单取代或二取代，n为1～2的整数，表示含氮杂环上取代基R¹的个数，含氮杂环上不同取代位置上的取代基R相同或者不同。

式I、II、IV、V中，所述R¹取代基为H、卤素、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₅烷氧基或C₆～C₃₀芳基；其中R¹中，所述的卤素优选为氟、氯或溴；所述的C₁～C₁₀烷基优选为C₁～C₆烷基；所述的C₁～C₅烷氧基优选为甲氧基或乙氧基；所述的C₆～C₃₀芳基优选为C₆～C₁₈的芳基。

R²选自下列之一：C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₂酯基、C₈～C₁₂芳基炔、C₆～C₃₀芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C₃～C₁₂杂芳基；其中R²中，所述的C₁～C₁₀烷基优选为C₁～C₈烷基；所述的C₁～C₁₂酯基优选为C₁～C₄酯基；所述的C₈～C₁₂芳基炔优选为C₈～C₁₀芳基炔；所述的C₆～C₃₀芳基优选为C₆～C₂₄的芳基；所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C₃～C₁₂杂芳基优选为含有1个选自N、S和O的杂原子的C₃～C₁₀杂芳基。

R³选自下列之一：C₃～C₁₀烷基、C₃～C₁₀卤代烷基、C₃～C₈环烷烃基或环烯烃基、C₆～C₂₀芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C₃～C₁₀杂芳基；其中R³中，所述的C₃～C₁₀烷基优选为C₃～C₆烷基；C₃～C₁₀卤代烷基优选为C₃～C₆卤代烷基；所述的C₃～C₈环烷烃基或环烯烃基优选为C₃～C₆环烷烃基或环烯烃基；所述的C₆～C₂₀芳基优选为C₆～C₁₈芳基；所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C₃～C₁₀杂芳基优选为含一个或者两个氧或硫杂原子的C₃～C₈杂芳基。

进一步地，所述R¹中，卤素为氯原子，C₁～C₆烷基为甲基，C₆～C₁₈的芳基为苯基；所述中R²中，C₁～C₈烷基为甲基、正丙基或异丙基等，C₁～C₄酯基为乙酯基，C₈～C₁₀芳基炔为苯乙炔，C₆～C₂₄的芳基为苯基、甲基苯基、溴苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，含有1个选自N、S和O的杂原子的C₃～C₁₀杂芳基为呋喃基、噻吩基或溴吡啶基；所述R³中，C₃～C₆烷基为丁基，C₃～C₆卤代烷基为4-氯丁基，C₃～C₆环烷烃基或环烯烃基为环丁烷基、环己烷基或环己烯基，C₆～C₁₈芳基为苯基、氟苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、硝基苯基或萘基，所述的含一个或者两个氧或硫杂原子的C₃～C₈杂芳基为噻吩基。

式I或II所示的β-烯基取代的含氮杂芳基类化合物选自下列之一：

所述的一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于所述式III所示的有机烯基硼试剂选自下列之一：

所述一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于手性联萘酚衍生物选自下列之一：

所述的一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于反应温度为50℃～70℃，优选为60℃；所述有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、氟苯、二氯甲烷、四氢呋喃或1,2-二氯乙烷，优选为甲苯或三氟甲苯。

所述的一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于式III所示的有机烯基硼试剂与式I或II所示的β-烯基取代的含氮杂芳基类化合物的物质的量比为1.5～4:1，优选为2～3:1；催化剂与式I或II所示的β-烯基取代的含氮杂芳基类化合物的物质的量比为0.5～50:100，优选为20:100；式I或II所示的β-烯基取代的含氮杂芳基类化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.05～0.5:1，物质的量单位为mmol，体积单位为mL。

所述的一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于所述添加剂为分子筛、溴化锂、氯化锂、碘化锂、三氟化硼***中的至少一种，优选为分子筛或分子筛与溴化锂组合的混合添加剂。

所述的一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于所述添加剂为分子筛，分子筛型号为分子筛、分子筛或分子筛；所述分子筛的质量与式II或III所示的β-烯基取代的杂芳基类化合物的物质的量之比为1～2.5:1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。

所述的一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，其特征在于所述添加剂为分子筛与溴化锂组合的混合添加剂，分子筛与溴化锂的质量比为4～6:1；添加剂的质量与式II或III所示的β-烯基取代的杂芳基类化合物的物质的量之比为1～2.5:1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、对于有机烯基硼试剂参与的1,4-不对称共轭加成，目前文献报道仅限于碳氧双键与碳碳双键共轭的这类底物，而碳氮双键与碳碳双键共轭的底物由于碳氧部分活化作用力弱而未有报道。本发明通过新开发的手性联萘酚催化剂及各类添加剂的协同作用，开发出了一种新颖的活化模式，成功地创造了有机烯基硼试剂对于β-烯基取代的杂芳基类化合物的不对称共轭加成反应的先例，具有极高的科研价值及创造性。

2、对于β烯基取代的氮杂芳环这类底物而言，双键位点的构筑仅限于氮杂环或硫醇类亲核试剂。本发明首次将易于获得的以碳为中心的有机烯基硼试剂作为亲核试剂，创造了一类具有多种药用价值的活性骨架，具有极高的实用性和发展前景。

3、目前，对于β-烯基取代的氮杂芳环这类底物的碳碳键构筑方式仅限于过渡金属催化的芳基化或烷基化反应。本发明通过单纯有机催化，以一种比较温和的反应环境高效构建了大量具有高光学活性的α位烯基取代产物，具有极高经济性和环保性。

4、相对于本申请人公开的中国专利CN 202010026393.9，本发明在实验室现有催化剂体系中改变了6,6’位的取代基团，引入吸电子能力较强的五氟乙基，催化剂的结构改造进一步提高了烯基硼-手性联萘酚中间体的路易斯酸酸性，有利于控制产物的转化率和对映选择性。同时，这也是该催化剂应用于这类反应的首次研究。

5、本发明适用的底物范围广，涵盖多种β-烯基取代杂环芳基化合物(其中包括咪唑、噻唑、恶唑及部分吡啶类底物)。范围之广也是同类文献的首次研究，同时，该类底物及加成后产物是多种药物的关键母环结构。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

分析仪器：使用BüchiB-540毛细管熔点仪测定熔点。包括¹H NMR，¹³C NMR光谱在内的NMR数据是在Bruker400 MHz或600MHz仪器上记录的。所有的¹³C NMR光谱都是宽带质子去耦的。¹H NMR相对于溶剂的残留信号以ppm为单位报道化学位移。¹⁹F NMR使用全氟苯作为内标。使用ESI作为离子源，在Agilent 6210 TOF LC/MS上记录了高分辨率质(HRMS)。使用AUTOPOLV自动旋光仪测定旋光度。通过使用配备有Daicel Chiralpak IA，IC，IE，IF，IG色谱柱的Agilent 1100 HPLC分析确定对映体过量值(ee)。

实施例1：产物IV-1的合成

实验步骤：N₂保护下，将反应体系密闭并调整温度为60℃，在25mL的反应瓶中依次加入β-烯基取代杂芳基化合物I-1(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂L7(0.02mmol，0.2equiv)、对氟苯乙烯基三氟硼酸钾盐III-1(0.3mmol，2.0equiv)、添加剂(添加剂为分子筛(125mg))和无水三氟甲苯溶剂(2.0mL)。通过TLC分析监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30(v/v))，得到目标化合物无色油状液体IV-1，收率98％,ee>99％。[α]_D ²⁰＝+18.2(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05–7.97(m,1H),7.77–7.70(m,2H),7.72–7.64(m,1H),7.45–7.30(m,7H),7.29–7.18(m,5H),6.94(t,J＝8.7Hz,2H),6.40(dd,J＝15.8,7.4Hz,1H),6.30(d,J＝15.9Hz,1H),4.48(dt,J＝8.5,6.6Hz,1H),3.79(dd,J＝15.5,8.8Hz,1H),3.69(dd,J＝15.5,6.3Hz,1H),2.37(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.2(d,J＝246.1Hz),153.1,143.2,142.1,135.6,133.4(d,J＝3.3Hz),133.1,131.9(d,J＝2.3Hz),130.3,129.6,128.8,127.8(d,J＝8.0Hz),127.8,126.8,126.8,124.9,124.7,120.0,115.3(d,J＝21.5Hz),113.8,47.3,36.2,21.7.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–118.3.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C₃₀H₂₆FN₂O₂S[M+H]⁺:497.1694；found497.1682.

实施例2：产物IV-2的合成

将实施例1中的如式III-1所示的对氟苯乙烯基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式III-8所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-2。

得到产物IV-2为无色油状物，产率61％，ee值为82％。[α]_D ²⁰＝+5.00(c1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(t,J＝2.0Hz,1H),8.00(td,J＝7.0,5.9,2.9Hz,2H),7.76–7.69(m,2H),7.68–7.61(m,1H),7.54(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.43–7.28(m,7H),7.28(q,J＝2.6Hz,0H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(dd,J＝15.9,7.7Hz,1H),6.34(d,J＝15.9Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),3.77(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),3.67(dd,J＝15.5,6.1Hz,1H),2.36(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ152.7,148.5,146.1,142.5,142.0,139.0,135.6,135.5,133.1,132.2,130.4,129.3,129.0,128.6,127.8,127.1,126.8,125.0,124.8,121.9,121.0,120.0,113.8,47.2,36.1,21.7.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C₃₁H₂₆N₃O₄S[M+H]⁺:524.1639；found524.1654.

实施例3：产物IV-3的合成

将实施例1中的如式III-1所示的对氟苯乙烯基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式III-9所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-3。

得到产物IV-3为无色油状物，产率45％，ee值为99％。[α]_D ²⁰＝+2.6(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04–7.94(m,1H),7.75–7.67(m,1H),7.69–7.61(m,1H),7.40–7.27(m,4H),7.27–7.17(m,2H),6.78(d,J＝1.5Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.31–6.21(m,1H),6.21(d,J＝15.7Hz,1H),5.90(s,1H),4.43(dt,J＝8.8,6.2Hz,1H),3.73(dd,J＝15.5,8.8Hz,1H),3.64(dd,J＝15.5,6.4Hz,1H),2.36(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.1,147.9,147.0,146.0,143.4,142.0,135.6,133.1,131.8,130.4,130.4,130.3,128.8,127.8,126.8,126.7,124.9,124.8,120.9,120.0,113.8,108.2,105.8,101.0,47.2,36.3,21.7.HRMS(ESI)m/z calcd.forC₃₁H₂₇N₂O₄S[M+H]⁺:523.1686；found523.1696.

实施例4：产物IV-4的合成

将实施例1中的如式III-1所示的对氟苯乙烯基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式III-11所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-4。

得到产物IV-4为无色油状物，产率62％，ee值为99％。[α]_D ²⁰＝+6.60(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08–7.98(m,1H),7.78–7.71(m,2H),7.74–7.65(m,1H),7.43(dt,J＝7.8,1.8Hz,3H),7.41–7.29(m,4H),7.30–7.07(m,7H),6.73(d,J＝15.8Hz,1H),6.38(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),4.53(td,J＝8.3,6.2Hz,1H),3.80(dd,J＝15.5,8.9Hz,1H),3.72(dd,J＝15.5,6.3Hz,1H),2.35(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ152.9,145.9,142.9,142.1,135.7,135.6,134.9,133.2,132.9,130.3,129.5,128.8,128.3,127.8,127.4,127.1,126.9,126.7,126.7,124.9,124.7,120.0,113.8,47.5,36.2,21.7.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₃₀H₂₆ClN₂O₂S[M+H]⁺:513.1398；found 513.1414.

实施例5：产物IV-5的合成

将实施例1中的如式III-1所示的对氟苯乙烯基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式III-13所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-5。

得到产物IV-5为无色油状物，产率79％，ee值为99％。[α]_D ²⁰＝+1.20(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–7.93(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,3H),7.69–7.53(m,1H),7.36–7.28(m,8H),7.22(t,J＝7.1Hz,5H),5.66(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),5.32(dt,J＝14.5,6.8Hz,2H),4.20(q,J＝8.0Hz,2H),3.70–3.42(m,3H),2.36(s,4H),1.97–1.77(m,3H),1.21–0.99(m,6H),0.71(t,J＝7.0Hz,4H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.58,145.94,144.15,142.03,135.74,133.14,132.17,131.53,130.30,128.69,127.69,126.85,126.54,124.86,124.77,119.91,113.86,36.75,32.23,31.51,22.09,21.77,13.97.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C₂₈H₃₀N₂O₂S[M+H]⁺:459.2066；found 459.2101.

实施例6：产物IV-6的合成

将实施例1中的如式III-1所示的对氟苯乙烯基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式III-16所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-6。

得到产物IV-6为无色油状物，产率65％，ee值>99％。[α]_D ²⁰＝+2.19(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04–7.95(m,1H),7.74–7.67(m,2H),7.69–7.60(m,1H),7.36–7.25(m,6H),7.22(dd,J＝7.5,5.4Hz,3H),5.62(ddd,J＝15.4,8.1,1.1Hz,1H),5.25(dd,J＝15.4,6.8Hz,1H),4.17(q,J＝7.8Hz,1H),3.57(d,J＝7.7Hz,2H),2.36(s,3H),1.79(dtt,J＝10.8,7.0,3.5Hz,1H),1.62–1.47(m,4H),1.42(ddt,J＝14.5,5.3,2.6Hz,1H),1.21–0.96(m,3H),0.90–0.73(m,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.5,145.8,144.1,142.1,137.8,135.7,133.1,130.2,128.9,128.6,127.7,126.8,126.5,124.7,124.7,119.9,113.8,47.6,40.5,36.9,32.9,32.7,26.2,26.0,25.9,21.7.HRMS(ESI)m/z calcd.forC₃₀H₂₅FN₃O₄S[M+H]⁺:542.1544；found 542.1554.

实施例7：产物IV-7的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-2所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-7。

得到产物IV-7为无色油状物，产率98％，ee值为99％。[α]_D ²⁰＝+20.7(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.52–7.39(m,5H),7.36–7.26(m,6H),7.20(ddd,J＝14.2,7.3,4.5Hz,3H),6.97–6.86(m,2H),6.39(dd,J＝15.8,7.6Hz,1H),6.23(d,J＝15.9Hz,1H),5.50(d,J＝11.9Hz,1H),5.45(d,J＝11.9Hz,1H),4.29–4.17(m,1H),3.82(dd,J＝14.9,9.0Hz,1H),3.72(dd,J＝14.9,6.2Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.1(d,J＝246.2Hz),154.6,150.5,143.2,142.2,134.2,133.5(d,J＝3.3Hz),132.7,132.2(d,J＝2.2Hz),129.3,129.2,129.1,129.0,128.7,127.8(d,J＝8.0Hz),127.8,126.8,124.7,124.5,119.7,115.3(d,J＝21.5Hz),115.1,69.8,47.4,37.2.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–118.38.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C₃₁H₂₆FN₂O₂[M+H]⁺:477.1973；found 477.1973.

实施例8：产物IV-8的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-7所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-8。

得到产物IV-8为无色油状物，产率60％，ee值为99％。[α]_D ²⁰＝+7.39(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03–7.92(m,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.67–7.60(m,1H),7.35–7.28(m,3H),7.20(dd,J＝8.5,4.7Hz,4H),6.92(t,J＝8.7Hz,2H),6.88–6.82(m,2H),6.35(dd,J＝15.9,7.2Hz,1H),6.26(d,J＝15.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.72(dd,J＝15.6,8.7Hz,1H),3.63(dd,J＝15.5,6.6Hz,1H),2.35(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.1(d,J＝246.1Hz),158.4,153.2,145.9,142.1,135.6,135.2,133.5(d,J＝3.2Hz),133.1,132.3(d,J＝2.3Hz),130.3,129.3,128.8,127.8(d,J＝7.9Hz),126.8,124.9,124.7,120.0,115.3(d,J＝21.5Hz),114.2,113.8,55.3,46.4,36.4,21.7.¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–118.39.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C₃₁H₂₈FN₂O₃S[M+H]⁺:527.1799；found 527.1791.

实施例9：产物IV-9的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-10所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-9。

得到产物IV-9为无色油状物，产率60％，ee值为99％。[α]_D ²⁰＝+21.33(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03–7.97(m,1H),7.77–7.70(m,2H),7.65(dt,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.28(s,0H),7.26–7.21(m,3H),7.21–7.13(m,5H),7.01–6.92(m,2H),6.32(d,J＝15.8Hz,1H),6.06(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),3.37(dd,J＝13.5,6.1Hz,1H),3.34–3.27(m,1H),3.19–3.04(m,1H),2.74(ddd,J＝13.9,10.6,5.2Hz,1H),2.60(ddd,J＝14.0,10.5,6.2Hz,1H),2.34(s,3H),1.97(dddd,J＝13.4,10.6,6.3,4.3Hz,1H),1.80(ddt,J＝19.0,10.0,5.2Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.1(d,J＝246.1Hz),153.5,145.9,142.2,142.1,135.7,133.6(d,J＝3.3Hz),133.1,132.6(d,J＝2.2Hz),130.2,130.1,128.4,128.4,127.7(d,J＝7.8Hz),126.7,125.8,124.8,124.7,119.9,115.3(d,J＝21.6Hz),113.8,42.2,36.6,35.7,33.7.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–118.41.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₃₂H₃₀FN₂O₂S[M+H]⁺:525.2007；found 525.2002.

实施例10：产物IV-10的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-17所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-10。

得到产物IV-10为无色油状物，产率69％，ee值>99％。[α]_D ²⁰＝+20.60(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(s,1H),8.09(s,1H),8.02–7.97(m,1H),7.93(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.48(tt,J＝6.8,5.2Hz,2H),7.43–7.38(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.13(m,5H),6.95–6.87(m,2H),6.41(dd,J＝15.8,7.4Hz,1H),6.32(d,J＝15.9Hz,1H),4.51(dt,J＝8.4,6.7Hz,1H),3.82(dd,J＝15.5,8.7Hz,1H),3.72(dd,J＝15.5,6.4Hz,1H),2.32(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.2(d,J＝246.2Hz),156.2,145.9,143.1,141.5,135.5,133.4(d,J＝3.3Hz),132.8,131.8(d,J＝2.2Hz),131.4,131.3,130.3,129.7,128.8,128.3(d,J＝3.2Hz),127.9,127.8,127.8,126.9,126.7,125.5,125.2,117.3,115.3(d,J＝21.5Hz),111.0,47.2,36.7,21.7.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–118.25.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₃₄H₂₈FN₂O₂S[M+H]⁺:547.1850；found 547.1819.

实施例11：产物IV-11的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-20所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-11。

得到产物IV-11为无色油状物，产率74％，ee值98％。[α]_D ²⁰＝+20.70(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.71–7.66(m,2H),7.40–7.30(m,4H),7.26–7.16(m,5H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.97–6.89(m,3H),6.37(dd,J＝15.8,7.4Hz,1H),6.28(d,J＝15.9Hz,1H),4.43(dt,J＝8.6,6.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(dd,J＝15.5,8.9Hz,1H),3.63(dd,J＝15.5,6.3Hz,1H),2.34(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.1(d,J＝246.3Hz),157.6,153.6,145.9,143.2,143.1,135.6,133.4(d,J＝3.3Hz),131.9(d,J＝2.2Hz),130.3,129.6,128.8,127.9,127.8,127.2,126.8,126.7,115.3(d,J＝21.6Hz),114.2,113.9,102.7,55.7,47.3,36.2,21.7.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–118.30.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C₃₁H₂₈FN₂O₃S[M+H]⁺:527.1799；found 527.1762

实施例12：产物IV-12的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-12所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-12。

得到产物IV-12为无色油状物，产率52％，ee值为99％。[α]_D ²⁰＝+3.20(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06–7.97(m,1H),7.82–7.75(m,2H),7.75–7.68(m,1H),7.40–7.24(m,10H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(t,J＝8.7Hz,2H),6.77(dd,J＝15.7,1.3Hz,1H),6.25(dd,J＝15.7,6.4Hz,1H),4.41(dt,J＝7.4,6.1Hz,1H),3.71(dd,J＝15.8,7.5Hz,1H),3.59(dd,J＝15.8,7.4Hz,1H),2.30(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.44(d,J＝246.9Hz),152.10,146.05,142.20,135.53,133.18,133.12(d,J＝3.2Hz),131.88,130.52,130.38,128.29,128.19(d,J＝8.0Hz),128.11,128.03(d,J＝2.2Hz),126.86,125.13,124.91,123.42,120.20,115.51(d,J＝21.5Hz),113.87,89.21,84.64,36.47,34.19,21.73.¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d,C₆F₆:-164.9ppm)δ-118.43.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₃₂H₂₆FN₂O₂S[M+H]⁺:521.1694；found 521.1674.

实施例13：产物IV-13的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-16所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-13。

得到产物IV-13为无色油状物，产率70％，ee值为43％。[α]_D ²⁰＝+4.39(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03–7.93(m,1H),7.90–7.82(m,2H),7.69–7.62(m,1H),7.39–7.27(m,6H),7.06–6.96(m,2H),6.59(d,J＝15.9Hz,1H),6.25(dd,J＝15.9,8.4Hz,1H),4.27–4.05(m,3H),3.84(dd,J＝17.0,9.1Hz,1H),3.50(dd,J＝17.0,5.4Hz,1H),2.39(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.00,162.56(d,J＝247.2Hz),152.41,146.07,142.03,135.50,133.16,132.87(d,J＝3.4Hz),132.16,130.39,128.16(d,J＝8.0Hz),127.01,126.00(d,J＝2.3Hz),124.98,124.73,120.15,115.59(d,J＝21.6Hz),113.60,61.18,46.90,32.49,21.79,14.26.¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d,C₆F₆:-164.9ppm)δ-117.33.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₂₇H₂₆FN₂O₄S[M+H]⁺:493.1592；found 493.1583.

实施例14：产物IV-14的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-21所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-14。

得到产物IV-14为无色油状物，产率54％，ee值为94％。[α]_D ²⁰＝+26.6(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11–7.91(m,1H),7.83–7.71(m,2H),7.69–7.60(m,1H),7.38–7.26(m,3H),7.23(ddd,J＝8.6,6.2,1.8Hz,4H),6.99–6.87(m,2H),6.36(d,J＝15.9Hz,1H),6.32–6.21(m,2H),6.13(d,J＝3.2Hz,1H),4.55(q,J＝7.5Hz,1H),3.76(dd,J＝15.8,6.6Hz,1H),3.66(dd,J＝15.7,8.3Hz,1H),2.35(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.32(d,J＝246.5Hz),155.68,152.58,146.02,142.11,141.77,135.63,133.25(d,J＝3.3Hz),133.18,130.63,130.35,129.07(d,J＝2.3Hz),128.01(d,J＝7.9Hz),126.86,125.00,124.81,120.08,115.40(d,J＝21.6Hz),113.83,110.33,105.87,41.09,34.30,21.77.¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d,C₆F₆:-164.9ppm)δ-118.01.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₂₈H₂₄FN₂O₃S[M+H]⁺:487.1486；found 487.1481.

实施例15：产物IV-15的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-18所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-15。

得到产物IV-15为无色油状物，产率65％，ee值为98％。[α]_D ²⁰＝+24.6(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(s,1H),7.75–7.70(m,2H),7.41(s,1H),7.26–7.19(m,5H),6.99–6.91(m,2H),6.33(d,J＝15.9Hz,1H),6.14(dd,J＝15.9,7.0Hz,1H),3.34–3.21(m,1H),3.16(dq,J＝10.1,6.9Hz,2H),2.38(s,3H),2.35(s,3H),2.32(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.10(d,J＝245.8Hz),152.94,145.75,140.56,135.91,134.59(d,J＝2.2Hz),134.08,133.80(d,J＝3.2Hz),133.75,131.60,130.25,127.90,127.72(d,J＝7.9Hz),126.69,120.08,115.35(d,J＝21.5Hz),114.17,36.98,36.42,31.04,21.73,20.76,20.22.¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d,C₆F₆:-164.9ppm)δ-118.70.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₂₇H₂₈FN₂O₂S[M+H]⁺:463.1850；found463.1829.

实施例16：产物IV-16的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-19所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-16。

得到产物IV-16为无色油状物，产率60％，ee值为90％。[α]_D ²⁰＝+18.99(c 1.0,CHCl₃)。¹HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(s,1H),7.81–7.68(m,3H),7.28(s,1H),7.26–7.21(m,1H),6.96(t,J＝8.7Hz,2H),6.32(d,J＝15.9Hz,1H),6.10(dd,J＝15.9,6.9Hz,1H),3.32–3.21(m,1H),3.19–3.10(m,2H),2.38(s,3H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.21(d,J＝246.2Hz),155.71,146.64,141.51,135.19,134.02(d,J＝2.3Hz),133.59(d,J＝3.3Hz),132.28,130.59,129.10,129.09,128.28,127.74(d,J＝7.9Hz),126.88,121.14,115.46(d,J＝19.8Hz),115.34,36.95,36.31,21.84,20.36.¹⁹FNMR(376MHz,Chloroform-d,C₆F₆:-164.9ppm)δ-118.35.HRMS(ESI)m/z calcd.forC₂₅H₂₂Cl₂FN₂O₂S[M+H]⁺:503.0758；found 503.0735.

实施例17：产物IV-17的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-23所示化合物，将实施例1中的添加剂(添加剂为分子筛(125mg))替换为分子筛(125mg)和溴化锂(26mg)组合的混合添加剂，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-17。

得到产物IV-17为无色油状物，产率64％，ee值>99％。[α]_D ²⁰＝–1.8(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70–7.61(m,0H),7.51–7.41(m,1H),7.33(d,J＝4.3Hz,2H),7.30–7.26(m,2H),7.25–7.20(m,1H),6.98–6.89(m,1H),6.40(d,J＝15.9Hz,1H),6.33(d,J＝15.9Hz,0H),4.27(ddd,J＝8.4,7.1,6.2Hz,1H),3.57–3.35(m,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ165.1,162.3(d,J＝246.6Hz),150.8,142.4,141.2,133.2(d,J＝3.3Hz),131.4(d,J＝2.3Hz),129.7,128.9,127.9(d,J＝7.9Hz),127.6,127.1,124.7,124.3,119.7,115.4(d,J＝21.5Hz),110.4,46.8,35.3.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–117.83.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₂₃H₁₈FNO[M+H]⁺:344.145；found 344.1445.

实施例18：产物IV-18的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式I-28所示化合物，将实施例1中的添加剂(添加剂为分子筛(125mg))替换为分子筛(125mg)和溴化锂(26mg)组合的混合添加剂，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-18。

得到产物IV-18为无色油状物，产率35％，ee值为97％。[α]_D ²⁰＝+1.79(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05–7.93(m,0H),7.83–7.75(m,1H),7.44(ddd,J＝8.3,7.2,1.3Hz,1H),7.38–7.28(m,3H),7.29–7.21(m,4H),6.99–6.88(m,1H),6.49–6.27(m,1H),4.14(td,J＝7.7,5.7Hz,1H),3.75–3.46(m,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.6,162.3(d,J＝246.4Hz),153.1,142.5,135.3,133.3(d,J＝3.4Hz),131.7(d,J＝2.2Hz),129.9,128.9,127.9(d,J＝7.9Hz),127.8,127.1,126.0,124.9,122.7,121.6,115.4(d,J＝21.5Hz),49.1,40.7.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–118.01.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C₂₃H₁₈FNS[M+H]⁺:360.1223；found 360.1217.

实施例19：产物IV-19的合成

将实施例1中的如式I-1所示的底物替换为同等摩尔量的如式II-1所示化合物，将实施例1中的添加剂(添加剂为分子筛(125mg))替换为分子筛(125mg)和溴化锂(26mg)组合的混合添加剂，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-19。

得到产物IV-19为无色油状物，产率34％，ee值>99％。[α]_D ²⁰＝+2.00(c 1.0,CHCl₃)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70–7.61(m,0H),7.51–7.41(m,1H),7.33(d,J＝4.3Hz,2H),7.30–7.26(m,2H),7.25–7.20(m,1H),6.98–6.89(m,1H),6.40(d,J＝15.9Hz,1H),6.33(d,J＝15.9Hz,0H),4.27(ddd,J＝8.4,7.1,6.2Hz,1H),3.57–3.35(m,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ165.1,162.3(d,J＝246.6Hz),150.8,142.4,141.2,133.2(d,J＝3.3Hz),131.4(d,J＝2.3Hz),129.7,128.9,127.9(d,J＝7.9Hz),127.6,127.1,124.7,124.3,119.7,115.4(d,J＝21.5Hz),110.4,46.8,35.3.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,C₆F₆:–164.9)δ–117.83.HRMS(ESI)m/z calcd.for C₂₃H₁₈FNO[M+H]⁺:344.145；found 344.1445.

实施例20：使用L1催化剂合成产物IV-1

将实施例1中的L7催化剂替换为同等摩尔量的L1催化剂，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-1。

得到目标化合物无色油状液体IV-1，收率49％,ee为93％。

实施例21：使用二氯甲烷作为溶剂合成产物IV-1

将实施例1中的三氟甲苯溶剂替换为同等体积的二氯甲烷，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-1。

得到目标化合物无色油状液体IV-1，收率60％,ee值>99％。

实施例22：使用四氢呋喃作为溶剂合成产物IV-1

将实施例1中的三氟甲苯溶剂替换为同等体积的四氢呋喃，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-1。

得到目标化合物无色油状液体IV-1，收率29％,ee值为96％。

实施例23：使用1,2-二氯乙烷作为溶剂合成产物IV-1

将实施例1中的三氟甲苯溶剂替换为同等体积的1,2-二氯乙烷，其余操作步骤同实施例1，最终制得目标化合物IV-1。

得到目标化合物无色油状液体IV-1，收率88％,ee值为99％。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的技术人员能从本发明公开的内容直接导向或联想到的所有变形，均应以为是本发明的保护范围。