阅读说明：本技术 一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法 (Method for synthesizing pitavastatin calcium intermediate by using microchannel reactor ) 是由 王鹏 吴作伟 唐焕宇 陆沛传 张春 于 2020-06-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法,所述匹伐他汀钙中间体为7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯,所述方法包括以下步骤：将盐酸羟胺溶解于水、醇和丙酮的混合溶液中,再加入6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯并使其溶解,将得到的溶液进行过滤,然后输入微通道反应器预热模块,预热后的反应液进入反应模块中,收集从冷却模块流出的反应液,再经过萃取、纯化得到匹伐他汀叔丁酯。本发明所述方法有机试剂用量少,收率高。(The invention discloses a method for synthesizing a pitavastatin calcium intermediate by using a microchannel reactor, wherein the pitavastatin calcium intermediate is 7- [ 2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-quinolyl-3, 5-dihydroxy-6-ethyl heptanoate, and the method comprises the following steps: dissolving hydroxylamine hydrochloride in a mixed solution of water, alcohol and acetone, adding and dissolving tert-butyl 6- [ [ (1E) -2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-quinolyl ] -vinyl ] -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4-acetate, filtering the obtained solution, inputting the filtered solution into a preheating module of a microchannel reactor, feeding the preheated reaction liquid into a reaction module, collecting the reaction liquid flowing out of a cooling module, and extracting and purifying to obtain pitavastatin tert-butyl ester. The method has the advantages of less organic reagent consumption and high yield.)

一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法

技术领域

本发明属于医药化工他汀类降脂药物合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法。

背景技术

匹伐他汀钙化学名为+双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐(2:1)，化学结构式如下式：

匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物，主要通过对一种叫作HMGCo-A还原酶的肝脏酶Chemicalbook的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，因其降脂效果非常好，被称为“超级他汀类药物”，目前关于该步水解叔丁酯的方法主要有以下几种：

(1)盐酸水解法：专利US2013072688中报道了一种利用浓盐酸脱保护基的方法，将匹伐他汀异丙基叔丁酯溶解在乙腈和水的混合溶液种，常温下加入35％的浓盐酸，反应结束后用碳酸氢钠中和反应液，再用乙酸乙酯萃取，最后用正己烷重结晶得到匹伐他汀叔丁酯，收率88.4％，纯度98.5％。

(2)草酸水解法：专利US2012016129中报道了一种利用乙二酸水溶液脱保护基的方法，将匹伐他汀异丙基叔丁酯溶解在甲醇中，加入草酸水溶液那35℃下反应，反应结束后用碳酸氢钠水溶解中和，过滤得到匹伐他汀叔丁酯粗品，再用甲苯和环己烷重结晶得到匹伐他汀叔丁酯，收率75％，纯度99.6％。

(3)左旋樟脑磺酸水解法：专利WO2012063254中报道了一种利用左旋樟脑磺酸脱保护基的方法，将匹伐他汀异丙基叔丁酯溶解在乙腈和水的混合溶液中，加入左旋樟脑磺酸，室温反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取，分离有机相并浓缩至干得到匹伐他汀叔丁酯粗品，再用正己烷重结晶，得到匹伐他汀叔丁酯，收率75％，纯度98.8％。

(4)盐酸羟胺水解法：专利CN103508946A中报道了一种利用盐酸羟胺脱保护基的方法，将盐酸羟胺溶解在甲醇、丙酮和水的混合溶液中，然后加入匹伐他汀异丙基叔丁酯，70℃下进行反应，反应结束后反应液经过浓缩、萃取、纯化得到匹伐他汀叔丁酯，收率65％，纯度99.9％。

以上是合成匹伐他汀钙中间体7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯普遍采用的四种方法，作为釜式工艺，主要存在以下缺陷：

(1)在方法一中用到的浓盐酸属于危险化学品，具有强烈腐蚀性，对设备要求较高、设备维护成本较大，在日常操作、储存和运输过程中较为困难，在工业化生产中一般会尽量避免使用浓盐酸作为生产试剂；

(2)在方法二后处理用到的甲苯属于易燃易爆有毒化学品，对生产操作人员的防护要求较高，生产过程存在一定的危险性，且此方法生产匹伐他汀钙中间体的收率较低；

(3)在方法三中用到的左旋樟脑磺酸成本较高，且属于含硫化合物，在生产过程产生的含硫废物对环保存在较大压力，用此方法生产匹伐他汀钙中间体的收率较低；

(4)方法四在合成匹伐他汀钙中间体过程中会用到大量有机试剂，且后处理步骤冘长、繁杂，收率较低。

以上传统釜式工艺在生产过程中还存在反应时间长、选择性差、收率低、纯度差、溶剂用量大等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，所述方法有机试剂用量少，收率高。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，所述匹伐他汀钙中间体为7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯，所述方法包括以下步骤：将盐酸羟胺溶解于水、醇和丙酮的混合溶液中，再加入6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]- 乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯并使其溶解，将得到的溶液进行过滤，然后输入微通道反应器预热模块，预热后的反应液进入反应模块中，收集从冷却模块流出的反应液，再经过萃取、纯化得到匹伐他汀叔丁酯。

在一个具体的方式中，所述方法具体为：按一定比例将甲醇、丙酮和工艺水配成混合液，再将盐酸羟胺溶解在混合液中，然后加入反应前体6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3- 喹啉基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯并使其溶解在上述混合液中，得到的混合液经过过滤去除机械杂质后，通过输料泵泵入微通道反应器的预热模块中进行预热，然后进入反应模块组，在一定的反应温度和停留时间下进行反应后，反应液在冷却模块降温后流出，收集获得含有匹伐他汀钙中间体的混合液，经过萃取、纯化得到匹伐他汀叔丁酯。

该合成工艺具有能够有效减少有机废液的排放、降低成本、精确控制反应条件、提高反应转化率和选择性、缩短生产周期以及可满足连续规模化工业生产等优点。反应流程如下：

在一些实施例中，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。

在一些实施例中，反应前7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯在混合溶液中的浓度为50～150mg/ml；在一些具体实施例中，浓度为50～200mg/ml，在一些更具体的实施例中，浓度为50～160mg/ml。

在一些实施例中，反应前盐酸羟胺与7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基 -6-庚酸乙酯的摩尔比为(1.5～10)：1；在一些实施例中，摩尔比为(1.5～6)：1；在一些更具体的实施例中，摩尔比为(1.5～4)：1。

在一些实施例中，反应前7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯与水的用量比为1g:(1～4)ml；在一些实施例中，质量比为1g:(1.4～2)ml。

在一些实施例中，反应前7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯与醇的用量比为1g:(2～10)ml；在一些实施例中，质量比为1g:(3～10)ml。

在一些实施例中，反应前7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯与丙酮的用量比为1g:(1.5～8)ml；在一些实施例中，用量比为1g:(1.8～6)ml。

在一些实施例中，反应模块中的反应压力为1Mpa～2Mpa；在一些实施例中，反应压力为1Mpa～1.5Mpa。

在一些实施例中，反应模块中的反应温度为50℃～130℃；在一些实施例中，反应温度为70℃～100℃。

在一些实施例中，反应模块中的反应停留时间为10s～400s；在一些实施例中，反应停留时间为15s～100s；在一些更具体的实施例中，反应停留时间为25s～100s。

在一些实施例中，预热后的混合液进入反应模块的流速为0.5ml/min～100ml/min；在一些实施例中，流速为15ml/min～90ml/min；在一些更具体地实施例中，流速为15ml/min～ 50ml/min。

在一些实施例中，所述的冷却模块冷却反应液温度为0℃～30℃，在一些实施例中，为5℃～20℃。

以上为匹伐他汀钙中间体微通道连续流工艺的优选条件，实验证明在上述优选条件下能够大幅度提高收率、有效减少有机试剂用量、明显降低生产成本，而在非以上优选条件下会出现反应选择性差、原料转化率低、杂质增多、产品收率降低、质量下降及生产成本升高等问题。

本发明所述方法中所述的微通道反应器，也叫做微反应器，主要包括预热模块、反应模块组、冷却模块、输料泵，还可以包括其他辅助配套设施；其中预热模块与反应模块组串联，反应模块组与冷却模块串联，反应模块组的反应单元需根据反应物料的浓度、进料速度、停留时间等来选择反应模块的数量以及采用串联或并联方式进行组合，如反应模块组根据反应物料的浓度、进料速度、停留时间等来确定1-10个反应模块任意数量的串联或并联组合。如以5个单元模块组合为例，混合液经过输料泵泵入预热模块1进行预热，然后进入反应模块2-4中进行反应，最后经冷却模块5降温流出，流出的反应液为匹伐他汀钙中间体7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯的溶液，其中本发明中冷却模块是为了给高温反应液降温，以防反应液流出后继续反应和方便反应液的后处理。

本发明中的微通道反应器可以采用一进一出的直型结构或两进一出的心型结构模块，其中一进一出的直型结构是指结构模块中第一组单元模块只有一个入口和一个出口，可称为一进一出结构模块；两进一出的心型结构模块是指模块中第一组单元模块具有两个入口和一个出口，可称为两进一出结构模块。反应前混合液通过输料泵经反应器入口泵入预热模块后再经反应模块组入口进入下一个单元模块，最后从冷却模块中流出。

本发明所述方法中所述的流微通道反应器，反应模块的材质包括但不限于本领域常规的碳化硅、特种玻璃、陶瓷、涂有耐腐蚀图层的不锈钢金属或金属合金(例如钛合金)、聚四氟乙烯等，该微通道反应器可以由多个反应模块通过串联或并联组装而成。反应器可承受的最大安全压力根据反应器的材质不同而不同，其范围为1.0-4.0MPa。

本发明的有益效果：

该方法首次使用微通道反应器合成7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基 -6-庚酸乙酯。发明中所述的合成方法及微通道反应器与其他合成方法及常规的釜式反应器不同，包括反应机理、设备外形、构造、体积以及工作机理等，克服了其他合成方法和釜式反应器的诸多缺点，其优势如下：

(1)此方法中用到的有机试剂均为常见试剂，用到的盐酸羟胺亦为工业常用化学品，相对其他方法中用到的浓盐酸、左旋樟脑磺酸等具有储运较为简单、对环境较为友好等优点；

(2)与釜式工艺相比，连续流工艺中省略了反应结束后对反应液进行浓缩得步骤，简化了生产流程，节省了大量生产时间，能够有效减少有机试剂的使用量，降低生产成本，减少三废的产生量，对成本和三废的产生得到有效的控制；

(3)相对釜式反应器，微通道反应器的体积较小，在实际生产中能够减少占地面积，节省空间，降低操作人员的工作强度，减少生产成本等；而且微通道反应器工作时每个单元模块的持液体积至多只有几百毫升，且每个单元模块采用的串联或并联具备独立的工作方式，能够很大程度的降低生产中泄露、燃烧以及爆炸的风险等；

(4)反应模块独特的内部结构，在反应中能够极大程度的增加传质、传热效果，从而能够有效缩短反应时间，提高反应转化率和选择性，抑制杂质的生成，提高产品的质量和收率；

(5)微通道反应器具备多种材质，包括碳化硅、特种玻璃、聚四氟乙烯、不锈钢、钛合金等，生产中针对不同的反应类型可以选择合适的材质，能够有效降低生产成本；

(6)微通道反应器在工作过程采用封闭模式，能够承受较大压力，反应温度可以在高于溶剂的沸点的情况下工作，如以甲醇、丙酮和水的混合溶液作为溶剂，在传统反应釜中反应温度达到60℃时反应体系已回流沸腾，而在微通道反应器中反应温度可达130℃；

(7)通过本发明所述的流速和反应温度等参数，可以有效提高反应选择性，极大限度的抑制了杂质的生成，通过本发明所述的反应参数，本发明所述方法获得产物的纯度可达99.5％以上。

附图说明

图1是本发明所述微通道反应器的示意图。

具体实施方式

下述实施例中，所述的方法为合成匹伐他汀钙中间体的釜式工艺和连续流工艺，所述的微通道反应器包括进料系统、温控系统、预热模块、反应模块组和冷却模块等，其中反应模块组有一个或多个反应模块串联组合而成，且预热模块、反应模块和冷却模块均为心形结构。发明中物料的输送通过输料泵来计量控制，反应前混合液通过输液泵泵入反应器预热模块，然后进入反应模块组，反应结束后反应液进入冷却模块中，降温后从冷却模块中流出的为含有匹伐他汀钙中间体的溶液。下面具体描述利用微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法。以下实施例所用的微通道反应器图片可以如图1所示。

对比例1：利用反应釜合成匹伐他汀钙的方法

称取5g盐酸羟胺(0.07mol)和10g的7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯(分子量：517.637，0.0193mol)溶于甲醇、丙酮和纯化水的混合溶液中，其中甲醇的量为100ml，丙酮的量为80ml，纯化水的量为18ml，然后将混合液加热至65℃，反应过程用HPLC板跟踪反应进程，反应6个小时后原料反应完全，通过真空浓缩将有机试剂除去，再经过萃取、纯化得到匹伐他汀钙中间体7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯6.0g，收率65％，纯度90％。

实施例1：利用微通道反应器合成匹伐他汀钙的方法

称取5g盐酸羟胺(0.07mol)，溶于甲醇、丙酮和纯化水的混合液中，其中甲醇的量为50ml，丙酮的量为40ml，纯化水的量为18ml，然后称取10g的7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯(分子量：517.637，0.0193mol)溶于上述混合液中，再对反应前体的溶液过滤去除机械杂质得到进样前混合液，然后将混合液通过输液泵泵入预热模块进行预热，然后进入反应模块组进行反应，调节流速为25ml/min，反应结束后反应液进入冷却模块降温后流出。反应温度为100℃，停留时间为59秒，反应压力为 1.3MPa，冷却模块温度为10℃。收集从冷却模块流出的反应液，再经过萃取、纯化处理得到产物7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯7.9g，收率为85％，纯度为99.64％。

实施例2：利用微通道反应器合成匹伐他汀钙的方法

称取5g盐酸羟胺(0.07mol)，溶于乙醇、丙酮和纯化水的混合液中，其中乙醇的量为50ml，丙酮的量为40ml，纯化水的量为18ml，然后称取10g的7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯(分子量：517.637，0.0193mol)溶于上述混合液中，再对反应前体的溶液过滤去除机械杂质得到进样前混合液，然后将混合液通过输液泵泵入预热模块进行预热，然后进入反应模块组进行反应，调节流速为25ml/min，反应结束后反应液进入冷却模块降温后流出。反应温度为100℃，停留时间为59秒，反应压力为 1.3MPa，冷却模块温度为10℃。收集从冷却模块流出的反应液，再经过萃取、纯化处理得到产物7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯8.0g，收率为87％，纯度为99.57％。

实施例3：利用微通道反应器合成匹伐他汀钙的方法

称取2.5g盐酸羟胺(0.035mol)，溶于异丙醇、丙酮和纯化水的混合液中，其中异丙醇的量为50ml，丙酮的量为40ml，纯化水的量为18ml，然后称取10g7-[2-环丙基-4-(4- 氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯(分子量：517.637，0.0193mol)溶于上述混合液中，再对反应前体的溶液过滤去除机械杂质得到进样前混合液，然后将混合液通过输液泵泵入预热模块进行预热，然后进入反应模块组进行反应，调节流速为15ml/min，反应结束后反应液进入冷却模块降温后流出。反应温度为100℃，停留时间为99秒，反应压力为1.3MPa，冷却模块温度为10℃。收集从冷却模块流出的反应液，再进行萃取、纯化得到产物7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯7.5g，收率为81％，纯度为99.65％。

实施例4：利用微通道反应器合成匹伐他汀钙的方法

称取2.5g盐酸羟胺(0.035mol)，溶于甲醇、丙酮和纯化水的混合液中，其中甲醇的量为30ml，丙酮的量为20ml，纯化水的量为14ml，然后称取10g7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3- 喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯(分子量：517.637，0.0193mol)溶于上述混合液中，再对反应前体的溶液过滤去除机械杂质得到进样前混合液，然后将混合液通过输液泵泵入预热模块进行预热，然后进入反应模块组进行反应，调节流速为50ml/min，反应结束后反应液进入冷却模块降温后流出。反应温度为100℃，停留时间为25秒，反应压力为1.3MPa，冷却模块温度为10℃。收集从冷却模块流出的反应液，再进行萃取、纯化得到产物7-[2- 环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯8.3g，收率为90％，纯度为99.68％。

实施例5：利用微通道反应器合成匹伐他汀钙的方法

称取2.5g盐酸羟胺(0.035mol)，溶于甲醇、丙酮和纯化水的混合液中，其中甲醇的量为20ml，丙酮的量为20ml，纯化水的量为10ml，然后称取10g7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3- 喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯(分子量：517.637，0.0193mol)溶于上述混合液中，再对反应前体的溶液过滤去除机械杂质得到进样前混合液，然后将混合液通过输液泵泵入预热模块进行预热，然后进入反应模块组进行反应，调节流速为90ml/min，反应结束后反应液进入冷却模块降温后流出。反应温度为100℃，停留时间为12秒，反应压力为1.3MPa，冷却模块温度为10℃。收集从冷却模块流出的反应液，在进行萃取、纯化处理得到产物 7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-6-庚酸乙酯7.3g，收率为79％，纯度为99.57％。