阅读说明：本技术 2-(2-氨基噻唑-5-基)-n-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺的合成方法 (Synthesis method of 2- (2-aminothiazole-5-yl) -N- [4- (2-chloro-ethyl) -phenyl ] -acetamide ) 是由 高元 崔槐杰 宗杨磊 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺合成方法,包括以下加工步骤：S1、将氨基噻唑乙酸加入溶剂中、缓慢滴加氯化亚砜35-40反应,得到氨基噻唑乙酰氯；S2、将氨基噻唑乙酰氯和4-(2氯乙基)苯胺加入到二氯甲烷中,保持温度为10-25℃,缓慢滴加三乙胺,滴加完毕反应3h；S3、反应结束后,将反应液抽到水中,分液,减压拉出二氯甲烷,得到类白色固体2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺。本发明反应步骤少,最终产品收率高,质量好,适合大规模工业化生产。(The invention discloses a synthetic method of 2- (2-aminothiazole-5-yl) -N- [4- (2-chloro-ethyl) -phenyl ] -acetamide, which comprises the following processing steps: s1, adding aminothiazole acetic acid into a solvent, and slowly dropwise adding thionyl chloride 35-40 for reaction to obtain aminothiazole acetyl chloride; s2, adding aminothiazole acetyl chloride and 4- (2 chloroethyl) aniline into dichloromethane, keeping the temperature at 10-25 ℃, slowly dropwise adding triethylamine, and reacting for 3 hours after dropwise adding; s3, after the reaction is finished, the reaction liquid is pumped into water, liquid separation is carried out, and dichloromethane is drawn out under reduced pressure, so that the off-white solid 2- (2-aminothiazole-5-yl) -N- [4- (2-chloro-ethyl) -phenyl ] -acetamide is obtained. The method has the advantages of few reaction steps, high yield of the final product, good quality and suitability for large-scale industrial production.)

2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺的 合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4- (2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺的合成方法。

背景技术

米拉贝隆，是用于治疗成年人膀胱过度活动症。临床试验数据表明，米拉贝隆与临床现有治疗成年人膀胱过度活动症比较，具有起效快，耐受性好，对患者没有性功能障碍，不良反应小等特点。其化学名称为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2- 羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，化学式为：

而2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺是合成米拉贝隆一种重要的中间体。

现有技术无法合成2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺，导致合成米拉贝隆的成本很高。

发明内容

本发明目的在于提供一种2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]- 乙酰胺的合成方法，该2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺的合成方法反应较为温和，操作简单，最终产品收率高，质量好。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-(2-氨基噻唑-5-基) -N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺的合成方法，包括以下加工步骤：

S1、将氨基噻唑乙酸加入溶剂中、缓慢滴加氯化亚砜35-40反应，得到氨基噻唑乙酰氯；

S2、将氨基噻唑乙酰氯和4-(2氯乙基)苯胺加入到二氯甲烷中，保持温度为10-25℃，缓慢滴加三乙胺，滴加完毕反应3h；

S3、反应结束后，将反应液抽到水中，分液，减压拉出二氯甲烷，得到类白色固体2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺。

上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：

1.上述方案中，所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。

2.上述方案中，所述步骤S1中溶剂的用量为氨基噻唑乙酸质量的2～3倍。

3.上述方案中，所述步骤S1中反应时间为1-48小时。

4.上述方案中，所述步骤S1中氨基噻唑乙酸和氯化亚砜的摩尔比1:1～20。

5.上述方案中，所述步骤S1中氯化亚砜在溶剂中的溶度为20％-28％，所述步骤S2中三乙胺在溶剂中的的溶度为30％-70％。

6.上述方案中，所述氯化亚砜的添加量为氨基噻唑乙酸质量的0.9-1.2倍，所述三乙胺的添加量是氨基噻唑乙酰氯质量的0.7～1倍。

7.上述方案中，所述步骤S2中氨基噻唑乙酰氯和三乙胺的摩尔比1:1～20。

8.上述方案中，所述步骤S2中氨基噻唑乙酰氯和4-(2氯乙基)苯胺的摩尔比1:1～20。

本发明合成方法的化学反应式如下：

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、本发明的合成方法中以氨基噻唑乙酸和4-(2氯乙基)苯胺起始原料，以较好的收率合成得到了2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺，反应较为温和且操作简单。

2、本发明的合成方法仅使用了具有环保性的二氯甲烷作为溶剂制得2-(2- 氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺，反应步骤少，最终产品收率高，质量好，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为采用本发明合成方法制备的2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基) -苯基]-乙酰胺的液相色谱图。

具体实施方式

在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：

室温条件下，反应瓶中加入二氯甲烷300ml、氨基噻唑乙酸158克降温到 0-10度，缓慢滴加氯化亚砜119g，滴加结束后将些混合液升温到35-40℃，搅拌回流3h。

降温到10-15度，在反应液中加入155g的4-(2氯乙基)苯胺，缓慢滴加 111g三乙胺，10-25度反应3h，加入200g水，搅拌1h，分液，降温到-10度过滤得290g类白色固体2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺，收率98.3％，纯度99.81％。

实施例2：

室温条件下，反应瓶中加入甲苯300ml、氨基噻唑乙酸158克降温到0-10 度，缓慢滴加氯化亚砜119g，滴加结束后将些混合液升温到35-40℃，搅拌回流 3h。

降温到10-15度，在反应液中加入155g的4-(2氯乙基)苯胺，缓慢滴加 111g三乙胺，10-25度反应3h，加入200g水，搅拌1h，分液，降温到-10度过滤得280g类白色固体2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺，收率95％，纯度99.71％。

实施例3：

室温条件下，反应瓶中加入甲苯300ml、氨基噻唑乙酸158克降温到0-10 度，缓慢滴加氯化亚砜121g，滴加结束后将些混合液升温到35-40℃，搅拌回流 3h。

降温到10-15度，在反应液中加入165g的4-(2氯乙基)苯胺，缓慢滴加 131g三乙胺，10-25度反应3h，加入100g水，搅拌1h，分液，降温到-10度过滤得267g类白色固体2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺，收率90.5％，纯度99.21％。

随即抽取采用本发明合成案例1的方法制备的2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4- (2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺样品通过液相色谱进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；

色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；

柱温：25℃；

流速：1.0ml/min；

检测波长：235nm；

进样体积：5ul；

流动相：乙腈:0.1％磷酸水溶液＝60:40(v/v)；

运行时间：30min。

检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。

表1：采用本发明案例1合成方法制备的2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2- 氯-乙基)-苯基]-乙酰胺样品色谱分析结果

从图1和表1可以看出：采用本发明案例1合成方法制备的2-(2-氨基噻唑 -5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺纯度较高，达到99.8％。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。