阅读说明：本技术 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 (Synthesis method of 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic compound ) 是由 李剑 陆雪陈 刘莉 于 2020-04-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成及药物技术领域,具体涉及一种1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法。本发明是以酮酸衍生物和三价碘试剂作为原料,加入溶剂和光催化剂,在光照条件下,室温发生反应,得到1,3,4-恶二唑杂环化合物。使用本发明提出的方法,在室温条件下,反应5-10小时,一步法即可得到1,3,4-恶二唑杂环衍生物,产率为75～96％。本反应用简单易得的原料,在光照条件下,一步简便快速地合成了1,3,4-恶二唑杂环类衍生物,为合成1,3,4-恶二唑杂环类衍生物提供了一条简单高效,温和的合成新方法。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis and medicines, and particularly relates to a synthesis method of a 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic compound. The invention takes keto acid derivatives and trivalent iodine reagent as raw materials, adds solvent and photocatalyst, and reacts at room temperature under the condition of illumination to obtain the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic compound. By using the method provided by the invention, the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic derivative can be obtained by a one-step method at room temperature for 5-10 hours, and the yield is 75-96%. The reaction uses simple and easily obtained raw materials, and under the condition of illumination, the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic derivative is simply, conveniently and quickly synthesized in one step, so that a simple, high-efficiency and mild new synthesis method is provided for synthesizing the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic derivative.)

1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成和药物合成技术领域，具体涉及一种1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法。

背景技术

1,3,4-恶二唑杂环存在于天然产物、药物以及具有生物活性的化合物中，在有机合成中得到广泛的应用，受到众多科学家的关注和研究[(a)Sharma,S.；Sharma,P.K.；Kumar,N.；Dudhe,R.Pharma.Chemica.,2010,2,253.(b)Khalilullah,H.；Ahsan,M.J.；Hedaitullah,M.；Khan,S.；Ahmed,B.Mini-Rev.Med.Chem.,2012,12,789.]。1,3,4-恶二唑为母核的多环化合物在止痛、抗惊厥效能、抗真菌、杀虫等方面具有良好的生物活性，市场上销售的几种药物包括抗艾滋药物拉替拉韦，抗高血压药物奈沙地尔和具有抗癌作用的多西他赛都含有1,3,4-恶二唑杂环母核。

目前合成1,3,4-恶二唑杂环的方法主要有酰肼的环化[(a)Chu,W.J.；Yang,Y.；Chen,C.F.Org.Lett.2010,12,3156；(b)Dolman,S.J；Gosselin F,O’Shea,P.D.；Davies,I.E.J.Org.Chem.2006；71:9548.]、N-苯基酰肼的C-H交叉氧化[Zhang,L.；Zhao,X.；Jing,X.；Zhang,X.；Lü,S.；Luo,L.；Jia,X.Tetrahedron Lett.2016,57,5669]以及酰肼与硝基烷烃在酸催化下的串联环化反应(Aksenov,A.V.；Khamraev,V.；Aksenov,N.A.；Kirilov,N.K.；Domenyuk,D.A.；Zelensky,V.A.；Rubin,M.RSC Advances 2019,9,6636)。但是这些方法都存在缺陷，如需分步反应，需要使用有毒的试剂，特别是底物普适性不够好等。因此开发一条简单高效的合成1,3,4-恶二唑杂环衍生物的新方法具有重要意义。

发明内容

本发明所解决的技术问题是：为了减少反应步骤，使用对环境友好的溶剂，提高反应产率，提供一种简单的，以α-酮酸衍生物和三价碘试剂为原料，一步反应，操作简单、高效快速地合成1,3,4-恶二唑衍生物的方法。

本发明提供一种合成1,3,4-恶二唑衍生物的方法，以α-酮酸衍生物和三价碘试剂为原料，加入溶剂和光催化剂，在光照条件下，反应生成1,3,4-恶二唑杂环衍生物。反应条件为：光照条件下，室温反应，反应时间为5-10小时。

所述的原料摩尔配比为α-酮酸和三价碘试剂1:1-1:1.5之间。

所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲醇。

所述光催化剂为，

其用量为10％mmol当量。

其中，光催化剂1的合成路线如下：

氮气保护下，将NaH(0.60g，15mmol)缓慢加入溶有咔唑(1.67g,10.0mmol)的THF(40mL)中，搅拌30分钟后，加入3,4,5,6-四氟邻苯二腈(0.40g,2.0mmol)。将反应液在室温下搅拌12小时，TLC点板跟踪反应，结束后加入2mL的水淬灭过量的NaH。旋干滤液,加入乙醇析出粗产品，粗产品用硅胶柱层析(展开剂:二氯甲烷:石油醚＝1:3)进一步分离提纯得到目标光催化剂1。

光催化剂2(CAS：60804-74-2)和光催化剂3(CAS：34426-19-3)均为市售产品。

所述原料α-酮酸的结构式如下式所示，

其中，R¹基团是R¹＝H,4-F,4-Cl,4-Br,4-OCH₃,4-CF₃,3-CH₃,3-Cl,2-Cl，2,4-二甲氧基，3,4-二氟。

α-酮酸的合成按下述步骤进行：

向反应瓶中加入苯乙酮(1.0mmol)，二氧化锡(0.167g,1.5mmol)和干燥的吡啶溶液(10mL)，加热至90℃反应4小时。反应结束后，将含有剩余二氧化锡的反应液过滤，滤液倒入1M的稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水MgSO₄干燥3小时，过滤，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析(展开剂:乙酸乙酯:石油醚＝9:1)进一步分离提纯得到2-氧代苯乙酸。其他的衍生物都参照该方法制备。

所述原料三价碘结构式如下式所示，

其中，R²基团是R²＝COOEt,SO₃Et,COOCH₂Ph都能顺利反应得到相应的1,3,4-恶二唑杂环衍生物。

其中，

三价碘试剂按下述步骤进行：

室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3-(1H)-酮(CAS：1829-25-0市售的)(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6mL,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯(31.8mmol,2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液,粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。

1,3,4-恶二唑衍生物的制备：光照条件下，将上述所得的α-酮酸(1equiv)与重氮三价碘试剂(1-1.5equiv)在光催化剂(10％mmol)下，室温下搅拌5-10小时，TLC点板跟踪反应结束后，旋干滤液,粗产品用硅胶柱层析进一步分离提纯得到1,3,4-恶二唑。

所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代1,3,4-恶二唑衍生物。

本发明的优点：1,3,4-恶二唑是一类重要的生物和药物活性分子，在医学和药物学具有广泛的用途。本发明方法首次使用α-酮酸和重氮三价碘试剂衍生物为原料，在光照条件下无金属光催化剂催化下，室温中构建得到1,3,4-恶二唑杂环母核，产率达65-85％，本发明方法避免了反应过程中使用有毒的试剂，同时也解决了产物中金属残留的问题，是一种操作简单、绿色温和的合成方法。

具体实施方式

本发明反应过程及得到产物的结构式为

实施例1

光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应5小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为85％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例2

光照条件下，将2-(4-氟苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3b的产率为85％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14-8.09(m,2H),7.20-7.17(m,2H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例3

光照条件下，将2-(4-氯苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3c的产率为82％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例4

光照条件下，将2-(4-溴苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3d的产率为80％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(q,J＝7.1Hz,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例5

光照条件下，将2-(4-三氟甲苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3e的产率为75％。

实施例6

将2-(4-甲氧基苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3f的产率为82％。

实施例7

光照条件下，将2-(3-氯苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3g的产率为76％。

实施例8

光照条件下，将2-(3-甲苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3h的产率为76％。

实施例9

光照条件下，将2-(2-氯苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3i的产率为76％。

实施例10

光照条件下，将2-(2-甲基苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3j的产率为76％。

实施例11

光照条件下，将2-(2，4-二甲氧基苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3k的产率为65％。

实施例12

光照条件下，将2-(3,4-二氟苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3l的产率为68％。

实施例13

光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)，光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.0mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入，室温下反应8小时，得到3a的产率为65％。

实施例14

光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)，光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.5mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入，室温下反应8小时，得到3a的产率为85％。

实施例15

光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入光催化剂2Ru(bpy)₃PF₆，室温下反应8小时，得到3a的产率为83％。但是Ru(bpy)₃PF₆非常昂贵，造成生产成本上升，并且存在产物中重金属残留问题。

实施例16

光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)，光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1b)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入，室温下反应8小时，得到4的产率为72％。

对比实施例1

避光条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，不能得到目标化合物。

所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。