镍催化不对称烯丙基烷基化构建α-酰基内酰胺季碳手性中心化合物的方法及化合物

文档序号：1915848 发布日期：2021-12-03 浏览：14次 >En<

阅读说明：本技术 镍催化不对称烯丙基烷基化构建α-酰基内酰胺季碳手性中心化合物的方法及化合物 (Method for constructing alpha-acyllactam quaternary carbon chiral center compound by nickel-catalyzed asymmetric allyl alkylation and compound ) 是由宋颢秦勇张茂杰薛超云于 2021-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明涉及过渡金属不对称催化技术领域,具体涉及构建季碳手性中心化合物的方法及其通过该方法制备得到的化合物,本发明通过简易硅烷保护的烯丙醇试剂,使用低当量的镍催化剂和较为便宜的配体,制备出具有手性中心的内酰胺化合物砌块,合成效率高、操作简单、成本更低。(The invention relates to the technical field of transition metal asymmetric catalysis, in particular to a method for constructing a quaternary carbon chiral center compound and a compound prepared by the method.)

技术领域

本发明涉及过渡金属不对称催化技术领域，具体涉及构建季碳手性中心化合物的方法及其通过该方法制备得到的化合物。

背景技术

季碳中心的构建是有机合成领域的重要科学问题和难题之一，而过渡金属催化的烯丙基烷基化反应则是构建碳手性中心的一种高效便捷的方法。自Tsuji课题组于1965年首次报道Tsuji-Trost反应以来，该反应作为一种重要的季碳构建策略而得以广泛研究和应用。目前，已经有多种过渡金属配合物成功催化不对称烯丙基烷基化反应，其中以钯、铑和铱等第二、三过渡系金属的配合物研究较多，并已成功应用于一些天然产物如Zoanthenol，CommunesinB等的合成中，而较上述过渡金属更便宜的镍、铜，铁，锌等第一过渡系金属在不对称烯丙基烷基化中的应用研究相对较少。可见，开发镍等第一过渡金属对新型不对称烯丙基烷基化反应催化体系的研究具有重要意义。(For reviews,see:a)Trost,B.M.；Brennan,M.K.Synthesis2009,3003；b)Trost,B.M.；Crawley,M.L.Top.Organomet.Chem.2012,38,321；c)Trost,B.M.；van Vranken,D.L.Chem.Rev.1996,96,395；d)Trost,B.M.；Lee,C.Catalytic AsymmetricSynthesis,2nded.(Ed.:I.Ojima),Wiley-VCH,Weinheim,2000,p.593；e)Trost,B.M.；Crawley,M.L.Chem.Rev.2003,103,2921；f)Miyabe,H.；Yamamoto,Y.Synlett 2005,1641；g)Oliver,S.；Evans,A.Synthesis 2013,45,3179；f)Hong,A.Y.；Stoltz,B.M.Eur.J.Org.Chem.2013,2745)。

含氮杂环化合物广泛存在于各类药物分子和天然产物中，在药物合成和发现过程中扮演着举足轻重的作用。如何快速构建含氮杂环分子骨架并高效地进行结构多样性合成，一直受到化学家、药物研发部门及企业界的极大关注。由于通过对α-酰基内酰胺的进一步衍生化就可获得不同功能化的氮杂环，因此，若能实现α-酰基内酰胺手性季碳中心的高效构建无疑将进一步拓展该类化合物在药物开发中的应用。

钯催化的α,β-不饱和β-酮酸酯不对称烯丙基烷基化反应：

2010年,Trost课题组以氯甲酸烯丙酯原位产生烯丙基的策略,实现了钯催化的不对称脱羧烯丙基烷基化反应,并将底物适用范围拓展至芳环和脂肪环β-酮酸酯(Trost,B.M.；Osipov,M.；Dong,G.Org.Lett.2010,12,1276.Trost,B.M.；B.；Osipov,M.；Wilton,D.A.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,3548)。

2011年，Stoltz在钯催化下，实现了α-烯醇羧酸酯取代的环已内酰胺的分子内不对称烯丙基烷基化反应，以理想的对映选择性获得了系列α-烯丙基取代的内酰胺化合物，构建季碳立体中心。然而，该反应中所用的Pd催化剂和配体价格昂贵，限制了其进一步的工业应用。(Behenna,D.C.；Liu Y-Y.；Stoltz,B.M.Nat.Chem.2011,4,130)

2011年，Kitamura课题组在钌催化下，实现了取代的烯丙醇与1,3-二羰基化合物的分子内或分子间烯丙基烷基化反应,以高区域选择性和对映选择性得到烯丙基试剂的γ取代产物(Miyata,K.；Kutsuna,H.；Kawakami,S.；Kitamura,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,4649)。

铱催化的α,β-不饱和β-酮酸酯不对称烯丙基烷基化反应：

2016年，Stoltz课题组报道了铱催化的α,β-不饱和β-酮酸酯与芳基取代的烯丙基碳酸酯的不对称烯丙基烷基化反应。该反应需要添加叔丁醇锂作碱来促进反应进行，且非对映选择性不高(dr＝1.2∶1～5∶1)(Liu,W-B.；Okamoto,N.；Alexy,E.J.；Hong,A.Y.；Tran,K.；Stoltz,B.M.J.Am.Chem.Soc.2016,138,5234)。

镍催化的不对称烯丙基烷基化反应：

2015年，Mashima课题组报道了首例基于镍催化的β酮酸酯与烯丙基醇的AAA反应来构建季碳手性中心。该反应以高产率和高对映选择性进行，且不需其他活化剂对烯丙醇进行活化，但反应底物仅限于含有不同α酰基的环酮化合物。(Kita,Y.；Kavthe,R.D.；Oda,H.；Mashima,K.Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,1098)

2018年，Stoltz课题组报道了镍催化的内酯和内酰胺底物的对映选择性烯丙基烷基化反应。Stoltz课题组以Ni(cod)₂为催化剂，在商业可获得的手性双膦配体存在下，以良好的收率和高对映选择性(90％ee)实现了内酯或内酰胺与一系列未活化的烯丙基醇的不对称烯丙基烷基化反应。尽管金属镍催化剂较昂贵的钯催化剂在成本上具有明显优势，但高达10mol％的催化剂和12mol％的配体用量仍然极大地限制了该反应进一步的工业化应用(Ngamnithiporn,A.；Jette,C.I.；Bachman,S.；Virgil,S.C.；Stoltz,B.M.Chem.Sci.2018,9,2547-2551.)。

发明内容

本发明提供一种镍催化不对称烯丙基烷基化构建α-酰基内酰胺季碳手性中心化合物的方法及化合物，通过简易硅烷保护的烯丙醇试剂，使用低当量的镍催化剂和较为便宜的配体，制备出具有手性中心的内酰胺化合物砌块，合成效率高、操作简单、成本更低。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种镍催化不对称烯丙基烷基化构建α-酰基内酰胺季碳手性中心化合物的方法，包括如下步骤：

取化合物2和化合物3，在配体的存在下，经镍催化不对称烯丙基烷基化反应得到；

所述化合物2为α酰基化的内酰胺类化合物，且所成的内酰胺环为五至八元氮杂环或者苯并的六至八元氮杂环，所述化合物2的具有如下通式：

所述化合物3具有如下结构：

式中：R₁为甲基或乙基；

R₂为氢原子、甲基、苯基、不同取代的苯基或杂环基团；

R₃为酰胺保护基；

R为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。

优选的，所述α-酰基内酰胺季碳手性中心的结构为式1所示：

优选的，镍催化的不对称烯丙基烷基化反应中，镍催化剂包括Ni(cod)₂，NiCl₂，NiO，Ni(AcO)₂，Ni(acac)₂，Ni(pph₃)₄或Ni(pph₃)₂Cl₂。

优选的，镍催化的不对称烯丙基烷基化反应中使用的配体包括(S)-SunPhos、[(2S,2'S,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-4,4'-二甲氧基-2,2'-双-1,3-苯并氧磷杂环戊二烯]、(S)-(-)-5,5-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯、(R)-DTBM-SEGPHOS、(R)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二(3,5-二甲苯基)膦、(-)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二异丙基磷)苯、(R)-(+)-2,2'-双(二苯磷基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘、(S)-(-)-[(5,6),(5',6')-双(乙烯二氧)联苯-2,2'-基]二苯基磷。

优选的，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚的至少一种。

优选的，镍催化的不对称烯丙基烷基化反应中催化剂用量为2-7mmol％；催化剂用量更为优选为4-7mmol％。

优选的，镍催化的不对称烯丙基烷基化反应中配体用量为2-8mmol％；配体用量更为优选为4-8mmol％。

优选的，镍催化的不对称烯丙基烷基化反应的反应温度为–20℃-50℃，反应时间为8-72h；优选反应温度为–5℃-30℃，反应时间为16-36h。

优选的，所述R₃酰胺保护基为苯甲酰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苯甲基、对甲苯磺酰基和甲基中的一种。

优选的，所述化合物3的制备方法为：烯丙酸类化合物8经酯化后，用二异丙基氢化铝还原酯基后，再经一步硅保护得到：

化合物8的结构式中，R₂包括：氢原子、不同取代的苯基或杂环基团。

优选的，所述化合物2的制备方法是：取内酰胺环为五至八元氮杂环的内酰胺类化合物或苯并六至八元氮杂环的内酰胺类化合物，在酰胺保护基R₃的保护条件下，进行酰胺α酰基化，制得。

优选的，所述酯化反应采用的试剂为0.05当量的浓硫酸和1当量的甲醇，酯还原反应的溶剂为二氯甲烷，酯还原反应温度为-78℃；TBS保护采用1-1.5当量的TBSCl，碱为1.5当量的咪唑，溶剂为二氯甲烷，常温下反应0.5-1.0h。

优选的，所述化合物2的反应通式为：

优选的，所述化合物2包括：

进一步的，所述化合物2a由所述化合物4经苯甲酰保护得到：

所述化合物2b由所述化合物5在苯甲酰保护下经酰胺α酰基化反应得到：

所述化合物2c由所述化合物6在苯甲酰保护下经酰胺α酰基化反应得到：

所述化合物2d由所述化合物7由在苯甲酰保护下经酰胺α酰基化反应得到：

所述酰胺α酰基化反应是将苯甲酰保护的内酰胺类化合物在含有碱和酰化试剂的有机溶剂体系中进行。

优选的，所述化合物4制备所述化合物2a的过程中，所述苯甲酰保护反应采用的保护试剂为苯甲酰氯；

和/或，所述化合物4制备所述化合物2a的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的碱为三乙胺、吡啶和碳酸钾中至少一种；

和/或，所述化合物4制备所述化合物2a的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种；

和/或，所述化合物4制备所述化合物2a的过程中，所述苯甲酰保护反应的反应温度为0-10℃。

优选的，所述化合物4制备所述化合物2a的过程中，所述碱为三乙胺，溶剂为二氯甲烷；所述苯甲酰氯为1.5-2.5个当量，所述三乙胺为2-3个当量。

优选的，所述化合物5制备所述化合物2b的过程中，包括苯甲酰保护反应和酰胺α酰基化反应，所述苯甲酰保护反应采用的保护试剂为苯甲酰氯，碱为三乙胺，溶剂为二氯甲烷；

和/或，所述酰胺α酰基化反应所用的碱为1-2个当量的双三甲基硅基胺基锂或二异丙基胺基锂，酰化试剂为1-2个当量的氰基甲酸甲酯；

和/或，所述酰胺α酰基化反应所用的溶剂为四氢呋喃；

和/或，所述酰化反应的温度为–78℃。

优选的，所述化合物5制备所述化合物2b的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的保护试剂为1-2个当量的苯甲酰氯；

和/或，所述化合物5制备化合物2b的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的碱为1-2个当量三乙胺；

和/或，所述化合物5制备化合物2b的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的溶剂为二氯甲烷；

和/或，所述酰胺α酰基化反应所用的碱为1.1个当量的双三甲基硅基胺基锂，所述酰化试剂的用量为1.1个当量，酰胺α酰基化反应的反应温度为–78℃。

优选的，所述化合物6制备化合物2c的过程包含苯甲酰保护反应和酰胺α酰基化反应，所述苯甲酰保护反应所采用的保护试剂为1-2个当量的苯甲酰氯；

和/或，所述化合物6制备化合物2c的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的碱为1-2个当量的正丁基锂；

和/或，所述化合物6制备化合物2c的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的溶剂为四氢呋喃；

和/或，所述化合物6制备化合物2c的过程中，所述酰胺α酰基化反应所用的碱为1-2当量的双三甲基硅基胺基理或二异丙基胺基锂；

和/或，所述化合物6制备化合物2c的过程中，所述酰化试剂为1-1.5当量的氰基甲酸甲酯；

和/或，所述化合物6制备化合物2c的过程中，所述溶剂为四氢呋喃，酰化反应的温度为–78℃。

优选的，所述化合物6制备化合物2c的过程中，苯甲酰氯用量为1.1个当量，正丁基锂的用量为1.2个当量，所述酰胺α酰基化反应所用的碱为1.5个当量的双三甲基胺基锂，酰胺α酰基化温度为–78℃。

优选的，所述化合物7制备化合物2d的过程包括苯甲酰保护反应和酰胺α酰基化反应，所述苯甲酰保护反应采用的保护试剂为1-1.2个当量的苯甲酰氯；

和/或，所述化合物7制备化合物2d的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的碱为1-2当量的三乙胺和0.1-0.25当量的4-二氨基吡啶；

和/或，所述化合物7制备化合物2d的过程中，所述苯甲酰保护反应所用的溶剂为二氯甲烷；

和/或，所述化合物7制备化合物2d的过程中，所述酰胺α酰基化反应的碱为1-2当量的双三甲基硅基胺基锂；

和/或，所述化合物7制备化合物2d的过程中，酰化试剂为1-1.5当量的氯甲酸甲酯；

和/或，所述化合物7制备化合物2d的过程中，所述酰胺α酰基化反应所用溶剂为四氢呋喃，酰化反应的温度为-78℃，反应时间为1-3h。

优选的，所述化合物7制备化合物2d的过程中，苯甲酰氯用量为1.1个当量，三乙胺用量为1.1个当量，4-二氨基吡啶用量为0.2个当量；双三甲基硅基胺基锂用量为1.2当量，氯甲酸甲酯用量为1.1当量。

本发明还提供一种由上述的方法制备得到的α-酰基内酰胺季碳手性中心化合物，季碳手性中心连接的内酰胺环为五至八元氮杂环或者苯并的六至八元氮杂环，如式1所示：

式中：R₁为甲基或乙基；

R₂为氢原子、甲基、苯基、不同取代的苯基或杂环基团；

R₃为酰胺保护基。

本发明的有益效果是：本发明提供一种镍催化不对称烯丙基烷基化构建α-酰基内酰胺季碳手性中心化合物的方法及化合物，通过简易硅烷保护的烯丙醇试剂，使用低当量的镍催化剂和较为便宜的配体，制备出具有手性中心的内酰胺化合物砌块，合成效率高、操作简单、成本更低。

具体实施方式

鉴于本发明化合物制备所用原料种类繁多，以下各式化合物的编号为独立表示，与说明书化合物编号互不影响。

一、配体、溶剂和温度筛选。

按照如下反应式进行配体、溶剂和温度筛选：

所选用配体结构如下：

表1配体的筛选

表2溶剂和温度筛选

结合表1、表2，可以看到配体优选为L6，反应温度优选为0℃和5℃，溶剂优选为甲苯。

二、硅保护基烯丙基试剂筛选。

按如下反应式进行硅保护基烯丙基试剂筛选，结果如表3所示：

表3

Entry	PG(R)	Time(h)	Yield(％)	ee(％)
					1	H	48	62	88
2	TBS	36	90	90
					3	TMS	36	90	88
4	TBDPS	48	62	90

根据表3，可以看到硅保护试剂优选为异丙基二甲基硅基(TBS)。

三、化合物2的制备。

本发明所述的化合物2包括化合物2a、2b、2c、2d等化合物，以化合物2a的制备为例进一步阐述如下：

将2-氧-3-哌啶羧酸乙酯(化合物4)(2.0g,11.68mmol,1.0equiv)溶于干燥的四氢呋喃溶液100mL中，于0℃下加入吡啶(1.85g,23.35mmol,2.0equiv)和BzCl(4.92g,35.03mmol,3.0equiv)，搅拌五分钟后，移至室温继续反应。TLC监测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液40mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相干燥浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到白色无定型固体产物2a(1.96g,61％收率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70(m,,2H),7.54–7.43(m,1H),7.43-7.34(m,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.87–3.77(m,2H),3.55(t,J＝6.3Hz,1H),2.33(m,1H),2.21–2.01(m,2H),2.01–1.89(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ174.7,170.0,169.6,135.6,132.0,128.3,128.2,62.0,51.2,25.6,20.7,14.2.IR(neat):ν_max＝2959,1731,1676,1600,1448,1391,1279,1254,1145cm^–1；HRMS(ESI):m/z[M+Na]⁺calcd.for C₁₅H₁₇NNaO₄ ⁺298.1050,found298.1048.

以化合物2b的制备为例进一步阐述如下：

将2-吡咯烷酮(化合物5)(1.3g,15.0mmol,1.0equiv)溶于50mL二氯甲烷。0℃下加入三乙胺(3.1mL,22.5mmol,1.5equiv)和苯甲酰氯(2.1g,15.0mmol,1.0equiv)，室温下反应3h，加入饱和氯化铵水溶液20mL，搅拌后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相后干燥浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到苯甲酰保护的内酰胺白色无定型固体产物(2.0g,70％yield)。将该固体(2.0g,10.6mmol,1.0equiv)溶于干燥的四氢呋喃100mL，于-78℃下加入LiHMDS(11.7mL,11.7mmol,1M/THF,1.1equiv)，2小时后加入氰基甲酸甲酯(1.0g,11.7mmol,1.1equiv)，半小时后移至室温下过夜。TLC监测后，冰浴下滴加足量饱和氯化铵，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩后柱层析(石油醚：丙酮＝10:1)得无色油状液体产物2b(1.5g,57.4％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64–7.57(m,2H),7.57–7.47(m,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),4.14–4.02(m,1H),3.99–3.87(m,1H),3.79(s,3H),3.70–3.62(m,1H),2.59–2.46(m,1H),2.46–2.32(m,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.9,170.1,169.7,134.3,132.8,129.5,128.5,53.5,51.0,45.4,22.4.IR(neat):ν_max＝2955,1726,1671,1600,1581,1448,1362,1285,1238,1154,1076,1045,725,695cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₁₃H₁₄NO₄ ⁺248.0917,found 248.0913.

以化合物2c的制备为例进一步阐述如下：

将己内酰胺(化合物6)(2.0g,17.7mmol,1.0equiv)溶于50mL四氢呋喃。-78℃下加入正丁基锂(12.2mL,1.6mol/hexane,19.5mmol,1.2equiv)，搅拌三十分钟后，加入苯甲酰氯(2.3mL,19.4mmol,1.0equiv)，室温下反应2h，冰浴下加入水20mL淬灭，搅拌后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相后干燥浓缩快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到苯甲酰保护的内酰胺白色无定型固体产物(2.69g,70％yield)。将该固体(2.0g,9.2mmol,1.0equiv)溶于干燥的四氢呋喃50mL，-78℃下加入LDA(9.2mL,9.2mmol,1M/THF,1.0equiv)，2小时后加入氰基甲酸甲酯(0.86g,10.1mmol,1.1equiv)，半小时后移至室温下过夜。TLC监测后，冰浴下滴加足量饱和氯化铵，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得无色油状液体产物2c(1.6g,63％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64–7.56(m,2H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),4.27(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.84(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.61(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),2.26–2.14(m,1H),2.11–1.91(m,3H),1.79–1.64(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ174.0,173.9,169.9,136.0,131.9,128.3,128.1,54.0,52.6,45.0,28.6,27.5,26.4.IR(neat):ν_max＝2936,2861,1744,1676,1599,1448,1385,1360,1326,1269,1252,1209,1172,1130,1016cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₁₅H₁₈NO₄ ⁺276.1230,found276.1231.

以化合物2d的制备为例进一步阐述如下：

将3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(化合物7)(2.0g,13.59mmol,1.0equiv)，DMAP(0.33g,2.72mmol,0.2equiv)溶于50mL二氯甲烷。0℃下加入三乙胺(1.9mL,13.59mmol,1.0equiv)和苯甲酰氯(1.9g,13.6mmol,1.0equiv)，室温下反应3h，加入饱和氯化铵水溶液20mL，搅拌后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相后干燥浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到苯甲酰保护的内酰胺白色无定型固体产物(2.4g,98％收率)。将该固体(2.4g,7.8mmol,1.0equiv)溶于干燥的四氢呋喃100mL，-78℃下加入LiHMDS(3.9mL,9.31mmol,2M/THF,1.2equiv)，半小时后加入氯甲酸甲酯(0.8g,8.5mmol,1.1equiv)，半小时后移至室温下过夜。TLC监测反应完毕，冰浴下滴加足量饱和氯化铵，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩后柱层析(石油醚：丙酮＝10:1)得到白色无定型固体产物2d(2.0g,69.6％收率)。¹HNMR(100MHz,CDCl₃)δ8.06–7.95(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.09(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.2Hz 1H),3.84–3.64(m,4H),3.47(dd,J＝16.0,7.2Hz,1H),3.30(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ173.5,169.2,166.7,137.7,134.6,133.6,130.3,129.2,128.7,128.3,125.0,123.8,117.9,53.0,48.9,29.3.IR(neat):ν_max＝3064,2954,1728,1680,1599,1493,1459,1450,1437,1314,1269,1231,1197,1173,1017cm^–1；HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₁₈H₁₆NO₄ ⁺310.1074,found 310.1071.

四、化合物1的制备。

本发明所述的化合物1包括化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n等化合物，以化合物1a的制备为例进一步阐述如下：

(R)–3–烯丙基-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1a)

镍催化的不对称烯丙基化反应的通用操作为：于充满氮气的手套箱中(水含量<0.01ppm氧含量<0.1ppm)称取P-Phos配体L6(4.72mg,0.0065mmol,6mmol％)和Ni(cod)₂(1.5mg,0.0054mmol,5mmol％)。上述混合物溶于1.0mL甲苯溶液于室温下搅拌半小时。将内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的烯丙醇试剂3(0.120mmol,1.1equiv)溶于1.0mL甲苯中，加入上述反应体系，于5℃继续反应36h。浓缩反应液并通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状液体1a(31mg，90.3％产率，90％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80–7.68(m,2H),7.54–7.45(m,1H),7.39(m,2H),5.80–5.64(m,1H),5.20–5.05(m,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.84-3.73(m,2H),2.78–2.66(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.37(dt,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.11–1.84(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ175.1,172.0,136.6,133.1,131.9,128.3,128.2,120.7,62.8,56.5,47.5,39.5,32.1,32.1,15.6.[α]_D ²⁵＝–39(c＝0.720,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2925,1729,1682,1449,1390,1277,1251,1176,1147cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₁₈H₂₂NO₄+316.1543,found316.1544.HPLC(Column:IC,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝10.07,major＝11.62.).

以化合物1b的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-肉桂基-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1b)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的苯基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状液体1b(38.8mg，90.1％产率，90％ee)。¹H NMR(400MHz,CHCl₃)δ7.80-7.70(m,2H),7.55–7.45(m,1H),7.45–7.14(m,7H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.19-6.07(m,1H),4.31(q,J＝6.4Hz,2H),3.85-3.70(m,2H),2.90(ddd,J＝13.6,6.8,1.2Hz,1H),2.71(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),2.46–2.34(m,1H),2.09-1.89(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CHCl₃)δ175.1,172.0,171.9,137.1,136.0,134.7,131.9,128.7,128.3,128.2,127.6,126.4,124.6,62.2,56.9,46.6,39.4,30.5,20.3,14.4.[α]_D ²⁵＝–55(c＝1.20,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2957,2926,2871,1727,1680,1599,1493,1476,1448,1389,1272,1149,1193,1171cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₄H₂₆NO₄+392.1856,found 392.1857.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝75/25；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝5.86,major＝6.80.).

以化合物1c的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(对甲苯基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1c)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的对甲基苯基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状液体1c(40.0mg，90.0％产率，94％ee)。¹HNMR(400MHz,CHCl₃)δ7.80-7.70(m,2H),7.54–7.45(m,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),6.06(dt,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.85-3.72(m,2H),2.89(ddd,J＝13.8,7.0,1.2Hz,1H),2.69(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),2.33(s,3H),2.08-1.90(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ175.1,172.1,172.0,137.5,136.0,134.6,134.3,131.9,129.4,128.3,128.2,126.3,123.5,62.2,57.0,46.6,39.4,30.5,21.3,20.3,14.4.[α]_D ²⁵＝–77(c＝0.720,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2958,2924,1727,1680,1601,1512,1449,1476,1389,1350,1193,1170,1149cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₅H₂₈NO₄+406.2013,found 406.2011.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝75/25；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝5.56,major＝6.80.).

以化合物1d的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(对氟苯基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1d)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的对氟苯基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)得到无色油状液体1d(20.1mg，45.0％产率，93％ee)。¹H NMR(400MHz,CHCl₃)δ7.84–7.70(m,2H),7.56–7.45(m,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.34–7.22(m,2H),6.98(t,J＝8.4Hz,2H),6.40(d,J＝16Hz,1H),6.04(dt,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.88–3.69(m,2H),2.97–2.82(m,1H),2.75–2.61(m,1H),2.49–2.33(m,1H),2.12–1.86(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CHCl₃)δ175.1,172.0 171.9,163.2,161.6,135.9,133.4,133.3,133.2,131.9,128.3,128.2,127.9,127.9,124.4,115.6,115.5,62.3,56.9,46.6,39.3,30.6,20.3,14.4.[α]_D ²⁵＝–63(c＝0.400,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2925,1729,1682,1600,1508,1450,1390,1274,1229,1194,1154cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₄H₂₅FNO₄+410.1762,found410.1765.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝6.57,major＝8.97.)

以化合物1e的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(对氯苯基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1e)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的对氯苯基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)得到无色油状液体1e(32.0mg，69.0％产率，95％ee)；¹H NMR(400MHz,CHCl₃)δ7.82-7.70(m,2H),7.54–7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.18(m,4H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),6.11(dt,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.88–3.70(m,2H),2.87(ddd,J＝13.8,7.0,1.2Hz,1H),2.75–2.63(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.09–1.87(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CHCl₃)δ175.0,171.8,171.7,135.8,135.4,133.3,133.1,131.8,128.7,128.2,128.1,127.5,125.3,62.2,56.8,46.2,39.2,30.5,20.2,14.3.[α]_D ²⁵＝–74(c＝0.407,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2959,2926,1727,1680,1599,1490,1449,1366,1349,1269,1193,1171,1149,1092cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₄H₂₅ClNO₄+426.1467,found 426.1468.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝6.57,major＝8.97.).

以化合物1f的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(对甲氧苯基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1f)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的对甲氧基苯基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)得到无色油状液体1f(40.0mg，89.0％产率，89％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78-7.67(m,2H),7.54–7.43(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30-7.17(m,3H),6.83(td,J＝6.0,1.8Hz,2H),6.38(dd,J＝15.6,4.8Hz,1H),6.03–5.90(m,1H),4.35-4.25(m,2H),3.86-3.70(m,5H),2.95–2.80(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.39(dt,J＝10.8,4.0Hz,1H),2.08-1.88(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ175.1,172.1,172.0,159.3,136.0,134.1,131.9,129.9,128.3,128.2,127.6,122.2,114.1,62.2,57.0,55.4,46.6,39.4,30.4,20.3,14.4.[α]_D ²⁵＝–44(c＝1.120,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2957,2926,1727,1681,1606,1510,1449,1274,1248,1173cm^– ¹.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₅H₂₈NO₅+426.1467,found 426.1466.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝7.83,major＝9.56.).

以化合物1g的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(呋喃-2-基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1g)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的呋喃烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)得到无色油状液体1g(32.0mg，77.0％产率，96％ee).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80-7.67(m,2H),7.59–7.29(m,4H),6.42–6.13(m,3H),6.04(dt,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),3.90–3.70(m,2H),2.88(ddd,J＝13.6,7.2,1.2Hz,1H),2.67(ddd,J＝14.0,9.2,1.2Hz,1H),2.47–2.32(m,1H),2.12–1.91(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CHCl₃)δ175.1,172.0,171.8,152.6,141.9,136.0,131.9,128.2,128.2,123.2,123.1,111.3,107.5,62.2,56.9,46.5,39.1,30.3,20.3,14.3.[α]_D ²⁵＝–68(c＝0.680,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2925,1778,1726,1679,1448,1390,1271,1148,1016cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₂H₂₄NO₅+382.1649,found 382.1502.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝6.77,major＝7.85.).

以化合物1h的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(噻吩-2-基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1h)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物5(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的噻吩烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h,通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状液体1h(30.1mg，69.6％产率，94％ee).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85–7.66(m,2H),7.58–7.33(m,3H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),6.99–6.85(m,2H),6.57(d,J＝15.6Hz,1H),5.95(dt,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.90–3.71(m,2H),2.86(ddd,J＝14.0,7.2,1.2Hz,1H),2.76–2.59(m,1H),2.50–2.32(m,1H),2.17–1.86(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CHCl₃)δ175.0,171.9,171.8,142.1,135.9,131.9,128.3,128.2,127.8,127.4,125.4,124.2,124.2,62.3,56.9,46.5,39.2,30.4,20.3,14.3.[α]_D ²⁵＝–63(c＝0.800,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝3020,2959,2928,1726,1680,1476,1449,1391,1367,1348,1274,1242,1214,1172,1149cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₂H₂₄NSO₄ ⁺398.1421,found398.1418.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝7.63,major＝8.72.).

以化合物1i的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(对三氟甲苯基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1i)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的对三氟甲基苯基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)；得到无色油状液体1i(31.0mg，62.0％产率，92％ee)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82–7.71(m,2H),7.58–7.46(m,3H),7.44–7.36(m,4H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),6.25(dt,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.90–3.69(m,2H),2.90(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.73(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.43(dt,J＝13.2,4.0Hz,1H),2.15–1.85(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ175.1,171.9,171.8,140.5,135.9,133.3,132.0,128.3,128.2,127.7,126.5,125.7,125.7,125.6,125.6,62.3,56.9,46.7,39.4,30.7,20.3,14.4.[α]_D ²⁵＝–43(c＝0.154,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2955,2923,2854,1728,1681,1614,1449,1323,1270,1161,1117,1016cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₅H₂₄F₃NaNO₄ ⁺482.1550,found482.1545.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝5.93,major＝8.80.).

以化合物1j的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(萘基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1j)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的萘基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状液体1j(29.0mg，60.3％产率，89％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.01(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.80–7.73(m,3H),7.57–7.45(m,4H),7.45–7.35(m,3H),7.20(d,J＝15.2Hz,1H),6.16(dt,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.87–3.75(m,2H),3.01(ddd,J＝13.6,6.8,1.6Hz,1H),2.85(ddd,J＝13.6,8.0,1.2Hz,1H),2.57–2.44(m,1H),2.13–1.96(m,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ175.07,172.02,171.94,135.98,134.83,133.70,131.99,131.90,131.14,128.68,128.26,128.21,128.02,127.86,126.15,125.87,125.77,124.07,123.83,62.29,57.00,46.63,39.70,30.66,20.38,14.38.[α]_D ²⁵＝–61(c＝0.400,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2958,1727,1680,1476,1448,1391,1367,1349,1273,1214,1171,1149,748cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₈H₂₈NO₄ ⁺442.2013,found 442.2011.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝6.66,major＝8.60.).

以化合物1k的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-(3-(3.5二甲氧苯基)烯丙基)-1-苯甲酰基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1k)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2a(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的间二甲氧基苯基烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应，0℃下反应36h，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状液体1k(32.1mg，65.4％产率，94％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86–7.65(m,2H),7.58–7.45(m,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),6.48(d,J＝2.2Hz,2H),6.43–6.32(m,2H),6.18–6.04(m,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.86–3.72(m,8H),2.99–2.83(m,1H),2.68(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),2.49–2.32(m,1H),2.10–1.89(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ175.1,172.0,171.9,161.0,139.1,135.9,134.7,131.9,128.3,128.2,125.1,104.5,100.0,62.3,56.9,55.5,46.7,39.3,30.5,20.3,14.4.[α]_D ²⁵＝–69(c＝1.068,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2958,2935,1726,1679,1589,1453,1424,1347,1271,1201,1149,1061,751cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₆H₃₀NO₆+452.2068,found 452.2071.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝80/20；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝9.08,major＝11.04.).

以化合物1l的制备为例进一步阐述如下：

(R)-3-烯丙基-1-苯甲酰基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(1l)

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2b(0.121mmol,1.0equiv)和硅保护的烯丙醇试剂(0.134mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应于5℃反应36h。浓缩反应液并通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状液体1l(32.1mg，92.1％产率，61％ee,)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62–7.55(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),5.83–5.65(m,1H),5.27–5.14(m,2H),4.01–3.89(m,2H),3.78(s,3H),2.74(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.62(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.57–2.47(m,1H),2.20(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.0,171.0,170.6,134.0,132.3,132.1,129.0,128.0,120.5,57.7,53.2,43.8,38.2,26.5.[α]_D ²⁵＝42(c＝0.92,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2955,2915,1748,1727,1675,1601,1581,1448,1362,1290,1240,1213,1100cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₁₆H₁₈NO₄+288.1230,found 288.1226.HPLC(Column:DAICELCHIRALCE OD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝97/3；0.8mL/min,Temperature:15℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝31.21,major＝33.95.).

以化合物1c的制备为例进一步阐述如下：

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2c(0.109mmol,1.0equiv)和硅保护的烯丙醇试剂(0.120mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应于5℃继续反应36h。浓缩反应液并通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到无色油状液体1m(32.4mg，94.1％产率，77％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(dt,J＝7.2,1.2Hz,2H),7.53–7.44(m,1H),7.44–7.36(m,2H),5.75–5.61(m,1H),5.15–4.95(m,2H),4.56–4.34(m,1H),3.84(s,3H),3.10(ddd,J＝15.2,10.8,1.2Hz,1H),2.70(ddt,J＝14.0,6.4,1.2Hz,1H),2.46(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),2.23(dt,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.05–1.75(m,3H),1.70–1.50(m,2H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ175.1,174.9,172.0,136.5,133.4,131.7,128.3,128.1,119.1,59.3,52.6,44.2,43.9,32.7,27.9,25.0.[α]_D ²⁵＝55(c＝0.80,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝2949,1729,1678,1599,1449,1387,1358,1317,1279,1244,1225,1136,969cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₁₈H₂₂NO₄ ⁺316.1543,found 316.1546.HPLC(Column:DAICEL CHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝90/10；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝6.27,major＝7.28.).

按照前述1a的制备方法，以内酰胺底物2d(0.100mmol,1.0equiv)和硅保护的烯丙醇试剂(0.133mmol,1.1equiv)为原料，经镍催化的不对称烯丙基化反应于5℃继续反应36h。浓缩反应液并通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体1n(26.0mg，76.8％产率,55％ee)；¹H NMR(100MHz,CDCl₃)δ8.07–7.99(m,2H),7.69–7.59(m,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.11(m,1H),7.08(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.96–5.82(m,1H),5.24–5.08(m,2H),3.67(s,3H),3.33(d,J＝16.0Hz,1H),3.14(d,J＝16.0Hz,1H),2.80–2.65(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ174.2,171.1,168.8,137.5,134.4,134.1,132.8,130.2,129.1,128.8,128.1,124.9,124.5,119.9,117.7,54.7,52.9,38.1,34.3.[α]_D ²⁵＝29(c＝0.76,CHCl₃).IR(neat):ν_max＝3022,2954,1724,1683,1600,1493,1459,1436,1354,1280,1230,1195,1174,1017cm^–1.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcd.for C₂₁H₂₀NO₄+350.1387,found 350.1387.HPLC(Column:DAICELCHIRALCE AD-H,5μm,4.6×250mm；hexane/isopaopanol＝94/6；1.0mL/min,Temperature:25℃；λ＝254nm；t_R(min):minor＝11.35,major＝13.08.).

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

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