一种α晶型米拉贝隆的制备方法
阅读说明：本技术 一种α晶型米拉贝隆的制备方法 (Preparation method of alpha crystal form mirabegron ) 是由 王先登 毛逸飞 田森群 于 2021-01-19 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种α晶型米拉贝隆的制备方法。该制备方法具有质量稳定,收率搞,成本低的优点,可用于工业化生产。(The invention provides a preparation method of alpha crystal mirabegron. The preparation method has the advantages of stable quality, high yield and low cost, and can be used for industrial production.)
1、技术领域
本发明涉及一种α晶型米拉贝隆的制备方法。
2、技术背景
米拉贝隆由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，用于治疗尿急、尿失禁和尿频症状的膀胱过动症。本品2005年在日本进行临床试验，2011年7月1日在日本获得批准。我国于2017年9月获准进口。本品化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺，具有如下结构：
中国专利ZL98121375.8公开了本品的结构式以及在糖尿病方面的用途。
中国专利ZL02821370.X公开了米拉贝隆两种结晶型α晶型和β晶型的制备方法，其中α晶型为稳定性较好的药用晶型。
α晶型的制备方法如下：在β晶型中加入溶剂(乙醇水溶液37％～50％)，在约70～80℃加热溶解后，以1小时冷却约10℃的速度冷却获得α晶型，工业生产时，大规模制造中易析晶，α晶型通过接种能够优先析出。实施例3和实施例4详细描述了由β晶型制备α晶型的工艺。
β晶型的制备方法如下为湿品中加入水、乙醇混合溶液，经80℃加热溶解后，外温设为20℃，急剧冷却，滤取生成的结晶经干燥得到β晶型。实施例2描述了β晶型制备方法。
根据实施例可知，两种不同结晶的方法区别在于冷却速度，α晶型冷却速度较慢，析晶速度慢，并且通过加入约0.1％的晶种，从而控制得到α晶型。
在研究中发现，米拉贝隆原料药在水中不溶解，在乙醇中微溶。直接以乙醇水混合溶液进行重结晶，仅仅通过控制降温速度，存在快速析晶的现象，从而导致混晶，使α晶型中掺杂少量β晶型。β晶型是一种亚稳定性晶型，该晶型的存在导致米拉贝隆原料药性质的变化，从而影响产品质量，因此现有的技术方案不适合产业化生产。另外，才有现有的技术方案，产品收率较低，不利于控制原料药的成本，缺乏市场竞争优势。
3、
发明内容
本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法，该生产工艺稳定，成本较低，且适合工业化生产。
本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将米拉贝隆原料药溶解于乙醇中，经加热回流后过滤；
2)向滤液中加入水，得30～35％乙醇水溶液；
3)向溶液中加入约0.8％～1.2％的α晶型米拉贝隆原料药；
4)以约5～15℃/h缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶；
5)过滤、干燥即得α晶型米拉贝隆。
更具体地，在步骤1)中，米拉贝隆与乙醇的质量体积比为1∶7～10，优选质量体积比为1∶8，并加热回流至澄清；
研究发现，在该质量体积比例下，米拉贝隆在回流状态下的乙醇中溶解度良好，且在进行膜过滤环节，不易出现析晶的现象，有利于避免因暴析而导致的混晶现象。现有的技术方案直接采用乙醇与水的混合体系进行重结晶，极易导致在过滤环节因冷热交换出现析晶的现象。
研究结果表明，采用乙醇为溶媒，在质量体积比在7％～10％的范围内，在热过滤时均无析出现象，相反，在采用50％乙醇水溶液热溶解后，进行过滤时，质量体积比增加至近30％才能避免析出现象，而在使用较高的质量体积的同时，显而易见的容易导致收率的降低。
步骤2)中，经过滤后，向滤液中加入水，得到体积比约30～35％的乙醇水溶液，专利ZL02821370.X公开乙醇水溶液为37％～50％，乙醇用量较大。现有的技术方案采用了较低比例的乙醇，在保证不会存在暴析的情况下，适当增加水的比例，可以显著提高米拉贝隆α晶型的收率，研究发现，在30～35％的乙醇水溶液中析晶，收率高达90％以上，显著高于采用专利ZL02821370.X中实施例方案的收率，从而有利于降低产品的制造成本。
步骤3)中，向滤液中加入约0.8％～1.2％的α晶型米拉贝隆原料药进行诱导析晶。专利ZL02821370.X中加入的晶种比例约为0.1％。研究发现，采用0.1％的晶种进行接种，析晶周期长，析晶不完全，研究表明搅拌加入晶型后搅拌析晶5h收率仍不足80％，收率偏低，且存在少量混晶的现象。本研究将晶种用量显著增加至约10倍，相当于米拉贝隆投料量的1％。研究表明，在该比例下，可以显著提高析晶速度，并且制得的α晶型未检测到混晶现象。
步骤4)中，以约5～15℃/h缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶。与专利ZL02821370.X相比，降温速度相当，降温终点更低，为0～5℃。通过进一步控制降温至较低的温度，有利于进一步提高收率。
试验代号
溶媒用量
晶种
析晶温度
收率
7
米拉贝隆∶30％乙醇水溶液(m/v)＝1∶27
1.2％
0～5℃
92.3％
8
米拉贝隆∶30％乙醇水溶液(m/v)＝1∶33
0.8％
0～5℃
91.0％
9
米拉贝隆∶35％乙醇水溶液(m/v)＝1∶28
1％
0～5℃
93.2％
10
米拉贝隆∶35％乙醇水溶液(m/v)＝1∶23
1％
0～5℃
93.3％
11
米拉贝隆∶35％乙醇水溶液(m/v)＝1∶28
1％
10℃
85.0％
12
米拉贝隆∶45％乙醇水溶液(m/v)＝1∶25
0.1％
10℃
81.2％
13
米拉贝隆∶45％乙醇水溶液(m/v)＝1∶30
0.15％
10℃
76.7％
步骤5)中，析晶完毕，将滤液过滤，干燥得到α晶型米拉贝隆。
下面结合附图及其实施例，对本发明进一步进行说明，需要理解的是，以下实施例仅是对本发明的描述，不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下实施例。
4、附图说明
图1、α晶型米拉贝隆DSC图谱
图2、α晶型米拉贝隆XRD图谱
图3、α晶型米拉贝隆HPLC图谱
5、
具体实施方式
下面结合附图及实施例，对本发明进一步进行说明，需要理解的是，以下实施例仅是对本发明的描述，不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下实施例。
实施例1：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于80L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水190L，缓慢降温至55℃，加入120gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的30％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.23Kg，质量收率92.3％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例2：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于80L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水250L，缓慢降温至55℃，加入80gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的30％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.1Kg，质量收率91％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例3：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于100L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水230L，缓慢降温至55℃，加入100gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的35％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.32Kg，质量收率92.3％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例4：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于100L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水180L，缓慢降温至55℃，加入100gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的35％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.23Kg，质量收率93.3％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例5：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于250L 45％乙醇水溶液中，加热至回流，趁热过滤，缓慢降温至55℃，加入10gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至10℃，继续搅拌约5h，过滤，所得滤饼用预冷的45％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆8.12Kg，质量收率81.25％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例6：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于300L 45％乙醇水溶液中，加热至回流，趁热过滤。缓慢降温至55℃，加入15gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至10℃，继续搅拌约5h，过滤，所得滤饼用预冷的45％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆7.67Kg，质量收率76.7％，HPLC纯度大于99.5％。