阅读说明：本技术 一种2-（氨基甲基）-n1,n1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法 (Synthetic method of 2- (aminomethyl) -N1, N1-dimethylpropane-1, 3-diamine trihydrochloride ) 是由 彭如清 李春成 赵沈江 朱宁 于 2020-05-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法,包括如下步骤：S1,丙二酸二甲酸和DMF-DMA反应生成中间体1；S2,中间体1通过雷泥镍氢化后得到中间体2；S3,中间体2在苄胺进行胺酯交换得到中间体3；S4,中间体3通过四氢铝锂还原得到中间体4；S5,中间体4在酸性条件下氢化得到2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐。本发明提供的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法采用的原料都是常规的化学试剂,易得便宜,且整个合成过程中反应均属常见反应类型,比较稳定且易重复、产率高,因此该方法适合大规模的工业化生产。(The invention provides a method for synthesizing 2- (aminomethyl) -N1, N1-dimethylpropane-1, 3-diamine trihydrochloride, which comprises the following steps: s1, reacting malonic acid dicarboxylic acid with DMF-DMA to generate an intermediate 1; s2, carrying out nickel hydrogenation on the intermediate 1 to obtain an intermediate 2; s3, carrying out amine ester exchange on the intermediate 2 in benzylamine to obtain an intermediate 3; s4, reducing the intermediate 3 by lithium aluminum hydride to obtain an intermediate 4; s5, hydrogenation of intermediate 4 under acidic conditions to give 2- (aminomethyl) -N1, N1-dimethylpropane-1, 3-diamine trihydrochloride. The raw materials adopted by the synthesis method of the 2- (aminomethyl) -N1, N1-dimethylpropane-1, 3-diamine trihydrochloride provided by the invention are conventional chemical reagents, are easy to obtain and cheap, and the reaction in the whole synthesis process belongs to a common reaction type, is relatively stable and easy to repeat, and has high yield, so that the method is suitable for large-scale industrial production.)

一种2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的 合成方法

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法。

背景技术

AP20187是一种细胞渗透性分子，使FK506结合蛋白(FKBP)二聚化，启动生物信号传导级联反应和基因表达，或破坏蛋白-蛋白之间相互作用。AP20187在临床与医药研发中得广泛应用。2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐为活性分子AP20187的重要中间体，在医药领域中使用其化学结构如下：

现有的合成路线如下，丙二腈缩合得中间体1，中间体1通过氢化后得游离态产品，由于游离态的产品水溶性相当大，无法进行纯化；通过粗品的游离态继续上保护基，后进行纯化处理，再在酸性条下，脱去保护基，得到纯品的盐酸酸。

上述合成路线中，中间体1进行氢化的过程中产率仅5％以下，甚至看不到产品，后面的反应纯化根本无法进行，从而导致整个路线的失败，得不到目标产物。

因此，目前亟需一种能成功合成2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法，该合成方法原料易得、便宜，反应的官能团转换均属于常见反应类型，目标产物收率高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法，其合成路线和合成步骤如下：

步骤一，合成中间体1：

将丙二酸二甲酯溶于DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)中，升温至40-55℃反应4-6小时；反应结束后，旋去过量的DMF-DMA，得粗品，通过柱层析纯化，然后洗脱得中间体1；

步骤二，合成中间体2：

将中间体1溶于有机溶剂中，加入雷泥镍和有机碱在氢气保护下升温至60-80℃反应14-18小时；反应结束后，降温反应体系至室温，倒出上清液，固体再用有机溶剂清洗，倒出上清液；合并上清液，旋干得粗品中间体2；

步骤三，合成中间体3：

将中间体2溶于有机溶剂中，加入苄胺和有机碱，随后升温至50-70℃，回流反应6-10小时；然后真空旋干，提纯得中间体3；

步骤四，合成中间体4：

在氮气保护下，将还原剂加入到无水干燥的反应瓶中，在0℃的条件下，先后分别添加溶剂和和中间体3，缓慢升至40-60℃度反应15-20小时；反应结束后，降温，先后缓慢滴加水、氢氧化钠水溶液和水，然后搅拌、过滤、旋干得中间体4；

步骤五，合成2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐：

将中间体4溶于有机溶剂中，加入酸性溶剂和钯碳，后在氢气保护下，升温至40-60℃反应16-20小时得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐。

进一步地，步骤一中柱层析所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

进一步地，步骤一的反应条件为50℃，反应5小时。

进一步地，步骤二的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

进一步优选地，步骤二的有机溶剂为甲醇。

进一步地，步骤二的有机碱为三乙胺、二丙基乙胺或N-甲基吗啉。

进一步优选地，步骤二的有机碱为三乙胺。

进一步地，步骤二、四和五的反应条件均为60℃，反应16小时。

进一步地，步骤三的有机溶剂为二氧六环、三氯甲烷、甲醇或乙醇。

进一步优选地，步骤三的有机溶剂为甲醇。

进一步地，步骤三的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺或DBU。

进一步优选地，步骤三的有机碱为三乙胺。

进一步地，步骤三的反应条件为60℃，回流反应6小时。

进一步地，步骤四的还原剂为四氢铝锂或硼烷。

进一步优选地，步骤四的还原剂为四氢铝锂。

进一步地，步骤四的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

进一步优选地，步骤四的溶剂为四氢呋喃。

进一步地，步骤五的有机溶剂为甲醇或乙醇。

进一步优选地，步骤五的有机溶剂为甲醇。

进一步地，步骤五的酸性溶剂为氯化氢甲醇、氯化氢二氧六环或氯化氢乙醇。

进一步优选地，步骤五的酸性溶剂为氢化氢甲醇。

进一步地，步骤五还包括：反应结束后，降温反应体系，过滤钯碳，滤饼用甲醇淋洗一次，母液真空旋干得白色固体，然后用乙酸乙酸打浆过滤，烘干，得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐。

本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

本发明提供的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法采用的原料都是常规的化学试剂，易得便宜，且整个合成过程中反应均属常见反应类型，比较稳定且易重复、产率高，因此该方法适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

本发明提供了一种2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法，其合成路线和合成步骤如下：

步骤一，合成中间体1：

将丙二酸二甲酯溶于DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)中，升温至40-55℃反应4-6小时；反应结束后，旋去过量的DMF-DMA，得粗品，通过柱层析纯化，然后洗脱得中间体1；

步骤二，合成中间体2：

将中间体1溶于有机溶剂中，加入雷泥镍和有机碱在氢气保护下升温至60-80℃反应14-18小时；反应结束后，降温反应体系至室温，倒出上清液，固体再用有机溶剂清洗，倒出上清液；合并上清液，旋干得粗品中间体2；

步骤三，合成中间体3：

将中间体2溶于有机溶剂中，加入苄胺和有机碱，随后升温至50-70℃，回流反应6-10小时；然后真空旋干，提纯得中间体3；

步骤四，合成中间体4：

在氮气保护下，将还原剂加入到无水干燥的反应瓶中，在0℃的条件下，先后分别添加溶剂和和中间体3，缓慢升至40-60℃度反应15-20小时；反应结束后，降温，先后缓慢滴加水、氢氧化钠水溶液和水，然后搅拌、过滤、旋干得中间体4；

步骤五，合成2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐：

将中间体4溶于有机溶剂中，加入酸性溶剂和钯碳，后在氢气保护下，升温至40-60℃反应16-20小时得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐。

在本发明一优选的实施方式中，步骤一中柱层析所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

在本发明一优选的实施方式中，步骤一的反应条件为50℃，反应5小时。

在本发明一优选的实施方式中，步骤二的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。进一步地，步骤二的有机溶剂为甲醇。

在本发明一优选的实施方式中，步骤二的有机碱为三乙胺、二丙基乙胺或N-甲基吗啉。进一步地，步骤二的有机碱为三乙胺。

在本发明一优选的实施方式中，步骤二、四和五的反应条件均为60℃，反应16小时。

在本发明一优选的实施方式中，步骤三的有机溶剂为二氧六环、三氯甲烷、甲醇或乙醇。进一步地，步骤三的有机溶剂为甲醇。

在本发明一优选的实施方式中，步骤三的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺或DBU。进一步地，步骤三的有机碱为三乙胺。

在本发明一优选的实施方式中，步骤三的反应条件为60℃，回流反应6小时。

在本发明一优选的实施方式中，步骤四的还原剂为四氢铝锂或硼烷。进一步地，步骤四的还原剂为四氢铝锂。

在本发明一优选的实施方式中，步骤四的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。进一步地，步骤四的溶剂为四氢呋喃。

在本发明一优选的实施方式中，步骤五的有机溶剂为甲醇或乙醇。进一步地，步骤五的有机溶剂为甲醇。

在本发明一优选的实施方式中，步骤五的酸性溶剂为氯化氢甲醇、氯化氢二氧六环或氯化氢乙醇。进一步地，步骤五的酸性溶剂为氢化氢甲醇。

在本发明一优选的实施方式中，步骤五还包括：反应结束后，降温反应体系，过滤钯碳，滤饼用甲醇淋洗一次，母液真空旋干得白色固体，然后用乙酸乙酸打浆过滤，烘干，得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐。

下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1

本实施例提供一种优选的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，将丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)溶于50ml DMF-DMA中，升温至55℃反应4小时，反应结束后，旋去过量的DMF-DMA，得粗品，通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得中间体1(30g)，收率为80％，为淡黄色液体。

步骤二，将中间体1 30g(0.16mol)溶于300ml甲醇中，加入雷泥镍(20g，湿重)和三乙胺(5ml)在氢气保护下升温至60℃反应16小时，反应结束后，反应体系降温至室温，倒出上清液，固体再用甲醇洗两次，倒出上清液，合并上清液，旋干得粗品中间体2(25g)，收率为82.5％，为淡黄色液体，直接用下一步反应。

步骤三，将中间体2 25g(0.13mol)溶于200ml无水甲醇中，加入苄胺(35g，0.33mol)和三乙胺(26.26g，0.26mol)，随后升温至70℃，回流反应6小时，反应结束后，真空旋去甲醇和三乙胺，得到粗品中间体3。通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝3：1：0.1，得纯品中间体3(25.6g)，收率为56％，淡黄色固体。

步骤四，在氮气保护下，将四氢铝锂(8.6g，0.23mol)加入到无水干燥的反应瓶中，冰浴降温至0℃，先滴加20ml无水四氢呋喃，搅拌均匀后，滴加中间体3(25.6g，0.075mol)溶于200ml无水四氢呋喃中，控温20℃以下，滴加完毕后，缓慢升至60℃反应16小时；反应结束后，降温至0℃，缓慢滴加8.6ml水，再滴加8.6ml 10％氢氧化钠水溶液，最后滴加25.8ml水，整个滴加的过程控温5℃以下，滴加完毕后，0℃搅拌1小时，过滤反应体系，滤饼用乙酸乙酸淋洗两次，母液无水硫酸钠再次干燥，过滤，旋干得中间体4(13.8g)收率58％，为淡黄色液体。

步骤五，将中间体4(13.8g，0.044mol)溶于120ml甲醇，加入30ml氯化氢甲醇溶液和钯碳(1.0g)，后在氢气保护下，升温至60℃加回流反应16小时；反应结束后，降温反应体系至室温，过滤钯碳，滤饼用甲醇淋洗一次，母液真空旋干，得白色固体用乙酸乙酸(20ml)打浆过滤，烘干，得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐5.3g。

LC-MS(ESI):(M+H⁺)＝132.2

1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.63(d，J＝8.4Hz,4H)，2.31(s，6H)2.13(d，J＝11.2Hz，2H)1.41-1.36(m，1H).

本实施例得到的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐为白色固体，收率为50％。

实施例2

本实施例提供一种优选的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，将丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)溶于三氯甲烷(30ml)中，加入50ml DMF-DMA中，升温至50℃反应4.5小时，反应结束后，旋去三氯甲烷和过量的DMF-DMA，得粗品，通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得中间体1(30g)，收率为80％，为淡黄色液体。

步骤二，将中间体1 30g(0.16mol)溶于300ml异丙醇中，加入雷泥镍(20g，湿重)和二丙基乙胺(5ml)在氢气保护下升温至60℃反应16小时，反应结束后，反应体系降温至室温，倒出上清液，固体再用异丙醇洗两次，倒出上清液，合并上清液，旋干得粗品中间体2(23g)，收率为76.7％，为淡黄色液体，直接用下一步反应。

步骤三，将中间体2 23g(0.12mol)溶于200ml无水甲醇中，加入苄胺(35g，0.33mol)和二丙基乙胺(33.5g，0.26mol)，随后升温至65℃，回流反应7小时，反应结束后，真空旋去甲醇和二丙基乙胺，得到粗品中间体3。通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝3：1：0.1，得纯品中间体3(24.2g)，收率为60.5％，淡黄色固体。

步骤四，在氮气保护下，将四氢铝锂(8.1g，0.21mol)加入到无水干燥的反应瓶中，冰浴降温至0℃，先滴加20ml无水四氢呋喃，搅拌均匀后，滴加中间体3(24.2g，0.071mol)溶于200ml无水四氢呋喃中，控温20℃以下，滴加完毕后，缓慢升至60℃反应16小时；反应结束后，降温至0℃，缓慢滴加8.1ml水，再滴加8.1ml 10％氢氧化钠水溶液，最后滴加24.3ml水，整个滴加的过程控温5℃以下，滴加完毕后，0℃搅拌1小时，过滤反应体系，滤饼用乙酸乙酸淋洗两次，母液无水硫酸钠再次干燥，过滤，旋干得中间体(11.3g)收率51％，为淡黄色液体。

步骤五，将中间体4(11.3g，0.036mol)溶于100ml乙醇，加入20ml氯化氢乙醇溶液和钯碳(1.1g)，后在氢气保护下，升温至60℃加回流反应17小时；反应结束后，降温反应体系至室温，过滤钯碳，滤饼用甲醇淋洗一次，母液真空旋干，得白色固体用乙酸乙酸(20ml)打浆过滤，烘干，得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐4.4g。

LC-MS(ESI):(M+H⁺)＝132.2

1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.63(d，J＝8.4Hz,4H)，2.31(s，6H)2.13(d，J＝11.2Hz，2H)1.41-1.36(m，1H).

本实施例得到的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐为白色固体，收率为51％。

实施例3

本实施例提供一种优选的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，将丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)溶于四氯化碳(30ml)，加入50ml DMF-DMA中，升温至40℃反应5小时，反应结束后，旋去四氯化碳和过量的DMF-DMA，得粗品，通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得中间体1(28g)，收率为74.8％，为淡黄色液体。

步骤二，将中间体1 28g(0.15mol)溶于300ml乙醇中，加入雷泥镍(20g，湿重)和N-甲基吗啡啉(5ml)在氢气保护下升温至60℃反应16小时，反应结束后，反应体系降温至室温，倒出上清液，固体再用乙醇洗两次，倒出上清液，合并上清液，旋干得粗品中间体2(22.6g)，收率为80％，为淡黄色液体，直接用下一步反应。

步骤三，将中间体2 22.6g(0.12mol)溶于200ml无水甲醇中，加入苄胺(32g，0.30mol)和三乙胺(24.15g，0.24mol)，随后升温至60℃，回流反应8小时，反应结束后，真空旋去甲醇和三乙胺，得到粗品中间体3。通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝3：1：0.1，得纯品中间体3(22.3g)，收率为55％，淡黄色固体。

步骤四，在氮气保护下，将四氢铝锂(7.5g，0.20mol)加入到无水干燥的反应瓶中，冰浴降温至0℃，先滴加15ml无水四氢呋喃，搅拌均匀后，滴加中间体3(22.3g，0.066mol)溶于200ml无水四氢呋喃中，控温20℃以下，滴加完毕后，缓慢升至60℃反应16小时；反应结束后，降温至0℃，缓慢滴加7.5ml水，再滴加7.5ml 10％氢氧化钠水溶液，最后滴加22.5ml水，整个滴加的过程控温5℃以下，滴加完毕后，0℃搅拌1小时，过滤反应体系，滤饼用乙酸乙酸淋洗两次，母液无水硫酸钠再次干燥，过滤，旋干得中间体4(12.3g)收率60％，为淡黄色液体。

步骤五，将中间体4(12.3g，0.039mol)溶于100ml乙醇中，加入20ml氯化氢乙醇溶液和钯碳(1.0g)，后在氢气保护下，升温至50℃加回流反应18小时；反应结束后，降温反应体系至室温，过滤钯碳，滤饼用乙醇淋洗一次，母液真空旋干，得白色固体用乙酸乙酸(20ml)打浆过滤，烘干，得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐4.7g。

LC-MS(ESI):(M+H⁺)＝132.2

1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.63(d，J＝8.4Hz,4H)，2.31(s，6H)2.13(d，J＝11.2Hz，2H)1.41-1.36(m，1H).

本实施例得到的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐为白色固体，收率为49.5％。

实施例4

本实施例提供一种优选的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，将丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)溶于50ml DMF-DMA中，升温至50℃反应6小时，反应结束后，旋去过量的DMF-DMA，得粗品，通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得中间体1(29g)，收率为77.3％，为淡黄色液体。

步骤二，将中间体1 29g(0.15.5mol)溶于290ml甲醇中，加入雷泥镍(19.3g，湿重)和三乙胺(5ml)在氢气保护下升温至65℃反应16小时，反应结束后，反应体系降温至室温，倒出上清液，固体再用甲醇洗两次，倒出上清液，合并上清液，旋干得粗品中间体2(23g)，收率为78.5％，为淡黄色液体，直接用下一步反应。

步骤三，将中间体2 23g(0.12mol)溶于190ml无水甲醇中，加入苄胺(28.6g，0.0.27mol)和三乙胺(24.58g，0.24mol)，随后升温至50℃，反应10小时，反应结束后，真空旋去甲醇和三乙胺，得到粗品中间体3。通过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝3：1：0.1，得纯品中间体3(22.6g)，收率为55％，淡黄色固体。

步骤四，在氮气保护下，将四氢铝锂(7.6g，0.20mol)加入到无水干燥的反应瓶中，冰浴降温至0℃，先滴加20ml无水四氢呋喃，搅拌均匀后，滴加中间体3(22.6g，0.067mol)溶于180ml无水四氢呋喃中，控温20℃以下，滴加完毕后，缓慢升至50℃反应20小时；反应结束后，降温至0℃，缓慢滴加7.6ml水，再滴加7.6ml 10％氢氧化钠水溶液，最后滴加22.8ml水，整个滴加的过程控温5℃以下，滴加完毕后，0℃搅拌1小时，过滤反应体系，滤饼用乙酸乙酸淋洗两次，母液无水硫酸钠再次干燥，过滤，旋干得中间体4(11.8g)收率57％，为淡黄色液体。

步骤五，将中间体4(11.8g，0.038mol)溶于110ml甲醇，加入28ml氯化氢甲醇溶液和钯碳(0.9g)，后在氢气保护下，升温至40℃反应20小时；反应结束后，降温反应体系至室温，过滤钯碳，滤饼用甲醇淋洗一次，母液真空旋干，得白色固体用乙酸乙酸(18ml)打浆过滤，烘干，得2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐4.5g。

LC-MS(ESI):(M+H⁺)＝132.2

1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.63(d，J＝8.4Hz,4H)，2.31(s，6H)2.13(d，J＝11.2Hz，2H)1.41-1.36(m，1H).

本实施例得到的2-(氨基甲基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐为白色固体，收率为49.5％。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。