1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法
阅读说明：本技术 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 (Synthesis method of 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic compound ) 是由 李剑 高旭 杜晓刚 侯国权 刘莉 于 2021-01-18 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成及药物技术领域,具体涉及一种1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法。本发明是以苯甲醛衍生物和重氮三价碘试剂作为原料,光照下,无任何催化剂,二氯甲烷为溶剂,室温发生反应,得到1,3,4-恶二唑杂环化合物。使用本发明提出的方法,在室温条件下,反应10-15小时,一步法即可得到1,3,4-恶二唑杂环衍生物,产率为48～89％。本反应用简单易得的原料,在光照条件下,一步简便快速地合成了1,3,4-恶二唑杂环类衍生物,为合成1,3,4-恶二唑杂环类衍生物提供了一条简单高效,温和的合成新方法。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis and medicines, and particularly relates to a synthesis method of a 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic compound. The invention takes benzaldehyde derivatives and diazo trivalent iodine reagent as raw materials, under the illumination, no catalyst is needed, methylene dichloride is taken as solvent, and the reaction is carried out at room temperature, so as to obtain the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic compound. By using the method provided by the invention, the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic derivative can be obtained by a one-step method at room temperature for 10-15 hours, and the yield is 48-89%. The reaction uses simple and easily obtained raw materials, and under the condition of illumination, the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic derivative is simply, conveniently and quickly synthesized in one step, so that a simple, high-efficiency and mild new synthesis method is provided for synthesizing the 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic derivative.)
技术领域
本发明属于有机合成和药物合成技术领域，特别涉及一种1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法。
背景技术
1,3,4-恶二唑杂环由于良好的生物和药理活性广泛地存在于药物分子中，并且还可作为合成化学的中间体，在有机合成中得到广泛的应用，受到众多科学家的关注和研究[(a)Sharma,S.；Sharma,P.K.；Kumar,N.；Dudhe,R.Pharma.Chemica.,2010,2,253.(b)Khalilullah,H.；Ahsan,M.J.；Hedaitullah,M.；Khan,S.；Ahmed,B.Mini-Rev.Med.Chem.,2012,12,789.]。1,3,4-恶二唑为母核的多环化合物在止痛、抗惊厥效能、抗真菌、杀虫等方面具有良好的生物活性，市场上销售的几种药物包括抗艾滋药物拉替拉韦，抗高血压药物奈沙地尔和具有抗癌作用的多西他赛都含有1,3,4-恶二唑杂环母核。
目前合成1,3,4-恶二唑杂环的方法主要有酰肼的环化[(a)Chu,W.J.；Yang,Y.；Chen,C.F.Org.Lett.2010,12,3156；(b)Dolman,S.J；Gosselin F,O’Shea,P.D.；Davies,I.E.J.Org.Chem.2006；71:9548.]、N-苯基酰肼的C-H交叉氧化[Zhang,L.；Zhao,X.；Jing,X.；Zhang,X.；Lü,S.；Luo,L.；Jia,X.Tetrahedron Lett.2016,57,5669]以及酰肼与硝基烷烃在酸催化下的串联环化反应(Aksenov,A.V.；Khamraev,V.；Aksenov,N.A.；Kirilov,N.K.；Domenyuk,D.A.；Zelensky,V.A.；Rubin,M.RSC Advances 2019,9,6636)。但是这些方法都存在缺陷，需要使用金属催化剂、外部氧化剂，苛刻的反应条件。因此开发一条简单高效的1,3,4-恶二唑杂环衍生物的合成新方法具有重要意义。
发明内容
本发明所解决的技术问题是：为了扩大底物的普适性，使用简单易得的底物和对环境友好的溶剂，简化反应步骤，提供一种简单的，以苯甲醛衍生物和三价碘试剂为原料，一步反应，无需添加任何催化剂、光照条件下简便高效地合成1,3,4-恶二唑衍生物的方法。
本发明提供一种合成1,3,4-恶二唑的方法，以苯甲醛衍生物和三价碘试剂为原料，加入有机溶剂，光照条件下，反应生成1,3,4-恶二唑杂环衍生物。
反应条件为：光照条件下，室温反应，反应时间为10-15小时。
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇。
所述的原料摩尔配比为苯甲醛衍生物和三价碘试剂1:1.5。
所述的原料苯甲醛可以是苯甲醛，4-氯苯甲醛,4-氟苯甲醛,4-甲基苯甲醛,4-叔丁基苯甲醛,4-甲氧基苯甲醛,3-甲基苯甲醛，2-氰基苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛,2,4-二甲氧基苯甲醛,2,3-二甲基苯甲醛,3,4-二甲基苯甲醛,2,4-二氯苯甲醛，2,6-二氯苯甲醛，2,4,6-三甲基苯甲醛。
所述的原料三价碘的结构式为如下式所示，
其中R1基团是R1＝COOEt，COOMe，COOCH2Ph都能顺利反应得到相应的1,3,4-恶二唑杂环衍生物。
重氮三价碘试剂按下述步骤进行合成：
室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3(1H)酮(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6mL,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯(31.8mmol,2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液，粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。
1,3,4-恶二唑衍生物的制备：光照条件下，将苯甲醛衍生物(1equiv)与重氮三价碘试剂(1.5equiv)以及有机溶剂加入到10mL反应管中，室温下搅拌10-15小时，TLC点板跟踪反应结束后，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析进一步分离提纯得到1,3,4-恶二唑。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代1,3,4-恶二唑衍生物。
本发明的优点：1,3,4-恶二唑是一类重要的生物和药物活性分子，在医学和药物学领域具有广泛的用途。本发明首次使用苯甲醛和重氮三价碘试剂衍生物为原料，在光照条件下无需添加任何催化剂，室温中一步法构建得到不同取代的1,3,4-恶二唑杂环母核，产率达48-89％。
具体实施方式
本发明重氮三价碘试剂的合成方法为：室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3(1H)酮(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6mL,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯(31.8mmol，2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液，粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。
本发明1,3,4-恶二唑衍生物合成反应过程及得到产物的结构式为
实施例1
光照条件下，将苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2
光照条件下，将4-氟苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3b的产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.09(m,2H),7.20-7.17(m,2H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例3
光照条件下，将4-氯苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3c的产率为84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4
光照条件下，将4-甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3d的产率为87％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例5
光照条件下，将4-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3e的产率为85％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例6
光照条件下，将4-叔丁基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3f的产率为89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.36(s,9H).
实施例7
光照条件下，将3-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3g的产率为79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8
光照条件下，将2-氰基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3h的产率为65％。
实施例9
光照条件下，将2-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3i的产率为70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.13-7.08(m,2H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(s,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例10
光照条件下，将2,4-二甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3j的产率为64％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例11
光照条件下，将2,6-二氯苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3k的产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝4.1Hz,3H),4.58(q,J＝7.1Hz,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,2H).
实施例12
光照条件下，将2,4-二氯苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3l的产率为56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例13
光照条件下，将2,3-二甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3m的产率为57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),2.62(s,3H),2.38(s,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例14
光照条件下，将3,4-二甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3n的产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.89-7.87(m,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),2.62(s,3H),2.38(s,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例15
光照条件下，将2,4,6-三甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3o的产率为48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(s,2H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.27(s,6H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例16
光照条件下，将3-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂2(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3p的产率为87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.86(s,3H).
实施例17
光照条件下，将3-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂3(1.5mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3q的产率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝6.9Hz,2H),7.43-7.41(m,2H),7.33-7.31(m,3H),6.93(d,J＝6.9Hz,2H),5.42(s,2H),3.81(s,3H).
对比实施例1
避光条件下，将苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂(1.2mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，不能得到目标化合物。
对比实施例2
光照条件下，将苯甲醛(1mmol)、光催化剂罗丹明B(10％mmol)、重氮三价碘试剂1(1.2mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，得到目标化合物3a的产率为72％。
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