脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
阅读说明：本技术 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用 (Urea substituted aromatic ring-linked dioxane quinazoline or quinoline compound, composition and application thereof ) 是由 张强 于善楠 孙月明 郑南桥 杨磊夫 于 2019-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及作为VEGFR-2及CSF1R抑制剂的一类新化合物、组合物及其应用。具体地,本发明提供了一类具有强力抑制VEGFR-2及CSF1R活性的化合物(如式(1)所示)或其异构体、溶剂化物、水合物、在药学上可接受的盐、前药,及包含所述化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或药物组合物在制备药物中的应用,该药物用于治疗自身免疫疾病、肿瘤以及阿尔兹海默病等疾病。<Image he="537" wi="700" file="DDA0002172926260000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a novel compound serving as VEGFR-2 and CSF1R inhibitor, a composition and application thereof. Specifically, the invention provides a compound (shown as a formula (1)) with strong VEGFR-2 and CSF1R inhibiting activity, or an isomer, a solvate, a hydrate, a pharmaceutically acceptable salt and a prodrug thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound. The invention also discloses application of the compound or the pharmaceutical composition in preparing medicaments for treating diseases such as autoimmune diseases, tumors, Alzheimer's disease and the like.)
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，及其药物组合物和它们在治疗与血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)和/或集落剌激因子1受体(CSF1R)相关的自身免疫疾病、肿瘤以及阿尔兹海默病的药物制备中的应用。
背景技术
蛋白激酶(PK)是能催化蛋白质磷酸化过程的酶。到目前为止，已发现的蛋白激酶约有400多种。作为蛋白激酶的一个子家族，酪氨酸激酶(RTK)在细胞信号转导中起重要作用，并参与了肿瘤发生过程，包括细胞增殖、存活、血管生成、侵入和转移。
血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是受体酪氨酸激酶家族中的一种，通过与其配体血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。肿瘤血管的生成和它们的通透性主要通过血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体(VEGFR-1、VEGFR-2)发挥作用。根据Jakeman、Kolch、Connolly等的研究显示：VEGF是正常和病理性血管生成和血管渗透性的重要刺激物(Jakeman等，1993，Endocrinology 133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155；Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)。血管内皮细胞生长因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移及随后形成毛细管的细胞组织来诱发血管芽生表型。因此，通过抗体对VEGF的螯合作用产生的对VEGF的拮抗作用可导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。
由于VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞内，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。而VEGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEGFR-2来实现的。如果阻断VEGFR-2的活性，可以通过直接和间接途径抑制肿瘤的生长和转移，进而达到理想的抗肿瘤效果。因此，寻找对VEGFR-2具有高活性、高选择性的小分子抑制剂成为非常有前景的肿瘤治疗策略。
集落剌激因子1受体(下文中以CSF1R表示，在本领域也称为FMS、FIM2、C-FMS、MCSF受体及CD115)是具有N末端胞外结构域(ECD)及C末端胞内结构域的拥有酪氨酸激酶活性的单跨膜受体，是CSF1/PDGF受体酪氨酸激酶家族的一员。CSF1或白细胞介素34配体(也称为IL-34)与CSF1R的配体结合导致了受体的二聚化和自动磷酸化，并激活了下游信号转导途径包括PI3K/Akt和***原活化蛋白激酶MAPK途径。通过CSF1或IL-34引起的CSF1R活化导致单核细胞(如破骨细胞、树突细胞及小神经胶质细胞)/巨噬细胞系的细胞的增殖、存活、运动和分化，并从而在普通组织发育和免疫防御中扮演了重要角色。现有的研究发现，CSF1R参与包括炎性、肿瘤、骨和神经系统相关的疾病，因此，CSF1R抑制剂有望可以用于治疗炎性、肿瘤、骨和神经系统相关的疾病。
目前，已在患有急性骨髓性白血病、***癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及多种其它癌症的患者中发现了CSF1R和/或其配体更高的表达或激活，并发现升高水平的M-CSF与某些癌症的较差预后有关(参见,Muller-Tidow等人ClinCancer Res,2004,10:1241-1249,Bauknecht等人Cancer Detect.Prev.,1994,18:231-239；Baiocchi G等人Cancer1991,67:990-996；Kirma等人Cancer Res.2007；Sa pi等人Exp.Biol.Med.,2004,229:1-11；Kluger等人Clin.Canc.Res.200410:173-177；Mroczko等人,Clin.Chem.Lab.Med.200543:146-50和Mroczko等人,Clin.Chim.Acta2007,380:208–212)。该数据提示CSF1R可能是这些实体肿瘤的有效的治疗靶标。
同时，Claudia Balducci等人研究发现，活化的小神经胶质细胞在阿尔兹海默病的演化中扮演了重要的角色(Pharmacological Research.2018；130：402-413)；Murphy GM等人研究发现在阿尔兹海默样的老鼠大脑中检测到小神经胶质细胞表达M-CSF1R(American Journal of Pathology,Vol.157,No.3,September 2000)；Dagher等人研究发现在阿尔兹海默样的老鼠大脑中，CSF1R抑制剂会减少小神经胶质细胞的数量并抑制细胞因子的表达(Journal of Neuroinflammation(2015)12:139)。因此，CSF1R抑制剂有望可以应用于阿尔兹海默病的治疗。
目前，关于CSF1R抑制剂，有一些正在进行的研究，但是未有成功上市的药品。亟需更多基于CSF1R抑制剂的药品的研究和开发。
本申请提供了一类脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物，表现出良好的CSF1R抑制活性，以及VEGFR-2抑制活性，有望作为CSF1R和/或VEGFR-2抑制剂应用于治疗自身免疫疾病、肿瘤或者阿尔兹海默病的药物的制备中。
发明内容
鉴于上述讨论的内容，本发明旨在提供一种脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，及其药物组合物，并涉及它们在制备治疗与VEGFR-2和/或CSF1R相关的自身免疫疾病、肿瘤或者阿尔兹海默病等疾病的药物中的应用。
本发明的一个方面提供了一种脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，该化合物具有结构式(I)：
其中，
Q为N或者CH；
G为O或者NH；
R1为-H，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的C3-C8的环烷基，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C7的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C10烷基，或-(CH2)n-R6，所述R6为取代或者非取代的4-8元杂脂环基，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述取代的4-8元杂脂环基被1至3个选自卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代，n为0至10，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C6烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C6烷基；
R2、R3各自独立地为-H、-CF3、卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基，在式(I)中，R2、R3仅表示双取代，不限定它们在苯环上的取代位置；
R4为-H，C1-C3烷基；
R5为-(CH2)mR7，其中m为0-3整数，所述R7为由一个至两个取代基-A所取代或者非取代的芳基或杂芳基，所述取代基-A各自独立地为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、卤素、三氟甲基或甲砜基，
所述杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子、且含有5至10个环原子的单环或双环杂芳基。
根据本申请的一些优选实施方案，G为O。
根据本申请的一些优选实施方案，R1为-H，或非取代的C3-C8的环烷基，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C6的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C8烷基，
或-(CH2)n-R6，所述R6为取代或者非取代的4-8元杂脂环基，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述取代的4-8元杂脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代，n为0至8，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或者C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。
更优选地，R1为-H，非取代的C3-C6的环烷基，由1至3个选自C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C5的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C8烷基，
或-(CH2)n-R6，所述R6为取代或者非取代的4-6元杂脂环基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述取代的4-6元杂脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或者C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
更更优选地，R1为-H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者由1至3个选自甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲酰基、乙酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、环丙基、环丁基、环戊基、-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，或-(CH2)n-R6，所述R6为取代或者非取代的4-6元杂脂环基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述取代的4-6元杂脂环基被1至3个选自-F、甲基、乙基、羟基、氨基、乙酰基、甲酰基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6，
所述4-6元杂脂环基选自4-6元氧杂环烷基，或4-6元氮杂环烷基，或4-6元硫杂环烷基，或以下基团：
Ra和Rb各自独立地为-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、环丙基、或者环丁基。尤其，n＝0时，R6可以为4-6元氧杂环烷基，或4-6元氮杂环烷基，或4-6元硫杂环烷基，n＝1-6时，R6可以为取代或者非取代的4-6元杂脂环基。
本申请中，所述氧杂环烷基、氮杂环烷基、硫杂环烷基是指脂环基的环上分别掺杂一个氧原子、氮原子或者硫原子的脂环基。
最优选地，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、羟乙基、羟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲硫基丙基、乙硫基丙基、氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、-CH2CONH2、-CH2CF3、2-甲基2-羟基丙基、
根据本申请的一些优选实施方案，R2、R3各自独立地为-H、-CF3、-F、-Cl、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基。
根据本申请的一些优选实施方案，R4为H，甲基或者乙基。
根据本申请的一些优选实施方案，R5中，R5为-(CH2)mR7，其中m为0-3整数，所述R7为由一个至两个取代基-A所取代或者非取代的芳基或杂芳基，所述取代基-A各地独立地为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、-F、-Cl、三氟甲基或甲砜基，其中，所述芳基为苯基、萘基、菲基，所述杂芳基为吡咯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、噁唑基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基。
更优选地，其中，所述芳基为苯基，所述杂芳基为噻唑基。
最优选地，R5为被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、三氟甲基中的一种或多种取代或者非取代的苯基或者噻唑基，或者所述被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、三氟甲基中的一种或多种取代或者非取代的苯基或者噻唑基取代的甲基、乙基。
根据本申请的一些实施方案，所述脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物的药学上可接受的盐为选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、安息香酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、水杨酸盐、己糖酸盐、三氟乙酸盐、铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐中的一种或多种。
本发明的另一方面涉及所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与VEGFR-2和/或CSF1R相关疾病的药物中的应用，其中，所述与VEGFR-2和/或CSF1R相关的疾病包括阿尔兹海默病、眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本申请的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本申请的一些实施方案，该药物组合物还可以包括一种或多种其他治疗剂。
有益效果
本申请的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物表现出了强力的对VEGFR-2和CSF1R的抑制活性，该脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，及其药物组合物有望用于制备治疗与VEGFR-2和/或CSF1R相关的自身免疫疾病、肿瘤以及阿尔兹海默病等疾病的药物中。
附图说明
从下面结合附图的详细描述中，将会更加清楚地理解本发明的上述及其他目的、特征和其他优点，其中，
图1示出了本申请实施例127和实施例171制备的化合物的混合物的液相色谱图；
图2示出了本申请实施例127制备的化合物的液相色谱图；
图3示出了本申请实施例171制备的化合物的液相色谱图；
图4示出了本申请实施例41制备的化合物利用蛋白标记法检测对RAW264.7细胞中M-CSFR(cFMS)磷酸化的抑制作用的图；
图5示出了本申请实施例41制备的化合物在不同浓度下对RAW264.7细胞中M-CSFR(cFMS)磷酸化作用的抑制率；
图6示出了本申请实施例100制备的化合物利用蛋白标记法检测对RAW264.7细胞中M-CSFR(cFMS)磷酸化的抑制作用的图；
图7示出了本申请实施例100制备的化合物在不同浓度下对RAW264.7细胞中M-CSFR(cFMS)磷酸化作用的抑制率。
具体实施方式
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基是饱和或不饱和的。烷基部分，不管是饱和的还是不饱和的，可以是支链的或直链的。“烷基”可以具有1-10个碳原子，优选具有1-8个碳原子。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、乙烯基、乙炔、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。环烷基可以是饱和或部分不饱和的。环烷基可以与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可以是取代或未取代的。在一个方面，环烷基是C3-C8环烷基。
“烷氧基”是指(烷基)-O-基团，“烷硫基”是指(烷基)-S-基团，其中烷基如本文所定义。优选地，所述烷氧基为C1-C6烷氧基，更优选为C1-C3烷氧基。优选地，所述烷硫基为C1-C6烷硫基，更优选为C1-C3烷硫基。
术语“杂脂环基”是指环中含有一个或多个杂原子的杂环烷基环，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，具体地，可以含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子，各个杂环基团在其环体系中可以含有4-8个原子，优选4-6个原子。而且该杂脂环基可以为未取代或取代的。
更具体地，所述含有1-2个选自N、O、S的杂原子的杂脂环基中的杂脂环可以为选自以下环结构中的任一种：
其中在环结构上可以进行取代，取代基可以如前文所描述。
本申请中术语“异构体”为具有相同分子式的不同化合物，可以包括立体异构、互变异构等各种异构形式。“立体异构体”是仅原子在空间的排列方式不同的异构体。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映体、非对映体和其他依据绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间的混合物。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。化合物的光学活性可以通过任何合适的方法进行分析，包括但不限于手性色谱法和旋光测定法，且可确定一种立体异构体超越其他异构体的优势程度。
当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，其意指该化合物包括各种顺反异构体。
“互变异构体”是可通过互变异构化互相转换的结构上不同的异构体。“互变异构化”是异构化的一种形式，且包括质子移变或质子转移互变异构化，可认为它是酸碱化学的子集。“质子移变互变异构化”或“质子转移互变异构化”涉及伴有键级变换的质子迁移，往往是单键与相邻的双键的互换。当可能发生互变异构化时(例如，在溶液中)，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个实例为酮-烯醇互变异构化。
本申请中，结构式(I)的化合物、异构体、结晶或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明还提供了制备相应化合物的方法，具体可通过下述的路线制备。三种代表性的合成路线如下所示：
合成路线(I)
合成路线(II)
合成路线(III)
以上反应式中，R1、R2、R3、R4、R5的定义见前文所述。
以上合成路线只是出于示例的目的提供，本申请化合物的合成方法不限于上述路线，而且，上述路线图中的具体条件也只是出于示例的目的提供，本领域技术人员可以理解，不限于上述具体条件。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例和附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在下文的描述中，本领域技术人员可以理解，苯甲胺与苄胺以及苯甲基与苄基表示相同的含义，同时，例如4-氨基-2-甲基苯酚与2-甲基-4-氨基苯酚，只是书写的区别，表示相同的化合物。本申请部分化合物命名采用chemdraw命名后翻译为中文。
部分化学试剂来源
反应溶剂由中国国药试剂提供
普通反应化学原料由伊诺凯、安耐吉、麦克林、百灵威、药石等公司提供
薄层层析硅胶板(厚度0.5mm,1mm，200X200mm)由烟台新诺化工有限公司提供
硅胶(200-300目)由中国国药试剂公司提供
化学简称
DMF：N’N-二甲基甲酰胺
DIEA：N’N-二异丙基乙基胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Pd(OAc)2：醋酸钯
Pd2(dba)3：三(二亚苄基茚丙酮)二钯
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
Binap：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
中间体的合成
中间体1中间体2
中间体1，中间体2合成方法见专利申请WO 2016112847
中间体3的制备.
步骤1)将3-甲氧基苯二酚(25.3g,180mmol),碳酸钾(104.5g,756mmol),和1,2-二溴乙烷(74.4g,396mmol)的DMF(100mL)的溶液在60℃的氮气体系中反应加热6小时.加水淬灭后用乙酸乙酯萃取；有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得深灰色油状物：5-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环(25.4g,153mmol,收率85％)；
步骤2)在氮气氛的冰水浴条件下,向含有AlCl3(12.0g,90mmol)的硝基甲烷(200mL)中缓慢滴加乙酰氯(5.57mL,78mmol).然后缓慢滴加5-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环(10.0g,60mmol)的硝基甲烷(100mL)溶液.室温搅拌反应5小时，加入1N的氯化氢溶液淬灭.有机相分别用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩.在异丙醇(25mL)中回流加热，冷却静置，过滤得灰色固体产物：5-乙酰基-2,3-二氢-8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环(10.1g,49mmol,81％)；
步骤3)在冰水浴条件下向5-乙酰基-2,3-二氢-8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环(10.1g,49mmol)的醋酸(60mL)溶液中滴加浓硝酸(62％，20mL)，室温搅拌3小时，加水打浆，过滤干燥得黄色固体产物：1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)乙基-1-酮10.5g，85％收率；
步骤4)向1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)乙基-1-酮(10.1g,40mmol)的甲醇(100mL)溶液加入湿钯碳(10％,0.5g)，氢气置换后搅拌反应10小时，过滤，浓缩得紫色油状物：1-(6-氨基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)乙基-1-酮(8.8g,收率95％),MS:224[M+H]+
步骤5)向1-(6-氨基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)乙基-1-酮(4.5g,20mmol)的二氧六环(80mL)溶液中加入叔丁醇钠(4.4g,46mmol)，室温搅拌半小时，加入甲酸甲酯(10.8mL,132mmol)的二氧六环(10mL)溶液，室温搅拌15小时，加入冰水中并使用2N稀盐酸调节PH为7后打浆，过滤干燥得灰色固体产物：5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-醇3.8克，收率82％，MS:234[M+H]+
步骤6)在冰水浴条件下向5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-醇(2.4g,10mmol)的三氯氧磷(30mL)溶液中加入三乙胺(3mL)，回流加热反应5小时，冷却，浓缩，加水溶解并用碳酸氢钾调节pH值至9，打浆，过滤干燥得土黄色固体产物2.2g：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉，88％收率，MS:252[M+H]+
实施例
实施例1. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
步骤1)：在冰水浴条件下，向1-(4-氟苯基)乙基-1-胺的DMF溶液中分别加入氯甲酸苯酯和吡啶，室温搅拌8小时，产物(1-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸苯酯直接用于下一步，MS:260[M+H]+
步骤2)：向步骤1)所得反应液中加入4-氨基苯酚，并在50℃加热反应两小时，冷却，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩得到灰色固体产物1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(4-羟基苯基)脲直接用于下一步；
步骤3)：分别将步骤2)所得产品,10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉(中间体2)和碳酸钾加入DMF中，加热至80℃反应5小时，冷却，加水打浆，过滤，干燥得浅黄色固体经柱层析纯化得到白色固体产物(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲)；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.39(s,1H),7.43-7.37(m,4H),7.20-7.14(m,2H),7.07-7.01(m,3H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.43-4.38(m,4H),4.20(br,2H),3.58(br,4H),2.49-2.38(m,6H),1.96(br,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H).MS:604[M+H]+.
实施例2. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(2-甲基-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-3-甲基苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.01-6.99(m,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.43-4.38(m,4H),4.20(br,2H),3.58(br,4H),2.45-2.38(m,6H),2.19(s,3H),1.96(br,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H).MS:618[M+H]+.
实施例3. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-甲基-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-2-甲基苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.25-7.17(m,3H),7.02-6.97(m,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.82(t,J＝6.0Hz,1H),4.45-4.38(m,4H),4.20(br,2H),3.58(br,4H),2.45-2.38(m,6H),1.98-1.94(m,5H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H).MS:618[M+H]+.
实施例4. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-3-氯苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.56-7.55(m,1H),7.39(br,3H),7.21-7.10(m,3H),7.03(s,1H),4.83(t,J＝6.0Hz,1H),4.43-4.38(m,4H),4.21(br,2H),3.58(br,4H),2.44-2.38(m,6H),1.96(br,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H).MS:638[M+H]+.
实施例5. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-氯-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-2-氯苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.77(s,1H),7.39-7.37(m,2H),7.24-7.14(m,4H),7.05(s,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),4.85-4.82(m,1H),4.46-4.40(m,4H),4.22(s,2H),3.60-3.57(m,4H),2.46-2.38(m,6H),1.96(s,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H)；MS:638[M+H]+.
实施例6. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-3-氟苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.34(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.25-7.15(m,4H),7.03(s,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),4.44-4.39(m,4H),4.21(s,2H),3.58(s,4H),2.49-2.38(m,6H),1.95(s,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H)；MS:622[M+H]+.
实施例7. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由2-氟-4氨基苯酚代替步骤2)4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.42(s,1H),7.58(d,J＝12Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.28-7.14(m,3H),7.08-7.05(m,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(t,J＝6.0Hz,1H),4.45-4.40(m,4H),4.22-4.20(m,2H),3.59(br,4H),2.45-2.38(m,6H),2.00-1.90(m,2H),1.39(d,J＝9.0Hz,3H).MS:622[M+H]+.
实施例8. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(2-三氟甲基-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-3-三氟甲基苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.54-7.40(m,5H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),7.02(s,1H),4.83(t,J＝7.5Hz,1H),4.43-4.39(m,4H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(br,4H),2.44-2.37(m,6H),1.95(br,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H).MS:672[M+H]+.
实施例9. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(2-甲氧基-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-3-甲氧基苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.08-8.05(m,1H),7.98(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.20-7.17(m,2H),7.02(s,1H),6.88(s,1H),6.67-6.64(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.44-4.39(m,4H),4.20(s,2H),3.82(s,3H),3.58(s,4H),2.45-2.38(m,6H),1.96(br,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H).MS:634[M+H]+.
实施例10. 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-((5-(3-吗啉丙基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由4-氨基-2-甲氧基苯酚代替步骤2)中的4-氨基苯酚进行反应得到白色固体产物1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.41-7.35(m,3H),7.17(t,J＝9.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.83-4.80(m,1H),4.43-4.38(m,4H),4.21(br,2H),3.65-3.55(m,7H),2.49-2.39(m,6H),1.96-1.91(m,2H),1.39(d,J＝9.0Hz,3H).MS:634[M+H]+.
下表1中的实施例11-25采用与实施例1相似的步骤进行制备，区别在于采用具有不同的取代基的原料，以获得相应的目标化合物，具体见下表。
表1实施例11-25的合成与表征
下表2中的实施例26-34采用与实施例1相似的步骤进行制备，区别在于采用具有不同的取代基的原料，以获得相应的目标化合物，具体见下表。
表2实施例26-34的合成与表征
实施例35. 1-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲
步骤1)：在冰水浴条件下，向4-氟苯甲胺的DMF溶液中分别加入氯甲酸苯酯和吡啶，室温搅拌8小时，产物(1-(4-氟苯基)甲基)氨基甲酸苯酯直接用于下一步，MS:246[M+H]+；
步骤2)：向步骤1)所得反应液中加入2-氟-4氨基苯酚，并在50℃加热反应两小时，冷却，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩得到灰色固体产物1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲直接用于下一步；
步骤3)：5-(苯甲氧基)-10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉(330mg,1mmol)，步骤2)所得的产品(280mg,1mmol)和碳酸钾(210mg,1.5mmol)的DMF(5mL)溶液加热到80℃反应5小时，冷却，加水打浆，过滤干燥得黄黑色固体450mg 1-(4-((5-(苯甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲，收率79％，MS:571[M+H]+；
步骤4)：将步骤3)所得的产品(285mg,0.05mmol)的甲醇溶液中加入Pd/C(10％Pd,50％湿)，体系由氢气置换后在氢气条件下反应10小时，过滤，DMF洗涤，滤液浓缩得灰色固体产物220mg 1-(3-氟-4-((5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲，收率92％，MS:481[M+H]+；
步骤5)：将步骤4)所得的产品(50mg,0.1mmol)，碘甲烷(0.05mL，0.8mmol)和碳酸钾(70mg,0.5mmol)的DMF(1mL)溶液在80℃条件下加热反应3小时，冷却，加水打浆有浅黄色固体析出，过滤干燥得1-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲26mg，收率51％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.44(s,1H),7.63(d,J＝15.0Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.27-7.10(m,4H),7.06(s,1H),6.80-6.76(m,1H),4.47-4.39(m,4H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(s,3H)；MS:495[M+H]+.
下表3中的实施例36-58采用与实施例35相似的步骤进行制备，区别在于采用具有不同的取代基的原料，以获得相应的目标化合物，具体见下表。
表3实施例36-58的合成与表征
实施例59.(S)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例1操作，由(S)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-胺代替步骤1)1-(4-氟苯基)乙基-1-胺反应得到白色固体产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.39(s,1H),7.40(t,J＝8.6Hz,4H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),7.11–6.98(m,3H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.84(br,1H),4.41(d,J＝14.2Hz,4H),4.21(s,2H),3.59(t,J＝4.7Hz,4H),2.44(d,J＝6.7Hz,2H),2.38(br,4H),1.96(br,2H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H).MS:604[M+H]+；
下表4中的实施例60采用与实施例1相似的方法进行制备，实施例61-87采用与实施例35相似的方法进行制备，区别在于采用具有不同的取代基的原料，以获得相应的目标化合物，具体见下表。
表4实施例60-87的合成与表征
实施例88. 1-(4-氟苄基)-3-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
步骤1)：分别将10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉(5.0g,20mmol),4-硝基苯酚(2.8g,20mmol)加入氯苯(50mL)中并在150℃条件下加热搅拌反应20小时，冷却，浓缩至糊状后加水进行打浆，过滤得到土黄色固体经过干燥后得4.6g，所得滤液由二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩再由柱层析纯化得到1.3g 5-甲氧基-10-(4-硝基苯基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉，总收率83％，MS:355[M+H]+；
步骤2)：将步骤1)所得产品(0.36g,1mmol)加入到三溴化硼(1M,5mL)的二氯甲烷溶液，室温搅拌过夜，加水(0.3mL)淬灭后，浓缩得到的黄色固体0.36g，为10-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-酚的溴化氢盐，直接用于下一步，MS:341[M+H]+
步骤3)：将步骤2)所得产品(0.36g，0.9mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入溴乙烷(0.32g,3mmol)和碳酸钾(0.41g,3mmol)，加热至80℃并搅拌反应5小时，冷却，加水打浆，过滤干燥得黄色固体0.29g，为5-乙氧基-10-(4-硝基苯基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉，收率93％，MS:369[M+H]+；
步骤4)：将步骤3)所得产品(0.29g,0.8mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(10％钯含量，湿)催化，在氢气条件下室温搅拌反应2小时，用硅藻土过滤，滤液干燥得到浅紫色固体产物0.22g4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺，收率82％，MS:339[M+H]+；
步骤5)(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯的制备：将步骤4)所得产品(170mg，0.5mmol)溶于干燥DMF(3mL)中，随后滴加氯甲酸苯酯(160mg,1mmol)和吡啶(0.5mL)室温搅拌反应，TLC监测，反应完毕后不处理，直接进行下一步；
步骤6)：将步骤5)所得中间体的反应液中加入4-氟苯甲胺(190mg,1.5mmol)，并加热至60℃搅拌3小时，冷却，加水打浆过滤得灰色固体经柱层析纯化得白色固体26mg；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.40-7.31(m,2H),7.22-7.09(m,2H),7.03-7.01(m,3H),6.78(t,J＝6.0Hz,1H),6.37(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(s,4H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).MS:490[M+H]+
下表5中的实施例89-118采用与实施例88相似的方法进行制备，区别在于采用具有不同的取代基的原料，以获得相应的目标化合物，具体见下表。
表5实施例89-118的合成与表征
下表6中的实施例119-162采用与实施例88相似的方法进行制备，区别在于采用具有不同的取代基的原料，以获得相应的目标化合物，具体见下表。
表6实施例119-162的合成与表征
下表7中的实施例163-206采用与实施例88相似的方法进行制备，区别在于采用具有不同的取代基的原料，以获得相应的目标化合物，具体见下表。
表7实施例163-206的合成与表征
实施例207. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(3-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由3-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.50(s,2H),7.18–7.13(m,3H),7.11–7.05(m,2H),7.02(d,J＝5.1Hz,3H),6.37(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(s,6H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).MS:490[M+H]+
实施例208. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝5.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.06–6.99(m,3H),6.64(s,1H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.34(d,J＝7.1Hz,6H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).MS:490[M+H]+
实施例209. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氯苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氯苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.55-7.35(m 3H),7.33-7.21(m,2H),7.06–6.99(m,3H),6.78–6.55(m,2H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.43–4.24(m,6H),4.18(d,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).MS:506[M+H]+
实施例210. 1-(3-氟苯甲基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例88操作，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物，由3-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),7.19–7.12(m,2H),7.11-7.07(m,2H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(t,J＝6.2Hz,1H),6.40(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(d,J＝11.6Hz,6H),4.22(t,J＝5.9Hz,2H),3.78(s,4H),2.48-2.39(m,6H),2.17(d,J＝9.5Hz,2H).MS:589[M+H]+
实施例211. 1-(2-氟苯甲基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例88操作，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物，由2-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.44–7.29(m,2H),7.21-7.16(m,2H),7.04-7.01(m,3H),6.65(t,J＝6.0Hz,1H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.31(m,6H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.46(d,J＝7.3Hz,2H),2.39(s,4H),2.00–1.92(m,2H).MS:589[M+H]+
实施例212. 1-(2-氯苯甲基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例88操作，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物，由2-氯苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.52–7.38(m,4H),7.40–7.28(m,2H),7.04-7.02(m,3H),6.69(d,J＝6.0Hz,1H),6.37(d,J＝5.1Hz,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),4.33(s,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,4H),2.00–1.92(m,2H).MS:605[M+H]+
实施例213. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(3-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由3-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(dd,J＝13.6,2.3Hz,1H),7.39(q,J＝7.2Hz,1H),7.24–7.01(m,6H),6.81(d,J＝6.6Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.36-4.33(m,6H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).MS:508[M+H]+
实施例214. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(2-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由2-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(d,J＝13.4Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.21-7.15(m,3H),7.04(s,1H),6.76(s,1H),6.36(d,J＝5.3Hz,1H),4.37-4.32(m,6H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).MS:508[M+H]+
实施例215. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(2-氯苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由2-氯苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.50–7.27(m,4H),7.24–7.10(m,2H),7.04(s,1H),6.81(t,J＝6.1Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(s,4H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).MS:524[M+H]+
实施例216. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(3-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由3-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.69(d,J＝13.4Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.24–7.03(m,6H),6.82(d,J＝6.4Hz,1H),6.37(d,J＝5.3Hz,1H),4.39–4.30(m,6H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,4H),2.00–1.92(m,2H).MS:607[M+H]+
实施例217. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由2-氟苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝13.7Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.21-7.12(m,4H),7.05(s,1H),6.76(t,J＝5.8Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.37(br,6H),4.17(br,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),2.01–1.92(m,2H).MS:607[M+H]+
实施例218. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氯苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由2-氯苄胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.73–7.64(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.40–7.26(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.05(s,1H),6.80(t,J＝5.9Hz,1H),6.37(d,J＝5.3Hz,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),4.36(s,4H),4.17(t,J＝6.2Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),2.01–1.92(m,2H).MS:623[M+H]+
实施例219. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(3-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由1-(3-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(dd,J＝25.8,7.9Hz,3H),7.19(t,J＝9.6Hz,2H),7.11–6.98(m,4H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝7.2Hz,1H),4.33(s,4H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),1.45–1.36(m,6H).MS:504[M+H]+
实施例220. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(2-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由1-(2-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,2H),7.23–7.17(m,2H),7.01(d,J＝9.2Hz,3H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,2H),6.35(d,J＝5.1Hz,1H),4.96–4.87(m,1H),4.33(s,4H),4.17(d,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,6H).MS:504[M+H]+
实施例221. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(2-氯苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由1-(2-氯苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.32–7.13(m,2H),7.08–6.95(m,3H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(dd,J＝7.9,3.5Hz,2H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.15(t,J＝7.1Hz,1H),4.33(s,4H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),1.28(dd,J＝9.1,6.9Hz,6H).MS:520[M+H]+
实施例222. 1-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例88操作，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由1-(3-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(t,J＝9.5Hz,2H),7.10–6.99(m,4H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(d,J＝5.1Hz,1H),4.85(t,J＝7.2Hz,1H),4.33(s,4H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),3.59(t,J＝4.7Hz,4H),2.45(d,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(t,J＝6.9Hz,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).MS:603[M+H]+
实施例223. 1-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例88操作，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由1-(2-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.48–7.38(m,3H),7.30(t,J＝7.0Hz,1H),7.25–7.13(m,2H),7.06–6.97(m,3H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.07(t,J＝7.3Hz,1H),4.33(s,4H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),2.00–1.92(m,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).MS:603[M+H]+
实施例224. 1-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例88操作，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由1-(2-氯苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.45(dt,J＝15.9,7.5Hz,4H),7.39–7.34(m,1H),7.27(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.06–6.97(m,3H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),5.15(p,J＝7.4,6.8Hz,1H),4.33(s,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(t,J＝6.9Hz,2H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H).MS:619[M+H]+
实施例225. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1-(3-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由1-(3-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H),7.39(q,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝9.4Hz,3H),7.13-7.01(m,3H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(d,J＝5.3Hz,1H),4.91-4.80(m,1H),4.35(s,4H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),1.40(d,J＝7.2Hz,6H).MS:522[M+H]+
实施例226. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1-(2-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由1-(2-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(d,J＝13.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.25-7.13(m,3H),7.10-7.04(m,2H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.38-6.31(m,1H),5.07(t,J＝7.1Hz,1H),4.35(s,4H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),1.43-1.40(m,6H).MS:522[M+H]+
实施例227. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1-(2-氯苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由1-(2-氯苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝13.5,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.01(m,3H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),5.15(t,J＝7.1Hz,1H),4.35(s,4H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),1.46–1.35(m,6H).MS:538[M+H]+
实施例228. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(3-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由1-(3-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝13.5Hz,1H),7.43–7.34(m,1H),7.22–7.15(m,3H),7.11(s,1H),7.09-7.05(m,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝7.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(t,J＝7.0Hz,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).MS:621[M+H]+
实施例229. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(2-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由1-(2-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝13.5,2.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),7.25–7.13(m,3H),7.13–7.02(m,2H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.35(d,J＝5.3Hz,1H),5.07(p,J＝7.8,7.2Hz,1H),4.35(s,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.50–2.37(m,2H),2.39(s,4H),2.00–1.92(m,2H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H).MS:621[M+H]+
实施例230. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(2-氯苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由1-(2-氯苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H),7.52–7.33(m,3H),7.28(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.22–7.02(m,3H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),5.15(p,J＝6.8Hz,1H),4.35(s,4H),4.17(t,J＝6.3Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(t,J＝6.9Hz,2H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H).MS:637[M+H]+
实施例231. 1-(1-(4-氟苯基)丙基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲
同实施例88操作，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由1-(4-氟苯基)丙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.35(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.06-6.97(m,3H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),4.62(q,J＝7.3Hz,1H),4.33(s,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),2.00-1.92(m,2H),1.71(t,J＝7.4Hz,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).MS:617[M+H]+
实施例232. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-苯乙基脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由苯乙胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝13.7,Hz,1H),7.34-7.15(m,6H),7.11-7.05(m,2H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),6.24(t,J＝5.7Hz,1H),4.36(s,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),3.38(br,2H),2.77(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(t,J＝7.0Hz,2H).MS:603[M+H]+
实施例233. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯乙基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-氯丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由4-氟苯乙胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.21-7.07(m,4H),7.05(s,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),6.26(t,J＝5.8Hz,1H),4.36(s,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(s,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(t,J＝7.0Hz,2H).MS:621[M+H]+
实施例234. 1-(4-((5-((6-(二甲氨基)己基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由6-氯-N’N-二甲基己基-1-胺代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.35(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.21–7.11(m,2H),7.02(d,J＝9.7Hz,3H),6.71(t,J＝6.0Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.25(m,6H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(br,2H),2.52(s,6H),1.85–1.77(m,2H),1.64–1.32(m,6H).MS:589[M+H]+
实施例235. 1-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由3-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-溴丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46–8.36(m,2H),8.12(t,J＝9.2Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.19–7.01(m,5H),6.88-6.85(m,1H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.35–4.27(m,6H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(d,J＝5.0Hz,4H),2.02-1.93(m,2H).MS:607[M+H]+
实施例236.(R)-1-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由3-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-溴丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由(R)-1-(4-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(t,J＝9.2Hz,1H),7.39-7.24(m,2H),7.19-6.93(m,5H),6.81-6.74(m,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(t,J＝7.1Hz,1H),4.28-4.20(m,4H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.54(s,4H),2.38(s,2H),2.35(s,4H),1.93(d,J＝8.4Hz,2H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H).MS:621[M+H]+
实施例237.(S)-1-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲
同实施例88操作，由3-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-(3-溴丙基)-吗啉代替步骤3)中的溴乙烷，由(S)-1-(4-氟苯基)乙基-1-胺代替步骤6)中的4-氟苄胺进行反应得到白色固体产物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(t,J＝9.2Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.14–7.07(m,2H),7.06–7.00(m,2H),6.99(s,1H),6.81–6.74(m,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(t,J＝7.2Hz,1H),4.28–4.19(m,4H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.53(br,4H),2.40(br,2H),2.33(s,4H),1.96–1.85(m,2H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H).MS:621[M+H]+
实施例238. 1-(4-((5-((1-氨基环丙基)甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-yl)oxy)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由4-甲苯磺酸(1-((叔丁基氧羰基)氨基)环丙基)甲基酯代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.68(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.43–7.30(m,2H),7.25–7.07(m,4H),7.02(s,1H),6.80(t,J＝6.0Hz,1H),6.36(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.38(s,4H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),4.03(s,2H),0.64(dt,J＝9.6,2.1Hz,4H).MS:549[M+H]+；
实施例239. 1-(3-氟-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由2-氟-4硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由1-溴-2-甲基丙基-2-醇代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.22–7.09(m,4H),7.03(s,1H),6.78(t,J＝6.0Hz,1H),6.36(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),4.68(s,1H),4.37(s,4H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,2H),1.25(s,6H).MS:552[M+H]+；
实施例240. 1-(2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)脲
同实施例88操作，由5-氯-2-氟-4-硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由碘甲烷代替步骤3)中的溴乙烷进行反应得到白色固体产物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.36–8.27(m,2H),7.61(t,J＝5.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.23–7.14(m,2H),7.08(s,1H),6.50(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),4.37–4.29(m,6H),3.92(s,3H).MS:528[M+H]+
实施例241. 1-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苄基)脲
步骤1)分别将10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉(5.0g,20mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(3.1g,20mmol)加入氯苯(50mL)中并在150℃条件下加热搅拌反应20小时，冷却，浓缩至糊状后加1N的氢氧化钠水溶液进行打浆，过滤得到土黄色固体经过干燥后得4.5g，所得滤液由二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩再由柱层析纯化得到1.5g 10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉，总收率71％，
步骤2)将步骤1)所得产品(0.37g,1mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(10％钯含量，湿)催化，在氢气条件下室温搅拌反应2小时，用硅藻土过滤，滤液干燥得到浅紫色固体产物0.30g 3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺，收率85％，MS:343[M+H]+；
步骤3)将步骤2)所得产品(170mg，0.5mmol)溶于干燥DMF(3mL)中，随后滴加氯甲酸苯酯(160mg,1mmol)和吡啶(0.5mL)室温搅拌反应，TLC监测，反应完毕后不处理，直接进行下一步；
步骤4)将步骤3)所得中间体的反应液中加入4-氟苯甲胺(190mg,1.5mmol)，并加热至60℃搅拌3小时，冷却，加水打浆过滤得灰色固体经柱层析纯化得白色固体36mg；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),7.25–7.10(m,4H),7.07(s,1H),6.78(t,J＝6.0Hz,1H),6.37(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),4.36(hept,J＝3.4Hz,4H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),3.92(s,3H).MS:494[M+H]+
实施例242.(R)-1-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲
同实施例241操作，由等摩尔当量的(R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(210mg,1.5mmol)代替步骤4)中的4-氟苯甲胺进行反应得到白色固体产物30mg；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.23–7.04(m,5H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(d,J＝5.3Hz,1H),4.83(t,J＝7.2Hz,1H),4.36(s,4H),3.92(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H).MS:508[M+H]+
实施例243.(S)-1-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲
同实施例241操作，由等摩尔当量的(S)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(210mg,1.5mmol)代替步骤4)中的4-氟苯甲胺进行反应得到白色固体产物35mg；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.18(td,J＝8.9,5.2Hz,3H),7.14-7.06(m,1H),7.06(s,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.40-4.31(m,4H),3.92(s,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).MS:508[M+H]+
实施例244. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苄基)脲
同实施例241操作，由等摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚进行反应，得到白色固体产物38mg；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.22-8.13(m,2H),7.42(t,J＝5.8Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.57-6.49(m,1H),4.34-4.27(m,6H),3.92(s,3H).MS:510[M+H]+
实施例245.(R)-1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲
同实施例241操作，由等摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由等摩尔当量的(R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(210mg,1.5mmol)代替步骤4)中的4-氟苯甲胺进行反应得到白色固体产物38mg；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.29–7.13(m,3H),7.10–6.99(m,2H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.83(p,J＝7.0Hz,1H),4.31(p,J＝4.4,3.8Hz,4H),3.92(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H).MS:524[M+H]+
实施例246.(S)-1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲
同实施例241操作，由等摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚代替步骤1)中的4-硝基苯酚，由等摩尔当量的(S)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(210mg,1.5mmol)代替步骤4)中的4-氟苯甲胺进行反应得到白色固体产物42mg；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.28–7.13(m,3H),7.10–6.99(m,2H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.83(t,J＝7.1Hz,1H),4.30(tt,J＝6.1,3.2Hz,4H),3.92(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H).MS:524[M+H]+
手性纯度测试
对实施例127((R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(4-((5-氧杂环丁基氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲)和实施例171((S)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(4-((5-氧杂环丁基氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲)的一对对映异构体进行了手性纯度测试。测试采用色谱仪(岛津LC-20A)进行，测试条件如下：
测试结果如图1-3所示。图1示出了实施例127和171的对映异构体的混合物的液相色谱分离图，图2和图3分别示出了实施例127和实施例171的化合物的液相色谱分离图，由图可知，实施例127的化合物保留时间在9.1，实施例171的化合物保留时间在10.9，而且，实施例127和实施例171的化合物为纯的R构型和S构型化合物。
实验例1.小分子化合物抑制VEGFR-2活性测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X VEGFR-2激酶溶液(浓度为0.5nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30分钟。
4.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为200nM)/ATP(浓度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
6.阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X VEGFR-2激酶溶液。反应体系中DMSO的终浓度为4％。
7.离心混匀，避光室温反应60分钟。
8.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
9.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
10.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
11.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
表8列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶VEGFR-2抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。
表8、本发明部分化合物对VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性测定结果
实验例2.小分子化合物对M-NFS-60细胞增殖抑制活性的测试
具体实验步骤如下：
1.化合物稀释：从最高浓度5000nM开始进行3倍梯度稀释后共9个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为5000nM，最低终浓度为0.76nM)。
2.收集M-NFS-60细胞后转移至15mL离心管中，以1000rpm的速度离心5分钟。
3.弃去上清液，加入完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL 0.4％台盼蓝混匀，用细胞计数仪进行计数，记录细胞数及存活率；
4.每孔接种10000细胞/80μL的细胞悬液到96孔板中；
5.在每孔中加入20μL对应的上述用培养液稀释过的5×化合物溶液，混合摇匀；
6.培养72小时后每孔加入10μL CCK-8试剂，培养2小时(可以根据颜色深浅来调节反应时间)；
7.在多功能读板机于450nm处读其OD值。
8.数据处理：细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
i.As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、化合物)的OD值，
ii.Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)的OD值，
iii.Ab：空白孔(不含细胞和化合物的培养基、CCK-8)的OD值，
iv.然后将数值导入Graphpad Prism5软件进行曲线拟合，计算IC50。
表9列出了本发明中代表性的化合物对M-NFS-60细胞增殖抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于100nM，B表示IC50大于100nM但小于或等于1000nM，C表示IC50大于1000nM。
表9、本发明代表性的化合物对M-NFS-60细胞增殖抑制活性的测定结果
实验例3.本发明化合物对RAW264.7细胞中CSF-1R(cFMS)磷酸化的抑制作用
具体实验过程如下：
1.细胞收集及蛋白样品提取
a)收集细胞培养瓶中的细胞，用无血清的DMEM培养基离心洗三遍(1000rpm离心5min)，细胞计数；
b)以1×106细胞/1mL/孔的细胞密度将细胞种植于12孔板中，在37℃细胞培养箱中孵育过夜，第二天每孔加入稀释好的不同浓度的化合物(终浓度为1000nM、100nM、10nM、0nM)，混匀，培养1h；
c)在各孔加入M-CSF，终浓度为100ng/mL，刺激5min.；
d)用PBS洗2遍后加入裂解液；
e)每孔中加入配制好的完全细胞裂解液100μL，混匀，冰上裂解15min(在裂解的过程中吹打每一个孔使裂解液分布均匀)；
f)裂解完全后转移至提前标好1.5mL离心管中，于4℃，14000rpm，离心20min；
g)离心后取上清，放入做好标记的离心管中(管上标记每个孔的位置)，置于冰上；
h)用BCA试剂盒测定蛋白浓度。
2.对样品蛋白变性处理后加入上样缓冲液，每孔加入30～50μg的蛋白样品或蛋白marker；
3.恒压条件下以100V电压电泳30min后将电压增加至120V，电泳时间设置120min或者适当延长，当凝胶上Marker条带跑出泳道下边缘时，停止电泳。电泳结束后取下凝胶夹，在拆开凝胶夹的过程中需注意不能破坏凝胶；
4.电泳结束后，用剥胶铲轻轻撬起短玻璃板，弃去上层浓缩胶，轻轻剥下分离胶后置于转膜液中；
5.根据凝胶大小剪一块大小适中的NC膜，然后浸入预冷过的转膜液中；同时将海绵与滤纸浸泡在电泳转膜缓冲液中；
6.在转印夹中按照海绵、滤纸、凝胶、PVDF膜、滤纸、海绵的顺序组装，将转印夹装入Trans-
7.用去离子水稍加漂洗载有蛋白的NC膜，加入封闭液使膜浸没，于室温下在摇床上缓慢摇动封闭1小时；
8.封闭完成后用TBST漂洗，放入抗体孵育盒中，将一抗按1：1000比例稀释，加入抗体孵育盒后于室温下摇床上轻摇孵育1小时；
9.孵育完成后用TBST洗膜3次，每次10分钟；
10.根据一抗来源选择二抗，按1:10000～1:15000比例用二抗稀释液稀释二抗，加入抗体孵育盒后将膜浸没于其中，于室温下摇床上轻摇孵育1小时；
11.孵育完成后用TBST洗膜3次，每次10分钟；
12.用纯水漂洗膜一次，用Odyssey CLX红外荧光扫描成像系统扫描膜获取图像，并采用其系统自带的灰度读取功能读取条带的灰度值。
表10列出了利用蛋白标记法测得的本发明中部分化合物对RAW264.7细胞中CSF-1R
(cFMS)磷酸化的抑制率。图4-7给出了实施例41和100的化合物利用蛋白标记法测试对RAW264.7细胞中CSF-1R(cFMS)磷酸化的抑制结果。结果显示，所有测试的化合物均对RAW264.7细胞中CSF-1R磷酸化有强效抑制作用，并且这种抑制作用具有剂量依赖性，随化合物浓度的降低，抑制作用减弱。
表10、本发明中部分化合物对RAW264.7细胞中CSF-1R(cFMS)磷酸化的抑制
用途，制剂，给药
医药用途、适应症
本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物有利于治疗或预防由于酪氨酸激酶(CSF1R)异常而引起的疾病。本发明的化合物已被证实能够强力抑制VEGFR-2及CSF1R酪氨酸激酶活性，而VEGFR-2及CSF1R激酶家族与自身免疫疾病及癌症的发生及转移有密切关系。因此，本发明的化合物有利于治疗自身免疫疾病，包括但不限于：银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病。本发明的化合物还有利于治疗癌症，包括原发性和转移性癌症，包括实体瘤。此类癌症包括但不限于:非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。本发明的化合物也包括治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。本发明的化合物还可用于与VEGFR-2激酶和/或CSF1R激酶有关的除了自身免疫疾病和癌症以外的其他疾病，包括但不限于眼底疾病，肺纤维化、肝纤维化、阿尔茨海默病等。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法，可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。
制药方法
本发明的制药方法包括对需要本发明化合物的受试者确定治疗有效量。“治疗有效剂量”依疾病的阶段、进展或严重程度而不同。本发明的化合物和组合物的每日剂量将取决于患者的多种因素，包括所治疗的病症、该病症的严重程度、所采用的具体化合物的药效、特定组合物、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药的途径和时间表、代谢和/或所述化合物的***速率、治疗的持续时间等。此外，本发明的化合物所需剂量与药学上可接受的载体制成药剂后，可施用于人和其他动物。给药模式包括口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过透皮贴剂、粉剂、软膏、或滴剂)、舌下、经颊、或鼻喷雾等。本发明的化合物的有效剂量通常以每公斤患者体重所施药量来计量，优选于0.1～125毫克/千克体重，一般为0.01～500毫克/千克体重。给药可以是一次或多次、每天、每周、每隔一日或每隔多日、或一个间歇时间表。例如，所述化合物可以每天给药、每周给药(例如，每周一)、无限期给药或延续数周给药(例如4-10周)。本发明的化合物的有效剂量将根据所使用的化合物，给药模式、疾病的严重性、所治疗条件以及相关的患者的各种物理因素而变化。在多数情况下，当本发明的优选化合物的每日剂量约为0.01～500毫克/公斤时，可以达到令人满意的治疗效果。优选剂量为0.1～125毫克/千克，更优选的剂量为1～25毫克/千克。肠胃外给药剂量通常是在大约10％-20％的口服剂量水平。当本发明的化合物被用作组合治疗方案的一部分时，每一个组合物的组分将在一个所需的治疗期间被施用。无论是作为单独的剂量单元或者作为单一剂型包含两种组分，组合物中的组分可以在治疗期中同时施用，也可以在治疗期中的不同时间施用，或者某个可以作为另一个的预处理施用。
关于化合物
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明中分离纯化的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。
药学上无毒的酸形成的盐，包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的氨基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明式(I)所示的化合物。此转化是通过前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶作用而转化为母体化合物的。
组合物
本申请所述组合物是由本文所述任一个化合物(或前药、或其药学上可接受的盐、或其他药学上可接受的衍生物)，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂所组成。这些组合物可任选进一步包含一种或多种另外的治疗剂。本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗方案(例如，Tofacitinib或其他激酶抑制剂、干扰素、骨髓移植、法尼基转移酶抑制剂、二膦酸盐、沙利度胺的施用组合、癌症疫苗、激素疗法、抗体、辐射等)共同施用于所需患者。化合物的药物组合物可以是另一种或多种抗炎剂或抗癌剂。
如本文所述，本发明的组合物包含本发明的化合物与药学上可接受的载体和/或赋形剂，包括任何和所有溶剂、稀释剂或其它载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，以适合于所需的特定剂型。一些药学上可接受的载体材料的实例包括但不限于，糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以可存在于组合物中。
配方
本发明还涵盖本发明中的活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂联合使用的一类组合物(在本文中统称为“载体”材料)，并且如果需要的话，也包括其它活性成分。本发明的活性化合物可以通过任何合适的途径给药，优选以适合这种给药途径的药物组合物的形式用于预期治疗所需的有效剂量。本发明的化合物和组合物的给药形式可以是，口服、粘膜、局部、直肠、经肺(如通过吸入喷雾)、或胃肠外，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术。其给药是以剂量单位为准的制剂形式并含有药学上可接受的载体，佐剂，和赋形剂。对于口服给药，药物组合物可以是下列形式，例如，片剂、胶囊剂、混悬剂或液体。所述剂量单位的实例是片剂或胶囊。例如，它们可以包含活性成分的量为1至2000毫克，优选为1至500毫克，更常见的为5至200毫克。一个人或其它哺乳动物合适的每日剂量可根据患者和其他因素有所不同，但可以使用常规方法来再次确定。如前所述，本发明所涉及的化合物和/或组合物的给药和剂量方案中化合物的量取决于多种因素，包括受试者的年龄，体重，性别和医疗条件，疾病类型，该疾病严重程度，给药途径和频率，以及所使用的特定化合物。因此，剂量方案可以变化很大，但可使用标准方法来确定。典型的日剂量为0.01～500毫克/公斤体重，优选为0.1～125毫克/公斤体重，更优选为1～25毫克/公斤体重。
本发明的活性化合物通常与一种或多种佐剂、赋形剂或载体来组成给药途径。如果口服给药，所述化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、金合欢胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇相混合，然后压片或制成胶囊以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可以包含一种控释制剂，可将活性化合物分散于羟丙基甲基纤维素来提供。适合于局部给药的制剂包括适于渗透穿过皮肤的液体或半液体制剂(如搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或糊剂)和适合施用于眼、耳或鼻的滴液。本发明的化合物适宜的局部给药剂量为0.1～150毫克，每日一至四次，优选每日1至2次。对于局部给药，使用软膏剂时，活性成分可与任何石蜡或水混溶性软膏为基质。或者，活性成分可以配制成油包水乳剂基质霜剂。如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％重量比的多元醇，如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部制剂可以包括能使通过皮肤或其它受影响区域增强活性成分吸收或渗透的化合物。此类真皮渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。化合物还可以通过透皮装置给药。优选透皮给药将使用含有储液器和多孔质膜或者固体基质的贴剂来实现。本发明的乳剂的油相可以由已知成分以已知方式构成，包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与两者的脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂可同时与作为稳定剂的亲脂性乳化剂合用，另外优选的是它也可以与油和脂肪合用。适合于在本发明的制剂中使用的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单一的二硬脂酸甘油酯或与其与乳化蜡的混合物，或本领域中公知的其他材料。乳膏应当优选不油腻、不着色和可洗的产品，并具有合适的稠度以避免从管或其他容器中渗漏。直链或支链、一元或二元烷基酯如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或混合的支链的酯也可使用。作为选择，高熔点脂质如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油都可以使用。适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，特别是对于活性成分的水性溶剂。活性成分在这些制剂中重量比优选为0.5％至20％，更有利的比例是0.5～10％，最佳为约1.5％的浓度。制剂用于肠胃外给药可以是以水性或非水性的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以从一个或多个无菌粉末或颗粒，通过使用本文提到的用于口服给药的制剂或使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的载体或稀释剂而制备。化合物可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶、和/或各种缓冲液。其它辅助剂和给药方式是在制药领域中众所周知的。
所述活性成分还可以通过注射给药、与合适的载体包括盐水、葡萄糖或水的组合物、或者与环糊精(Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)。制剂还可以是无菌注射溶液或在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如1,3-丁二醇。可使用的溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。用于此目的的任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。
对于肺部给药，所述药物组合物可以施用以气雾剂的形式或用吸入器，包括干粉气雾剂。用于直肠给药的栓剂可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂来制备，如可可脂和聚乙二醇在常温下是固体，但在直肠温度为液体，因此将在直肠中融化并释放出药物。该药物组合物可以加入常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等的片剂和丸剂还可用肠溶衣制备。这样的组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明的药物组合物包含本文所述结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。本发明的可替代的组合物包括具有本文所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，佐剂或赋形剂。这样的组合物可任选地包含一种或多种额外治疗剂，包括，例如，激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指一种可与本发明的化合物一起被施用给患者的载体或佐剂，并且其不破坏药物活性，并且在剂量足以递送给药治疗量时是无毒的。药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂可用于本发明的药物组合物，包括但不限于、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)、如d-atocopHerol聚乙二醇1000琥珀酸盐，药物剂型中使用的表面活性剂，如吐温或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物中使用表面活性剂，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-，β-，和γ-环糊精，或化学改性衍生物如羟基烷基，包括2和3-羟丙基-环糊精，或者其它溶解的衍生物也可有利地用于提高递送本文所述结构式的化合物。所述药物组合物可以任意使用可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊，片剂，乳剂和水性悬浮液，分散体和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，诸如如硬脂酸镁，也通常被加入。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当使用水性悬浮液和/或乳状液口服给药时，活性成分可与乳化和/或悬浮剂悬浮或溶解于油相中。如果需要，某些甜味剂，矫味剂和/或着色剂可以被加入。该药物组合物可以包括使用脂质体或微胶囊化技术，其不同的实施例在文献中可以查到。所述药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入给药。这样的组合物是根据药物制剂领域中的已知技术制备的，并且可以在盐水中制备成溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂以提高生物利用度，碳氟化合物，和/或其它增溶剂或分散剂，其例子也是众所周知的现有技术。
联合用药
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种从汉防己总碱中制取汉防己甲素的方法