阅读说明：本技术 一种利福昔明-d6的合成工艺 (Synthesis process of rifaximin-D6 ) 是由 贲昊玺 于海涛 孙爱学 于 2020-04-03 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种利福昔明-D6的合成工艺,包括如下步骤：步骤1),以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D<Sub>2</Sub>O为原料,在5wt%钯碳存在下和氮气保护下反应,得到氘代物中间体,即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；步骤2),将利福霉素S和步骤1)所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷,氮气保护下,室温搅拌,滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液,室温反应过夜18小时后,滴加L-抗坏血酸水溶液,搅拌,反应完全后,洗涤纯化制得产物利福昔明-D6。本发明具有如下技术效果：利福昔明-D6的中间体II的合成方法简便,原料易得；合成利福昔明-D6步骤简短、易操作。(The invention provides a synthesis process of rifaximin-D6, which comprises the following steps: step 1) with the compounds I2-amino-4-methylpyridine and D 2 O is taken as a raw material, and reacts with nitrogen protection in the presence of 5wt% palladium carbon to obtain a deuterated intermediate, namely a compound II 4-methyl-2-aminopyridine-D6, and step 2), rifamycin S and the deuterated intermediate compound II 4-methyl-2-aminopyridine-D6 prepared in step 1) are dissolved in dichloromethane, and are stirred at room temperature under the protection of nitrogen, a dichloromethane solution with iodine simple substances is dropwise added, after the reaction is carried out overnight for 18 hours at room temperature, L-ascorbic acid aqueous solution is dropwise added, and after the reaction is completed, the rifaximin-D6. product is obtained by washing and purifying.)

一种利福昔明-D6的合成工艺

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种利福昔明-D6的合成工艺。

背景技术

利福昔明是利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。本品作用强，抗菌谱广。本品对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌；对革兰氏阴性不规则氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌；革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性。

利福昔明-D6是稳定同位素标记的利福昔明，此化合物可用作研究利福昔明毒理药理，目前未见利福昔明-D6的合成方法报道。

利福昔明-D6的结构式如下：

现有的利福昔明的合成方法如下：

如果按照现有的利福昔明的合成方法合成利福昔明-D6，则存在如下技术问题：

1)没有4-甲基-2-氨基吡啶-D6市售；

2)4-甲基-2-氨基吡啶-D6合成路线复杂，无合成意义。

3)文献General method of obtaining deuterium-labeled heterocycliccompounds using neutral D₂O with heterogeneous Pd/C报道了4-甲基-2-氨基吡啶-D6的氢氘交换，但是需要在氢气气氛下高温反应，安全性不足。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种利福昔明-D6的合成工艺。

本发明的发明人经过实验发现，以氘水为氘源，经过重金属催化，在高温条件下，可以氢氘交换得到4-甲基-2-氨基吡啶-D6，质谱显示氘代率98％以上，然后合成利福昔明-D6，最终产物氘代率达到98％以上。

本发明的技术方案如下：

一种利福昔明-D6的合成工艺，包括如下步骤：

步骤1)，以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D₂O为原料，在5wt％钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；

反应路线如下：

步骤2)，将利福霉素S和步骤1)所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液，室温反应过夜18小时后，滴加L-抗坏血酸水溶液，搅拌，反应完全后，洗涤纯化制得产物利福昔明-D6。

优选地，

所述的步骤1)中，反应物2-氨基-4-甲基吡啶和D₂O的摩尔比为：1：55.36。

所述的步骤2)中，反应物利福霉素S和氘代物中间体的摩尔比为：1：3.05。

本发明中的“5wt％钯碳”，表示Pd载量为5wt％的Pd/C催化剂。

发明人经过实验研究发现，在不需要氢气气氛下，亦可进行氢氘交换，并且采用5wt％钯碳催化剂催化即可到达氢氘交换目的。在氘水使用量上，也相对现有技术减少很多，而且一次交换氘代率即可达到98％以上。综合重金属催化剂、反应条件安全性以及在氘水使用量上来说，本发明具有很大的技术进步。

本发明为了实验安全性采用氮气气氛保护反应体系，亦可采用其他惰性气体。

本发明具有如下技术效果：利福昔明-D6的中间体II的合成方法简便，原料易得；合成利福昔明-D6步骤简短、易操作。

附图说明

图1为利福昔明-D6的核磁图谱。

图2为利福昔明-D6的质谱图谱。

具体实施方式

利福霉素S市售。

下面结合具体实施例详细说明本发明。

实施例1利福昔明-D6的合成工艺

第一步：

将6.5克化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶(60.1mmol)加入高压釜内，加入市售湿Pd/C980mg(Pd载量为5wt％)，D₂O(重水)60毫升(3.327mol)，氮气保护下，180℃反应16小时，冷却至室温，二氯甲烷萃取(30mL*3),有机相水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到4.610克化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6的纯品。

第二步：将1.22克Rifamycin-S(利福霉素S)(1.75mmol)、610毫克化合物II(5.34mmol)溶于30毫升DCM(二氯甲烷)中，氮气保护，室温搅拌，将236.2毫克碘单质溶于20毫升DCM中，滴加至体系，用时约45min，而后室温反应过夜约18小时后，将L-抗坏血酸256毫克溶于20毫升水中，滴加至体系，搅拌反应，待反应结束后，分出有机相，有机相用水洗1次，NaHSO₃洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到产物800毫克。

图1为利福霉素-D6的核磁图谱。

图2为利福霉素-D6的质谱图谱。

从图1和图2，可以看出得到的产物为利福霉素-D6。

需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。