阅读说明：本技术 一种(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 (Preparation method of (S) - (+) -2-aminobutanamide hydrochloride ) 是由 王宁 童元峰 严轶东 牛庆升 齐书耀 王進京 于 2020-04-30 设计创作，主要内容包括：一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法,本发明涉及一种左乙拉西坦关键中间体的制备方法,具体步骤如下：以L-2-氨基丁酸为起始物料,与氯化亚砜进行酯化反应,反应完毕后浓缩部分溶剂；然后通氨气中和生成的氯化氢和剩余的氯化亚砜；过滤后通氨气进行氨解反应,处理完毕得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。该制备方法,起始物料简单易得,采用“一锅法”原子利用率高,操作简便,所得产品质量高。(A process for preparing (S) - (+) -2-aminobutanamide hydrochloride includes such steps as esterifying L-2-aminobutanoic acid with sulfoxide chloride, concentrating part of solvent, neutralizing by ammonia gas to generate hydrogen chloride and residual sulfoxide chloride, filtering, ammonolysis reaction by ammonia gas, and treating to obtain (S) -2-aminobutanamide hydrochloride.)

一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种左乙拉西坦关键中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

癫痫疾病是一种慢性疾病，常见的临床表现有阵发性痉挛、突发性精神活动失常。癫痫病的治疗虽然有一定的难度，但只要治疗及时，方法得当，80％左右病人的病情可得到完全控制甚至治愈。因此疗效良好、药物代谢动力学特性好、不良反应小、药物之间相互作用少的药物很有市场前景。

左乙拉西坦(Levetiracetam，商品名为Keppra)是比利时公司UCB研制的一种新型的抗癫痫药物。1999年12月在美国上市，2007年3月在中国上市(商品名：开浦兰)。它是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称是(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；分子式：C₈H₁₄N₂O₂；分子量：170.21；CAS号：102767-28-2。

(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐作为左乙拉西坦的关键中间体，其合成主要有以下四种路线：

路线一：CN103626672A公开了一种以正丙醛、氰化钾、R-苯甘氨醇为起始物料进行反应、水解、氢化得到目标产物，由于此方法用到了剧毒物质氰化钾，对操作人员的安全性、三废处理及环保提出了较高的要求。

路线二：CN101130504A公开了一种以2-溴丁酸为起始原料，经胺化、酯化、氨解、拆分、成盐得到目标化和物，此法所用的原料2-溴丁酸价格较贵，反应原子经济性低。

路线三：CN102898324A公开了一种以2-溴丁酸甲酯为起始原料，经氨解、拆分、成盐得到目标化和物，此法氨解步骤得到的中间体纯度只有90％，有水解杂质且不可避免。制备的产物收率低且纯度差，很难工业化生产。

路线四：CN109134341A公开了一种以L-2-氨基丁酸为起始原料，经氯化亚砜酯化，然后再与氨水进行氨解，得到目标化合物。此法氨解得到的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐纯度只有86％，而且随着投料量增大，纯度会进一步下降，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。

本发明的技术方案如下：

步骤一：酯化

在反应瓶中投入L-2-氨基丁酸和溶剂，并在20-40℃下滴加氯化亚砜，保温反应，减压浓缩得到(S)-(+)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐的甲醇溶液，用于下步操作。

步骤二：氨解

向步骤一的反应瓶中，通氨气，调节体系pH＝7-8，过滤，滤液补加甲醇后继续通氨气，控温-10-10℃，保温反应至(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐≤1.0％，过滤，用甲醇淋洗滤饼，合并滤液并减压蒸干，加入丙酮，降温至0-10℃搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

步骤一中L-2-氨基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1:1.5

步骤一中滴加温度和保温温度均为20～40℃；

步骤一中浓缩剩余体系体积为30％～80％；

步骤二中通氨气调节体系pH为7～8；

步骤二中补加甲醇的量与L-2-氨基丁酸的体积比为5:1～20:1；

步骤二中通氨气的温度为-10～10℃；

步骤二中通氨气的时间为24～60小时。

与现有的技术相比，本方案的优点在于：

本发明采用“一锅法”原子利用率高，操作简便，且产生的副产物氯化铵可以当做副产品出售；产品纯度高，无需特殊的设备，适用工业化生产。与对比实施例相比较，产品收率从64％提高到80％；纯度从90％提高到99％。

具体实施方式

以下结合具体实施方式，对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本发明所述主体范围仅限于以下实施例。

下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。

实施例一：

(1)酯化

反应方程式：

具体操作如下：

在1L四口瓶中加入L-2-氨基丁酸50g，(0.48mol)，甲醇250ml(5v/w)，控温20-40℃滴加氯化亚砜70g(0.59mol)，滴加完毕保温2小时，TLC，L-2-氨基丁酸反应完毕，停止反应。体系约300ml，体系转入单口瓶中，减压浓缩剩余至150ml，停止浓缩，直接用于下一步反应。

(2)氨解

反应方程式：

具体操作如下：

在1L四口瓶中加入步骤1的150mL溶液，降温至0-10℃，通氨气，调节体系pH＝7-8，且保持半小时不变化，停止通氨气。过滤体系，滤饼用甲醇200mL(4v/w)淋洗，合并滤液，转移到1L四口瓶中，补加甲醇500mL(10v/w)，降温至0-10℃，通氨气。反应48小时后跟踪，检测中间体1少于1％后，过滤，母液浓缩至无馏分，加入丙酮100mL(2v/w)，搅拌0.5小时，控温0-10℃，过滤，用丙酮25mL(0.5v/w)淋洗滤饼，滤饼烘干得(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，收率80％，纯度99％。

实施例二：

(1)酯化

反应方程式：

具体操作如下：

在3L四口瓶中加入L-2-氨基丁酸400g，(3.88mol)，甲醇2L(5v/w)，控温20-40℃滴加氯化亚砜646.20g(5.43mol)，滴加完毕保温3小时，TLC，L-2-氨基丁酸反应完毕，停止反应。体系约3L，体系转入单口瓶中，减压浓缩剩余至2.4L，停止浓缩，直接用于下一步反应。

(2)氨解

反应方程式：

具体操作如下：

在5L四口瓶中加入步骤1的2.4L溶液，降温至0-10℃，通氨气，调节体系pH＝7-8，且保持半小时不变化，停止通氨气。过滤体系，滤饼用甲醇800mL(2v/w)淋洗，合并滤液，转移到30L玻璃反应釜中，补加甲醇4L(10v/w)，降温至0-10℃，通氨气。反应36小时后跟踪，检测中间体1少于1％后，过滤，母液浓缩至无馏分，加入丙酮800mL(2v/w)，搅拌0.5小时，控温0-10℃，过滤，用丙酮200mL(0.5v/w)淋洗滤饼，滤饼烘干得(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，收率82％，纯度99％。

实施例三：

(1)酯化

反应方程式：

具体操作如下：

向30L玻璃反应釜中加入L-2-氨基丁酸3Kg，(29.09mol)，甲醇15L(5v/w)，控温20-40℃滴加氯化亚砜4.50Kg(37.82mol)，滴加完毕保温3小时，TLC，L-2-氨基丁酸反应完毕，停止反应。体系约18L，体系转入单口瓶中，减压浓缩剩余至9L，停止浓缩，直接用于下一步反应。

(2)氨解

反应方程式：

具体操作如下：

向30L玻璃反应釜中加入步骤1的9L溶液，降温至0-10℃，通氨气，调节体系pH＝7-8，且保持半小时不变化，停止通氨气。过滤体系，滤饼用甲醇12L(4v/w)淋洗，合并滤液，转移到100L玻璃反应釜中，补加甲醇36L(12v/w)，降温至0-10℃，通氨气。反应50小时后，检测中间体1少于1％后，过滤，母液浓缩至无馏分，加入丙酮6L(2v/w)，搅拌0.5小时，控温0-10℃，过滤，用丙酮1.5L(0.5v/w)淋洗滤饼，滤饼烘干得(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，收率85％，纯度99％。

实施例四：

(1)酯化

反应方程式：

具体操作如下：

在500L四口瓶中加入L-2-氨基丁酸50Kg，(485.43mol)，甲醇200Kg(6242.20mol)，控温25-35℃滴加氯化亚砜63.53Kg(533.98mol)，滴加完毕保温4小时，TLC，L-2-氨基丁酸反应完毕，减压浓缩(温度40℃，真空度-0.09Mpa)。剩余约一半体系，停止浓缩，直接用于下一步反应。

(2)氨解

反应方程式：

具体操作如下：

500L反应釜内体系，降温至5℃，通氨气，4小时后测体系pH＝7-8，继续通氨气，半小时后，测体系PH＝7-8，停止通氨气。过滤体系，滤液转移至1000L反应釜中，滤饼用甲醇31.60Kg淋洗，滤液转移至1000L反应釜中。加入甲醇250Kg，降温至4℃。开始通氨气，反应48小时后跟踪，检测中间体1少于1％后，过滤，滤液转移至浓缩釜中，进行减压浓缩(温度45度，真空度-0.09Mpa)，浓缩至无馏分蒸出后，加入丙酮78.24Kg，搅拌降温至4.3℃，1小时后离心，用丙酮20.12Kg(0.5v/w)淋洗，滤饼烘干得(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，收率84％，纯度99％。

对比实施例：

(1)酯化

反应方程式：

具体操作如下：

500L反应釜加入L-2-氨基丁酸60Kg，(581mol)，甲醇237Kg(5v/w)，控温20-40℃滴加氯化亚砜83Kg(697mol)，滴加完毕保温3小时，TLC，L-2-氨基丁酸反应完毕，减压浓缩至没有溶剂滴出，加入丙酮47Kg继续浓缩，至没有溶剂滴出，加入丙酮47Kg，降温至0-10℃，打浆1小时，离心，固体用丙酮20Kg淋洗，固体烘干得67Kg，收率75％，纯度96％。

(2)氨解

反应方程式：

具体操作如下：

500L反应釜中加60Kg物料，氨水237Kg，降温至-10-0℃，搅拌反应40小时，检测中间体1少于1％后，体系减压浓缩至无馏分，加入丙酮47Kg，搅拌0.5小时，控温0-10℃，过滤，用丙酮10Kg淋洗滤饼，滤饼烘干得46Kg(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，收率85％，纯度90％。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。