二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
阅读说明：本技术 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用 (Dioxane quinazoline and dioxane quinoline compounds, and preparation method and application thereof ) 是由 张强 刘彦生 胡晨明 于 2018-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及具有式(I)的二噁烷并喹唑啉以及二噁烷并喹啉类化合物或其可药用盐。本发明还提供了一种式(I)所述化合物及其可药用盐的制备和作为药物的应用,所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR-2、c-MET和RET)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。<Image he="455" wi="639" file="DDA0001778950960000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to dioxanoquinazolines and dioxanoquinolines having formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides a process for the preparation of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and their use as medicaments as inhibitors of tyrosine kinases such as VEGFR-2, c-MET and RET for the treatment of tyrosine kinase related diseases.)
技术领域
本发明涉及二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，及其制备方法和用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTKs)横跨细胞膜，影响生物化学信号的跨细胞膜传输，其由含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域三部分组成。配体与受体的结合会刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性导致受体和其他细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化，进而引发导致各种细胞反应的级联信号。酪氨酸受体的过度表达激活了下游信号转导通路，最终导致细胞的异常转化和增殖，促进肿瘤的发生、发展。
血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是受体酪氨酸激酶家族中的一种，通过与其配体血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。肿瘤血管的生成和它们的通透性主要通过血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体(VEGFR-1、VEGFR-2)发挥作用。根据Jakeman、Kolch、Connolly等的研究显示：VEGF是正常和病理性血管生成和血管渗透性的重要刺激物(Jakeman等，1993，Endocrinology 133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155；Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)。血管内皮细胞生长因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移及随后形成毛细管的细胞组织来诱发血管芽生表型。因此，通过抗体对VEGF的螯合作用产生的对VEGF的拮抗作用可导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。
由于VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞内，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。而VEGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEGFR-2来实现的。如果阻断VEGFR-2的活性，可以通过直接和间接途径抑制肿瘤的生长和转移，进而达到理想的抗肿瘤效果。因此，寻找对VEGFR-2具有高活性、高选择性的小分子抑制剂成为非常有前景的肿瘤治疗策略。
肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，c-MET)是酪氨酸激酶受体的一种，其异常活化在多种恶性肿瘤包括肺癌的发生和发展中起着重要的作用。肝细胞生长因子(HGF)为c-MET的特异性配体，c-MET与HGF结合后通过HGF/c-MET信号通路发挥生物学作用。HGF/c-MET信号通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形态形成、血管发生等一系列生物效应。c-MET的异常活化可表现为受体过表达、基因突变、扩增、异位、重排等。这些变化可导致下游信号通路失调，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)、胞外信号激酶(ERK)、磷脂酰肌醇-3-羟基激酶、视网膜母细胞瘤抑制蛋白(Rb)通路等，介导肿瘤发生、侵袭和转移、血管新生、上皮间质转化等过程。c-MET在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色，已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。以c-MET为靶点的靶向治疗已在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗中显现出其重要意义。
RET也是一种跨膜受体酪氨酸激酶的一种，它对大脑、神经系统、甲状腺和肺等组织的正常发育至关重要。受体酪氨酸激酶的激活突变和致癌融合已经在多种肿瘤类型中被发现，包括甲状腺、肺癌、乳腺癌和结肠癌。目前尚无以RET为特异靶点的上市药物，因而开发出针对RET的小分子抑制剂具有极高的应用价值。
在使用抗肿瘤药物的治疗过程中，多个信号通路的相互作用会影响抗肿瘤药物的作用效果，如HFG/c-MET信号通路与其他通路的相互作用影响了抗肿瘤药物的治疗效果，产生药物耐药性。因此，多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段，而Crizotinib和Cabozantinib的成功上市说明了多激酶靶点抑制剂的开发具有良好的潜力和应用价值。
Cabozantinib是一种蛋白激酶的小分子抑制剂，对c-MET、VEGFR-2、Ret、Kit、AXL等多种激酶有抑制作用。Cabozantinib在肿瘤模型中能抑制c-MET和VEGFR-2的磷酸化，在临床前药效模型中显示出有效的抗肿瘤转移和抗血管生成活性。同单独作用于VEGFR靶标的抑制剂相比，在用Cabozantinib治疗的肺部肿瘤转移模型中并未发现肿瘤负荷增加，说明Cabozantinib是c-MET和VEGFR-2信号通路失调肿瘤患者中肿瘤血管生成和转移的有效抑制剂。FDA于2012年11月29日批准Cabozantinib上市用于进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。
类似于Cabozantinib这样作用于多靶标的抑制剂有许多优点，对于此种类型抑制剂的研究也十分火热。目前上市的药物很少，获得的渠道有限，并且已上市的药物在使用中会出现耐药性和副作用等问题。因此，相比已经上市的单靶点抑制剂而言，多靶标的小分子抑制剂会有更好的治疗效果和应用前景。
发明内容
本发明所提供式(I)表示的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，水合物，溶剂化物，或前药，其可用作治疗或预防由酪氨酸激酶(例如VEGFR-2、c-MET和/或RET)引起的疾病。
式(I)中，
Q为N或者CH；
L1为选自：C1-C3的直链或者支链的亚烷基、羰基、
G选自以下基团：
L2为选自直接键、碳碳双键或碳碳叁键中的连接基团，其中，所述直接键是表示R2基团直接连接至该环上，L2为碳碳双键时，本申请的化合物意在包括所有可能的顺反异构体。
R1为-H、C1-C9烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、芳基、芳基取代的C1-C6烷基，杂芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；
所述芳基、杂芳基不被取代或被1-3个选自羟基、氨基、氰基、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3的氨基、卤素、三氟甲基和甲砜基中的一种或多种取代基取代；
上述杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团；
R2为-H，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的C3-C8的环烷基，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C7的环烷基、4-8元杂脂环基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C10烷基，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述4-8元杂脂环基任选地被1至3个选自卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代或者非取代，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C6烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C6烷基；
R3、R4各自独立地为-H或卤素。
根据一个优选的实施方案，R1为芳基、芳基取代的C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基取代的C1-C3烷基，所述芳基和/或杂芳基不被取代或被1-3个选自羟基、氨基、氰基、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3的氨基、-F、-Cl、三氟甲基和甲砜基中的一种或多种取代基取代；
所述芳基选自苯基、萘基、菲基中，所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、噁唑基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基中，更优选地，所述芳基为苯基，所述杂芳基可以为吡啶基或者噻唑基。
更优选地，R1选自苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-三氟甲基-4氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、苄基、苯乙基、4-氟苄基、萘-1-基、3-甲基-异噁唑-5-基、4-苯氧基苯基、3-(甲砜基)苯基、4-(甲砜基)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-甲氧基苄基、1-(4-氟苯基)乙基、噻唑-2-基、噻唑-2-基-甲基、1-(噻唑-2-基)乙基或4-甲氧基苄基。
根据一个优选的实施方案，R3、R4各自独立地为-H、-F或-Cl。
根据一个优选的实施方案，R2为被1至3个选自C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C7的环烷基、4-8元杂脂环基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述4-8元杂脂环基任选地被1至3个选自卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代或者非取代，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C6烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C6烷基。
更优选地，R2为被4-6元杂脂环基所取代或者非取代的C1-C6烷基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述4-6元杂脂环基任选地被1至3个选自-F、-Cl、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代或者非取代，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C3烷基。
最优选地，R2选自四氢吡咯-1-甲基、四氢吡咯-1-乙基、四氢吡咯-1-丙基、四氢吡咯-1-丁基、哌啶-1-甲基、哌啶-1-乙基、哌啶-1-丙基、哌啶-1-丁基、哌嗪-1-甲基、哌嗪-1-乙基、哌嗪-1-丙基、哌嗪-1-丁基、吗啉-4-甲基、吗啉-4-乙基、吗啉-4-丙基、吗啉-4-丁基、甲基哌嗪-4-甲基、甲基哌嗪-4-乙基、甲基哌嗪-4-丙基、甲基哌嗪-4-丁基、N-甲酰基哌嗪-4-乙基、N-甲酰基哌嗪-4-丙基、N-乙酰基哌嗪-4-乙基、N-乙酰基哌嗪-4-丙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-甲基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-乙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-丙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-丁基、4,4-二甲基哌啶-1-甲基、4,4-二甲基哌啶-1-乙基、4,4-二甲基哌啶-1-丙基、4,4-二甲基哌啶-1-丁基、4-甲基-4羟基哌啶-1-甲基、4-甲基-4羟基哌啶-1-丙基、4-甲基-4羟基哌啶-1-乙基、4-甲基-4羟基哌啶-1-丁基、4-甲基-4氨基哌啶-1-甲基、4-甲基-4氨基哌啶-1-丙基、4-甲基-4氨基哌啶-1-乙基、4-甲基-4氨基哌啶-1-丁基中。
根据一个优选的实施方案，L1为羰基或者
根据本申请的一些实施方案，所述二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物的药学上可接受的盐为选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、安息香酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、水杨酸盐、己糖酸盐、三氟乙酸盐、铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐中的一种或多种。
本发明的另一方面涉及所述的二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与与VEGFR-2、c-MET和/或RET相关疾病的药物中的应用，其中，所述与VEGFR-2、c-MET和/或RET相关的疾病包括眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本申请的二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本申请的一些实施方案，该药物组合物还可以包括一种或多种其他治疗剂。
具体实施方式
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
发明详述
在这里所指的术语“取代”，包括复杂取代基(比如，苯基，芳基，杂烷基，杂芳基)，比较合适的是1至5个取代基，较好的是1到3个，最好是1到2个，可从取代基列表上自由选择。
除非有特殊说明，烷基，包括饱和直链、支链烃基，C1-C9表示烷基的碳原子数为1-9的碳原子，同理的C1-C3比如表示烷基的碳原子数为1-3的碳原子，比如，C1-C6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，n-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，n-己基，2-己基和2-甲基戊基等。烷氧基由先前描述的直链或支链烷基与-O-形成的烷基-O-基团。类似的，烯基和炔基包括直链，支链烯基或炔基。
环烷基，指碳原子形成的环状基团，例如，C3-C7的环烷基可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，类似的，同样包括环状烯基。
在这里使用的术语“芳基”，除非有特别说明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。
“被一至两个氧原子氧化”是指硫原子被一个氧原子氧化形成硫和氧之间以双键连接，或被两个氧原子氧化形成硫和两个氧之间以双键连接。
在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。这类杂环的例子包括(但并不局限于)氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，氧化哌嗪基，氧化哌啶基，二氧环戊烷基，二氧环己烷基四氢咪唑基，四氢噁唑基，硫代吗啉亚砜，硫代吗啉砜以及噁二唑基。
在这里使用的术语“杂芳基”，除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10个环原子的苯稠杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至3个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N、S杂原子可以被氧化，N杂原子还可以被季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子连接组成一个稳定的结构。杂芳基包括但并不局限于噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡喃基，吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，吡嗪，哒嗪基，吡唑基，噻二唑基，***基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，氮杂吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并***基，腺嘌呤基，喹啉基或异喹啉基。
术语“羰基”指的是-C(O)-基。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。
很清楚，式I的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，通过已知技术上已成熟的方法，比如，通过色谱或分步结晶法，这种非对映异构的混合物可以被分离成单一的非对映异构体。对映异构体的分离可通过先用适当有旋光活性的化合物进行反应，把对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，再把单一非对映异构体转化(水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体被认为是该发明的一部分。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明式(I)所示的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制造用于治疗癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述实施例中所涉及的方法，本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为℃。
部分中间体的制备
中间体1：N-(2-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
步骤1)：将1,1-环丙基二羧酸(1.04克)加入无水四氢呋喃(20mL)中，在冰水浴条件下向搅拌的悬浊液中缓慢滴加三乙胺(0.84g)并搅拌半小时,随后在0℃条件下逐滴加入二氯亚砜(1.1g)，加完继续搅拌1小时，随后分别加入三乙胺(0.8g)，四氟苯胺(0.9g)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应搅拌2小时完毕；浓缩，溶于1N的氢氧化钠，乙酸乙酯萃取，取水相用1N的稀盐酸溶液调节pH至2.0，继续搅拌半小时，过滤得白色固体产物1.1g，收率62％，MS：224[M+H]+。
步骤2)：将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(650mg，2.9mmol)，4-氨基-3-氟苯酚(446mg，3.5mmol)，EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(670mg，3.5mmol)溶于二氯甲烷(9ml)中，25℃反应16h。反应液用二氯甲烷稀释，分别用1M稀盐酸和饱和食盐水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，二氯甲烷和石油醚混合溶液润洗，得到类白色固体730mg，产率75％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.21(1H,s),9.98(1H,s),9.83(1H,s),7.62(2H,dd,J＝9.1,5.0Hz),7.46(1H,t,J＝8.9Hz),7.15(2H,t,J＝8.7Hz),6.70-6.47(2H,m),1.54(4H,d,J＝4.8Hz)；LCMS:m/z＝333.1(M+H)+。
中间体2：N-(3-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
将1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷-1-羧酸(650mg，2.9mmol)，4-氨基-2-氟苯酚(446mg，3.5mmol)，EDCI(670mg，3.5mmol)溶于二氯甲烷(9ml)中，25℃反应16h。反应液用二氯甲烷稀释，分别用1M稀盐酸和饱和食盐水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，二氯甲烷和石油醚混合溶液润洗，得到类白色固体775mg，产率80％。LCMS:m/z＝333.1(M+H)+。
中间体3：1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-羟苯基)脲的制备
冰水浴条件下，向2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1g，5.58mmol)和三乙胺(1.2g，11.88mmol)的四氢呋喃(20mL)混合溶液中，加入三光气(1.66g，5.59mmol)。冰水浴下反应1.5h后，加入4-氨基苯酚(518mg，4.74mmol)，常温下反应过夜。反应液浓缩，柱层析得到灰色固体1.2g，产率81％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.57-6.79(2H,m),7.18-7.28(2H,m),7.30-7.40(1H,m),7.42-7.58(1H,m),8.55-8.71(1H,m),8.80(1H,d,J＝3.0Hz),8.91(1H,s),9.18(1H,s)；LCMS:m/z＝315.1[M+H]+。
中间体4-10的制备参见中间体3的方法，其具体结构和表征如下表1所示：
表1：中间体4至10的结构和表征
中间体11：1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪的制备
向炔丙基溴(880mg,7.4mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，加入4-甲基哌嗪(621mg，6.2mmol)，反应液搅拌5分钟后，加入碳酸钾(1.71g，12.37mmol)，氩气环境下，加热回流24小时。反应液冷却过滤，浓缩柱层析得黄色油状物670mg，产率78％。LCMS:m/z＝139.1[M+H]+。
中间体12：4-(丙-2-炔-1-基)吗啉的制备
操作同中间体11的制备，不同之处在于用吗啉代替4-甲基哌嗪，LCMS:m/z＝126.1[M+H]+。
中间体13：4-(丙-2-炔-1-基)吡咯的制备
操作同中间体11的制备，不同之处在于用吡咯代替4-甲基哌嗪，LCMS:m/z＝110.1[M+H]+。
中间体14：4-(丙-2-炔-1-基)哌啶的制备
操作同中间体11的制备，不同之处在于用哌啶代替4-甲基哌嗪，LCMS:m/z＝124.1[M+H]+。
中间体15 4-(丙-2-炔-1-基)硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备
操作同中间体11的制备，不同之处在于用硫代吗啉-1,1-二氧化物代替4-甲基哌嗪，LCMS:m/z＝174.1[M+H]+。
中间体16 4-(丁-3-炔-1-基)吗啉的制备
向丁-3-炔基对甲苯磺酸酯(4.5g，20.1mmol)和吗啉(4mL)的乙醇溶液中(10mL)，加入碳酸钾(2.8g，20.3mmol)的水溶液(5mL)，混合物80反应2小时。冷却，二氯甲烷萃取，有机相硫酸钠干燥，浓缩柱层析得黄色油状物2.2g，产率80％。LCMS:m/z＝140.1[M+H]+。
中间体17：10-氯-5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉的制备
步骤1)：将1-(8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮(20.8g,100mmol)，硝酸(22mL)和醋酸(44mL)置于圆底烧瓶搅拌至反应完毕，倒入碎冰中，抽滤，得黄色固体产品(1-(8-甲氧基-6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮)16.5克，产率66％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,1H),4.43(dd,J＝5.4,2.7Hz,2H),4.35(dd,J＝5.3,2.7Hz,2H),3.98(s,3H),2.57(s,3H)；MS:254[M+H]+。
步骤2)：将步骤1所得产品(16.5g,65mmol)置于反应瓶中，加入钯碳(2g)在氢气环境下搅拌至反应完毕，抽滤浓缩得类白色固体产品(1-(6-氨基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮)13.7克，产率95％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,2H),5.96(s,1H),4.32–4.25(m,2H),4.18–4.09(m,2H),3.72(s,3H),2.41(s,3H)；MS:224[M+H]+。
步骤3)：将步骤2所得产品(13.7g,62mmol)与甲酸乙酯(27.5g,372mmol)溶于二氧六环中，加入叔丁醇钠(17.8g,186mmol)搅拌至原料消失，加入甲醇10毫升继续搅拌至反应完毕，盐酸中和反应液至中性后抽滤、浓缩、得类白色固体产品(10-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉)14.4克，产率99％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.55(s,1H),5.77(d,J＝7.2Hz,1H),4.34–4.13(m,4H),3.82(s,3H)；MS:234[M+H]+。
步骤4)：将步骤3所得产品(14.4g,61mmol)置于反应瓶中，加入甲苯溶解，之后加入三乙胺(42mL,305mmol)、三氯氧磷(17mL,183mmol)加热搅拌至反应完毕，蒸去溶剂后所得固体用碳酸氢钠水溶液洗涤后抽滤，得类白色固体(10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉)14.1克，产率92％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.49–4.29(m,4H),3.93(s,3H)；MS:252[M+H]+。
实施例1 N-{3-氟-4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
步骤1)：将8-羟基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲酸甲酯(3.6g，14.6mmol，合成方法参考CN201510015411.2)、碳酸钾(5g，36.2mmol)、溴化苄(4.39g，17.55mol)和乙腈(45mL)混合，80℃反应2小时。冷却至室温，适当浓缩后倒入水中，过滤得到黄色固体4g，收率91.3％。LCMS:m/z＝301.1[M+H]+。
步骤2)：将步骤1)所得产品(4g，13.3mmol)加入到冰乙酸(20mL)中，控制温度<10℃条件下，滴加浓硝酸(20mL)，滴完25℃反应2小时。倒入碎冰中搅拌1小时，过滤得黄色固体4.22g，收率92％。LCMS:m/z＝346.1[M+H]+。
步骤3)：将步骤2)所得产品(4.22g，12.2mmol)溶于冰乙酸(40mL)中，分批加入锌粉(3.2g，48.9mmol)，40℃反应1小时，过滤，滤液倒入碎冰中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝316.1[M+H]+。
步骤4)：将步骤3)所得粗产物溶于乙醇(60mL)中，加入醋酸甲脒(2.54g，24.4mmol)，75℃反应16小时。冷却后，过滤，得类白色固体2.9g，步骤3)和4)两步产率77％，LCMS:m/z＝311.1[M+H]+。
步骤5)：将步骤4)所得产品(2.9g，9.3mmol)溶于乙腈(30mL)中，缓缓加入三氯氧磷(2.9g，18.9mmol)，80℃反应6小时。冷却后，浓缩，二氯甲烷稀释，倒入冰水中，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得淡黄色固体2.45g，产率80％，LCMS:m/z＝329.1[M+H]+。
步骤6)：将步骤5)所得产品(200mg，0.6mmol)，N-(3-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(202mg，0.6mmol)和碳酸钾(170mg，1.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，90℃反应2小时。反应液倒入水中，过滤，得粗产物棕色固体330mg，粗产率88％，LCMS:m/z＝625.2[M+H]+。
步骤7)：将步骤6)所得产品(330mg，0.52mmol)溶于乙醇(1.5mL)和乙酸乙酯(1.5mL)的混合溶剂中，加入钯碳(10％，30mg)，氢气环境下，反应3小时。反应液过滤，蒸干滤液，得粗产品160mg，产率57％，LCMS:m/z＝535.1[M+H]+。
步骤8)：将步骤7)所得产品(150mg，0.28mmol)溶于DCM中，0℃氩气保护下，加入吡啶(71mg，0.90mmol)和三氟甲磺酸酐(103mg，0.36mmol)，25℃反应2小时。反应液二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干柱层析得到黄色油状物100mg，产率53.5％，LCMS:m/z＝667.5[M+H]+。
步骤9)：将步骤8)所得产品(100mg，0.15mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(94mg，0.75mmol，中间体11)，二(三苯基膦)二氯化钯(11mg，0.016mmol)，碘化亚铜(6mg，0.03mmol)，三乙胺(600mg，5.9mmol)，氩气保护下，50℃反应3小时。反应液浓缩，柱层析，得到白色固体30mg，产率30.5％，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.04(s,1H),8.51(s,1H),7.82(d,J＝13.0Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.57(s,1H),7.52–7.41(m,1H),7.41–7.27(m,1H),7.26–7.04(m,2H),4.60–4.36(m,4H),3.61(s,2H),2.67–2.55(m,4H),2.43–2.24(m,4H),2.17(s,3H),1.57–1.36(m,4H).LCMS:m/z＝655.7[M+H]+。
实施例2-28
实施例2-28采用与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，采用具有不同取代基的中间体进行制备，所得化合物的具体结构和表征见以下结构式和表2。
表2实施例2-28的结构和表征
实施例2-28化合物命名如下：
实施例2：N-{3-氟-4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例3：N-{4-[(5-(3-(1,1-二氧硫代吗啉)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例4：N-{3-氟-4-[(5-(3-(哌啶-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例5：N-{3-氟-4-[(5-(3-(吡咯-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例6：1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例7：1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例8：1-{4-[(5-(3-(1,1-二氧硫代吗啉)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例9：1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(5-(3-(哌啶-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例10：1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(5-(3-(吡咯-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例11：1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例12：1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{3-氟-4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例13：1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{2-氟-4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例14：1-{3-氟-4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例15：1-{2-氟-4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例16：1-(4-氟苄基)-3-{4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例17：1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例18：1-{4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-3-(噻唑-2-基甲基)脲
实施例19：1-{4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-3-[1-(噻唑-2-基)乙基)脲
实施例20：N-{2-氟-4-[(5-(3-吗啉丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例21：1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例22：1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{3-氟-4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例23：1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{2-氟-4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}脲
实施例24：1-{3-氟-4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例25：1-{2-氟-4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例26：N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例27：N-{2-氟-4-[(5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例28：N-{2-氟-4-[(5-(4-吗啉丁基-1-炔-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例29：N-{2-氟-4-[(5-(4-吗啉丁基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基]-苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺的制备
步骤1)将8-苄氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲酸甲酯(2.2g，7.33mmol)溶于乙酸乙酯(8mL)和乙醇(8mL)的混合溶液中，加入钯碳(220mg，10％)，氢气条件下，反应3小时。硅藻土过滤蒸干得类白色固体1.43g，收率93％。LCMS:m/z＝211.1[M+H]+。
步骤2)：将步骤1)所得的产品(1.2g，5.71mmol)溶于DCM(20mL)中，0℃氩气保护下，加入吡啶(1.45g，18.3mmol)和三氟甲磺酸酐(2.1g，7.44mmol)，25℃反应2小时。反应液二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干柱层析得到黄色油状物1.6g，产率81.9％，LCMS:m/z＝343.0[M+H]+。
步骤3)：将步骤2)所得的产品(750mg，2.19mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入4-(丁基-3-炔-1-基)吗啉(1.5g，10.71mmol，中间体16)，二(三苯基膦)二氯化钯(151mg，0.22mmol)，碘化亚铜(82mg，0.43mmol)，三乙胺(910mg，9.01mmol)，氩气保护下，50℃反应2小时。反应液浓缩，柱层析，得到棕色油状物680mg，产率93.3％，LCMS:m/z＝332.1[M+H]+。
步骤4)：将步骤3)所得的产品(680mg，2.05mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)和乙醇(5mL)的混合溶液中，加入钯碳(80mg)及浓盐酸(0.1mL)，氢气条件下，反应5小时。硅藻土过滤，滤液蒸干得黄色油状物650mg，产率94.4％，LCMS:m/z＝336.2[M+H]+。
步骤5)：将步骤4)所得的产品(640mg，1.91mmol)加入到冰乙酸(8mL)中，控制温度<10℃条件下，滴加浓硝酸(4mL)，滴完25℃反应3小时。倒入碎冰中，碳酸钠固体调节pH值到9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干柱层析得黄色油状物280mg，收率38.6％。LCMS:m/z＝381.2[M+H]+。
步骤6)：将步骤5)所得的产品(280mg，0.74mmol)溶于冰乙酸(4mL)中，分批加入锌粉(60mg，0.92mmol)，40℃反应30分钟。过滤，滤液浓缩，直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝351.2[M+H]+。
步骤7)：将步骤6)所得的粗产物溶于乙醇(10mL)中，加入醋酸甲脒(143mg，1.37mmol)，90℃反应3小时。冷却后，蒸干柱层析得类白色固体80mg，两步产率36.7％，LCMS:m/z＝346.2[M+H]+。
步骤8)：将步骤7)所得的产品(80mg，0.23mol)，DBU(二环[4.3.0]-1,5-二氮-5-十一烯)(71mg，0.47mmol)和BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)(153mg，0.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，25℃反应2小时后，加入N-(2-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(108mg，0.33mmol)，继续反应16小时。反应液浓缩，薄层层析得浅黄色固体10mg，产率6.5％，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.00(s,1H),8.47(s,1H),7.99–7.84(m,1H),7.72–7.56(m,2H),7.37(s,1H),7.35–7.27(m,1H),7.25–7.12(m,2H),7.12–7.04(m,1H),4.60–4.31(m,4H),3.59–3.52(m,4H),2.84–2.73(m,2H),2.35–2.29(m,4H),1.71–1.62(m,2H),1.62–1.54(m,4H),1.54–1.43(m,2H),0.97–0.90(m,2H).LCMS:m/z＝660.3(M+H)+.
实施例30：N-(3-氟-4-((5-(4-吗啉丁基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺
步骤1)：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉(2.5g,10mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(1.6g,10mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)的DMF溶液(20mL)加热至80摄氏度反应3小时，冷却，加水打浆，过滤干燥得类白色固体产物3.5g,收率94％；
10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉(350mg，1mmol)加入到溴化氢的乙酸溶液(33％,5mL)，加热至90摄氏度反应15小时，冷却，加入乙酸乙酯(15mL)打浆，过滤干燥得浅绿色固体3.8g，收率87％，MS:359[M+H]+；
步骤2)：称取200mg步骤1)所得产品到含有10ml二氯甲烷的烧瓶中，置于冰盐浴中，加入395mg三乙胺(3.5eq)，再加入378mg(1.2eq)三氟甲磺酸酐，室温反应4h，加入硅胶拌样，直接柱层析，得白色固体，产率40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.25(dd,J＝11.3,6.7Hz,2H),4.45–4.38(m,2H),4.30(t,J＝4.0Hz,2H).
步骤3)：称取步骤2)所得产品93mg，4-(丁-3-炔-1-基)吗啉132mg(5eq)，三乙胺96mg(5eq)，三苯基膦二氯化钯10mg，碘化亚铜10mg，氩气保护50℃反应三小时，萃取旋蒸，柱层析得黄色固体，产率91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),8.08–8.00(m,1H),7.67(s,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.06(t,J＝8.7Hz,1H),4.34–4.28(m,2H),4.11(t,J＝4.0Hz,2H),3.57(dt,J＝14.3,4.6Hz,4H),2.67(d,J＝6.9Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.49–2.44(m,4H).MS:480[M+H]+；
步骤4)：称取步骤3)所得产品(83mg)溶于含有5mg雷尼镍的15ml甲醇中，氢气条件下50摄氏度反应5h，目标产物不纯化直接进行下一步。
步骤5)：将步骤4)所得粗产物溶于二氯甲烷中，滴入含有80mg 1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸的二氯甲烷溶液中，加入80微升三乙胺，室温反应三个小时，萃取并旋干，制备板层析得产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.00(s,1H),8.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(dd,J＝13.3,2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.26-7.13(m,3H),6.47(d,J＝5.1Hz,1H),4.41–4.31(m,4H),3.55(t,J＝4.6Hz,4H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(q,J＝7.8,6.3Hz,6H),1.71–1.62(m,2H),1.50(d,J＝15.9Hz,6H).MS:659[M+H]+
实施例31：(E)-N-(3-氟-4-((5-(4-吗啉丁基-1-烯-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺
步骤1)：将实施例30步骤3)所得产品(83mg)溶于5ml冰醋酸中，加入200mg锌粉，40℃反应3h，用硅藻土过滤旋干大部分冰醋酸，萃取并柱层析的产物，产率60％。
步骤2)：将步骤1)所得产品溶于二氯甲烷中，滴入含有80mg 1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸的二氯甲烷溶液中，加入80微升三乙胺，室温反应三个小时，萃取并旋干，制备板层析得产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.93(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.91–7.74(m,1H),7.67–7.49(m,3H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),7.19(t,J＝9.1Hz,1H),7.08(t,J＝8.9Hz,2H),6.69(d,J＝15.9Hz,1H),6.55–6.44(m,1H),6.41–6.38(m,1H),4.31(dd,J＝14.6,4.5Hz,4H),3.52(t,J＝4.7Hz,4H),2.41–2.30(m,8H),1.40(d,J＝2.4Hz,4H).MS:657[M+H]+
实验例1.小分子化合物抑制VEGFR-2激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X VEGFR-2激酶溶液(浓度为0.5nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30分钟。
4.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为200nM)/ATP(浓度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
6.阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X VEGFR-2激酶溶液。反应体系中DMSO的终浓度为4％。
7.离心混匀，避光室温反应60分钟。
8.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
9.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
10.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
11.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
表3列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶VEGFR-2抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。
表3、本发明部分化合物对VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性测定结果
实验例2.小分子化合物抑制RET激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X RET激酶溶液(浓度为0.8nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30分钟。
4.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为200nM)/ATP(浓度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X RET激酶溶液。反应体系中DMSO的终浓度为4％。
6.离心混匀，避光室温反应60分钟。
7.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
8.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
9.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
10.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
表4列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶RET抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。
表4、本发明部分化合物对RET酪氨酸激酶抑制活性测试结果
实验例3.小分子化合物抑制c-MET激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
11.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
12.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
13.加酶：用排枪取5μL 2X c-MET激酶溶液(浓度为2nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应5分钟。
14.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为400nM)/ATP(浓度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
15.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
16.阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X c-MET激酶溶液。反应体系中DMSO的终浓度为4％。
17.离心混匀，避光室温反应60分钟。
18.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
19.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
20.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
21.原始数据的分析和处理：
22.将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
表5列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶c-MET抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。
表5、本发明部分化合物对c-MET酪氨酸激酶抑制活性测定结果
本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物有利于治疗或预防由于VEGFR-2、RET或c-MET激酶异常而引起的疾病。因此，本发明的化合物有利于治疗癌症，包括原发性和转移性癌症，包括实体瘤。此类癌症包括但不限于:非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。本发明的化合物也包括治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。本发明的化合物还可用于与VEGFR-2、RET和/或c-MET激酶有关的除了癌症以外的其他疾病，包括但不限于眼底疾病，银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法，可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。