阅读说明：本技术 一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法 (Synthetic method of pitavastatin tert-butyl ester ) 是由 黄欢 李凯 黄庆云 詹福明 黄庆国 于 2020-08-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法,包括如下步骤：(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到匹伐他汀叔丁酯。本发明反应条件温和可控,茱利亚烯烃合成的反应条件不需要超低温反应,操作方便简单,立体选择性好,收率高,合成得到的匹伐他汀叔丁酯是完全无顺式异构体,纯度高。(The invention discloses a synthetic method of pitavastatin tert-butyl ester, which comprises the following steps: reacting (4R-Cis) -6-chloromethyl-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolane-4-tert-butyl acetate with a substance A under the action of a first base catalyst to obtain a substance B; oxidizing with oxidant to obtain matter C; then reacting with 2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -quinoline-3-formaldehyde under the action of a second base catalyst to obtain a substance D; finally, acid deprotection is carried out to obtain pitavastatin tert-butyl ester. The method has mild and controllable reaction conditions, the reaction conditions for synthesizing the corneliylidene olefin do not need ultralow temperature reaction, the operation is convenient and simple, the stereoselectivity is good, the yield is high, and the synthesized pitavastatin tert-butyl ester is completely free of cis-isomer and has high purity.)

一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法

发明领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法。

背景技术

匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物。它主要通过对一种HMG-CoA还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平。6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯简称匹伐他汀叔丁酯，是匹伐他汀钙的关键中间体。在现有的匹伐他汀钙合成路线中，大部分都需要合成此中间体。

目前匹伐他汀叔丁酯的合成路线主要有以下几条：

合成路线一是专利WO2007/132482报道了一种制备匹伐他汀及其盐的方法，其中3-(溴甲基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉与三苯基磷反应生成三苯基磷溴盐，与侧链醛经Wittig反应，再经盐酸水解得到匹伐他汀叔丁酯。该方法中由于Wittig反应会产生20％的顺式异构体，使得收率不高，并且由于生成大量的三苯基磷，产生的三废多，对环境不友好。合成路线一如下所示：

合成路线二是中国专利CN102174039A报道的匹伐他丁叔丁酯的制备方法，以(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料，与1,1’-(1.4-亚苯基)双(1H-四唑-5-硫醇)及偶氮二甲酸二异丙酯进行Mitsunobu反应，再经氧化反应得到砜化合物，最后与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛在碱性条件下得到匹伐他汀叔丁酯。该方法反应条件较为苛刻，需要经过超低温反应，在氧化的过程中，因为空间位阻大，有少量会停留在亚砜使得转化的选择性受到影响，影响下一步反应的收率和纯度。并且需要经过多次柱层析，收率较低。合成路线二如下所示：

综上所述，目前匹伐他丁叔丁酯的合成方法存在的问题主要有立体选择性差，反应条件较为苛刻，中间体氧化不完全，需要多次柱层析，收率低，不适合工业化生产。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提供了一种匹伐他汀叔丁酯的新的合成方法。该方法反应条件温和，立体选择性好，收率高，纯度高，易于工业化生产。

本发明通过以下方案解决上述问题。

本发明提供一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：

(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到匹伐他汀叔丁酯。合成路线如下所示：

其中R选自氢、烷基、环烷基、苯基或取代苯基，优选为氢或烷基。

所述第一碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。优选地，所述第一碱催化剂为碳酸钠。

所述氧化剂为双氧水体系或间氯过氧苯甲酸，优选地，氧化剂为双氧水体系。其中双氧水体系为双氧水和催化剂的混合物，催化剂为四水合钼酸铵或钨酸钠或其混合物，优选地，所述催化剂为四水合钼酸铵。

所述第二碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠和二(三甲基硅基)氨基钠钾中的至少一种。优选地，所述第二碱催化剂为氢化钠。

所述物质A与第一碱催化剂的摩尔比为1:0.5～5。优选地，物质A与第一碱催化剂的摩尔比为1:1～2。

所述(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与物质A的摩尔比为1:1.1～1.5，优选为1:1.1～1.3。

所述合成物质B的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的至少一种。优选地，合成物质B的反应溶剂为1,4-二氧六环。

进一步地，所述合成物质B的反应溶剂与(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的重量比为1～20：1。优选地，合成物质B的反应溶剂与(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的重量比为5～10：1。

所述合成物质B的反应温度为10～100℃。优选地，合成物质B的反应温度为30～80℃。

在氧化反应中，当氧化剂为双氧水和催化剂的混合物时，物质B与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.5，优选地，物质B与催化剂的摩尔比为1:0.03～0.1；物质B与过氧化氢的摩尔比为1:1～20。优选地，物质B与过氧化氢的摩尔比为1:4～10。

在氧化反应中，当氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，物质B与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：2～10，优选地，物质B与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2～4。

所述氧化反应的温度为0～100℃，优选地，氧化反应的温度为20～40℃。

所述氧化反应溶剂为醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。优选地，所述氧化反应溶剂为异丙醇。

所述合成物质C的反应溶剂与物质B的重量比为1～20:1。优选地，合成物质C的反应溶剂与物质B的重量比为5～10:1。

所述物质C与第二碱催化剂的摩尔比为1：0.5～10。优选地，物质C与第二碱催化剂的摩尔比为1:1～6。

所述物质C与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的摩尔比为1:1:01～1.3，优选为1:1.01～1.1。

所述合成物质D的温度为-40℃～20℃。优选地，合成物质D的温度为-10℃～10℃。

所述合成物质D的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷、1.2-二氯乙烷中的任意一种或他们的组合。优选地，所述合成物质D的溶剂为四氢呋喃。

上述合成物质D时，将物质C、2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛加入溶剂中室温搅拌溶解，再降温至0℃左右，缓慢分批次加入第二碱催化剂，加完后控温继续反应。

进一步的，所述合成物质D还包括浓缩、重结晶等步骤。

所述最后一步反应中的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯的任意一种或他们的组合。优选地，水解的溶剂为乙腈。

所述最后一步反应中的酸为能够脱除醚保护基团的酸，例如盐酸、硫酸等，优选的酸为盐酸。进一步优选地，在脱保护的过程中采用盐酸水溶液，盐酸水溶液的浓度为0.01～1mol/L。优选为盐酸水溶液的浓度为0.02～0.2mol/L。

本发明所述的烷基是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

本发明所述的环烷基是指含有3至6个碳原子的饱和单环环状烃取代基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

本发明所述的取代苯基是指苯环上任意位置的单个取代或任意位置的两个以上取代。取代基选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4的烷基。

所述C1-C4的烷基是指含有含有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。

本发明未注明来源的试剂，都为市场上所购买的常规试剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

(1)本发明采用茱莉亚烯烃化不需要超低温反应，并且所构建的双键几乎无顺式异构体的产生，立体选择性好，纯度高；并且在最后一步反应通过酸解后得到的匹伐他汀叔丁酯是完全无顺式异构体；

(2)由于合成物质B的反应中采用了噻唑环，容易发生氧化，并转化完全，前2步反应的收率能达到81.6％以上；另外，合成物质D的反应中由于噻唑环的空间位阻小，而易于离去，产品纯度好，收率高；

(3)与传统的维悌希反应比较，由于物质D几乎无顺式异构体的产生，提高了转化率，降低了分离异构体的难度以及后处理带来的三废问题；

(4)合成匹伐他汀叔丁酯的方法中每步反应条件温和可控，操作方便简单，适合工艺化生产。

附图说明

图1为实施例1中物质B的核磁氢谱图

图2为实施例1中物质C的核磁氢谱图

图3为实施例1中物质D的核磁氢谱图

图4为匹伐他汀叔丁酯的核磁氢谱图

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1(R为甲基)

氮气保护下，在2000mL的四口圆底烧瓶中依次加入碳酸钠160g(1.5mol，3.0eq)，(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯139.5g(0.5mol，1.0eq)，1,4-二氧六环700g，2-巯基5-甲基1,3,4-噻二唑79g(0.6mol，1.2eq)开启搅拌，缓慢升温至80℃，搅拌反应6h，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1v/v)检测原料转化完全后，减压浓缩除去溶剂1,4-二氧六环，加入水500mL，乙酸乙酯500mL继续搅拌15分钟后静置分层，有机相分离，水相再经乙酸乙酯500mL×2萃取，合并有机相。浓缩得棕黑色油状物物质B

195g(有少量溶剂)，纯度93.7％。不纯化，直接用于下一步氧化反应；

在2000mL的四口圆底烧瓶中依次加入物质B油状物(理论重量187g，0.5mol)，异丙醇醇800g，四水合钼酸铵30.9g(0.025mol,0.05eq)，室温条件下缓慢滴加30％双氧水339g(即过氧化氢为3.0mol)，3h滴加完毕，然后升温至50℃，保温反应24h，有大量类白色固体析出，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：2v/v)检测原料转化完全，降温至0℃，过滤，200mL水洗涤滤饼得类白色物质C湿品，经55℃鼓风干燥24h，得177g物质C，纯度99.7％，两步反应总收率87.2％；

在1000mL的四口圆底烧瓶中加入物质C 177g(0.44mol)，2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛133g(0.45mol,1.05eq),四氢呋喃420g，开启搅拌，降温至0℃，分批次加入氢化钠(60％)34.8g(0.87mol)，控制温度不超过10℃，加完后在10℃下搅拌2h，再缓慢升温至25℃，继续反应2h，取样进行TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2：1v/v)原料转化完全，向反应体系中加200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，浓缩除去四氢呋喃得物质D粗品，经800mL甲苯溶解，萃取取甲苯相，干燥，浓缩得到固体，再经1200mL甲醇重结晶得物质D纯品199g，纯度99.8％，收率88.3％；

在2000mL的四口圆底烧瓶中加入物质D 150g(0.29mol)，乙腈680g，缓慢升温至40℃左右搅拌溶清，缓慢滴加浓度为0.02mol/L的盐酸300mL，滴加完毕后保温反应2h，经HPLC检测原料转化完全，降温至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液调节反应体系的pH至7左右，继续搅拌3h，过滤，洗涤，烘干得白色匹伐他汀叔丁酯纯品131g，纯度99.9％，收率94.7％。

H1 NMR(400MHz,CDCl3):δ1.03(dd,J₁＝2.13Hz,J₂＝8.10Hz,2H)，1.26-1.35(m,3H)，1.13-1.64(m,10H)，2.34-2.36(m,2H)，2.40-2.44(ddd,J₁＝4.02Hz,J₂＝6.47Hz,J₃＝8.12Hz,1H)，3.34(s,1H)，3.75(s,1H)，4.15-4.11(m,1H)，4.36-4.41(m,1H)，5.55-5.59(dd,J₁＝6.11Hz,J₂＝16.15Hz,1H)，6.60-6.66(dd,J₁＝1.26Hz,J₂＝16.15Hz,1H)，7.15-7.20(m,4H)，7.21-7.26(m,2H)，7.57-7.60(ddd,J₁＝1.83Hz,J₂＝6.42Hz,J₃＝8.36Hz,1H)，7.95(d,J＝8.33Hz,1H)。

实施例2(R为苯基)

氮气保护下，在2000mL的四口圆底烧瓶中依次加入碳酸钾207g(1.5mol,3.0eq)，(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯139.5g(0.5mol,1.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺700g,2-巯基5-苯基1,3,4-噻二唑116g(0.6mol,1.2eq)开启搅拌，缓慢升温至80℃，搅拌反应6h，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1v/v)检测原料转化完全后，减压浓缩除去溶剂N,N-二甲基甲酰胺,加入水500mL，乙酸乙酯500mL继续搅拌15分钟后静置分层，有机相分离，水相再经乙酸乙酯500mL*2萃取，合并有机相。浓缩得棕黑色油状物物质B 225g(有少量溶剂)，纯度94.7％。不纯化，直接用于下一步氧化反应；

在2000mL的四口圆底烧瓶中依次加入物质B油状物(理论重量218g，0.5mol)，甲醇800g，钨酸钠16.5g(0.05mol)，室温条件下缓慢滴加30％双氧水339g(即过氧化氢为3.0mol)，3h滴加完毕，然后升温至50℃，保温反应24h，有大量类白色固体析出，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：2v/v)检测原料转化完全，降温至0℃，过滤，200mL水洗涤滤饼得类白色物质C湿品，经55℃鼓风干燥24h得209g物质C，纯度99.7％，两步反应总收率89.2％；

在1000mL的四口圆底烧瓶中加入物质C 205g(0.44mol)，2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛133g(0.45mol,1.05eq)，四氢呋喃690mL开启搅拌，降温至-10℃，分批次加入叔丁醇钠83.6g(0.87mol)，控制温度不超过0℃，加完后在0℃下搅拌2h，再缓慢升温至25℃，继续反应2h，取样进行TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2：1v/v)原料转化完全，向反应体系中加200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，浓缩除去四氢呋喃得物质D粗品，经800mL甲苯溶解，萃取取甲苯相，干燥，浓缩得到固体，再经1200mL甲醇重结晶得物质D纯品203g，纯度99.8％，收率89.6％；

在2000mL的四口圆底烧瓶中加入物质D 150g(0.29mol)，乙腈700g，缓慢升温至40℃左右搅拌溶清，缓慢滴加浓度为0.04mol/L的盐酸150mL，滴加完毕后保温反应2h，经HPLC检测原料转化完全，降温至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液调节反应体系的pH至7左右，继续搅拌3h，过滤，洗涤，烘干得白色匹伐他汀叔丁酯纯品129g，纯度99.7％，收率93.2％。

实施例3

物质A的取代基R为环丙基，其他条件和投料比同实施例1。

实施例4

物质A的取代基R为氢，其他条件和投料比同实施例1。

实施例5

第一碱催化剂为碳酸氢钠，物质A与碳酸氢钠的摩尔比为1:0.5；第二碱催化剂为甲醇钠，物质C与甲醇钠的摩尔比为1:0.5；在氧化反应中用钨酸钠替代四水合钼酸铵；其他同实施例1。

实施例6

第一碱催化剂为碳酸氢钾，物质A与碳酸氢钾的摩尔比为1:5；第二碱催化剂为二(三甲基硅基)氨基锂，物质C与二(三甲基硅基)氨基锂的摩尔比为1:10；其他同实施例1。

实施例7

合成物质B的温度为10℃，时间为8h；物质C的合成过程中，氧化的温度为0℃，氧化的时间为48h；其他同实施例1。

实施例8

合成物质B的温度为100℃，时间为2h；物质C的合成过程中，氧化的温度为100℃，氧化的时间为12h；其他同实施例1。

检测并计算实施例1～8各步产物的纯度、收率，以及物质D和匹伐他汀叔丁酯中异构体的含量，结果如下表所示：

由上述实施例和上表可以看出，本发明反应条件温和，立体选择性好，所得匹伐他汀叔丁酯中无顺式异构体，纯度高，收率高。

以上是对本发明具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是为了说明本发明的原理。本领域技术人员在不脱离本发明构思的前提下，本发明还会有各种非实质性的变化和改进，这些都落入本发明要求保护的范围内。