阅读说明：本技术 一种氨基酸酯盐酸盐溶液的制备方法 (Preparation method of amino acid ester hydrochloride solution ) 是由 李阳 洪永德 姜书华 吴文忠 于 2019-12-12 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化合物合成,具体的说是一种氨基酸酯盐酸盐溶液的制备方法。将浓盐酸通过正庚烷搅拌下回流分水,得脱水盐酸；将脱水盐酸与醇于80-150℃下搅拌回流进行酯化反应,即得氨基酸酯盐酸盐。本发明酯化反应直接利用浓盐酸进行反应,避免了使用气体氯化氢的不便利之处和安全隐患；并且在酯化反应过程中使用正庚烷对浓盐酸进行脱水,和分子筛的除水联用,解决了浓盐酸中含水量过大抑制酯化反应的问题。(The invention relates to compound synthesis, in particular to a preparation method of an amino acid ester hydrochloride solution. Refluxing and dividing water of concentrated hydrochloric acid by stirring with n-heptane to obtain dehydrated hydrochloric acid; stirring and refluxing the dehydrated hydrochloric acid and alcohol at 80-150 ℃ for esterification reaction to obtain the amino acid ester hydrochloride. The esterification reaction directly utilizes concentrated hydrochloric acid to carry out reaction, thereby avoiding inconvenience and potential safety hazard caused by using gaseous hydrogen chloride; in addition, n-heptane is used for dehydrating concentrated hydrochloric acid in the esterification reaction process, and the dehydration of the molecular sieve is combined, so that the problem that the esterification reaction is inhibited due to the overlarge water content in the concentrated hydrochloric acid is solved.)

一种氨基酸酯盐酸盐溶液的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物合成，具体的说是一种氨基酸酯盐酸盐溶液的制备方法。

背景技术

目前关于合成氨基酸酯盐的制备方法中，以质子酸法应用的最为广泛。其中以合成氨基酸酯硫酸盐居多，但其存在产物混合物难分离、收率低等缺点。合成氨基酸酯盐酸盐中，由于浓盐酸含水量大的问题，水的存在会抑制酯化反应的进行，因此转化率较低；进而大多以直接通入氯化氢气体为主，但氯化氢易挥发、腐蚀性较强，因此需要一种工艺简单、利于工业生产的制备方法。

实验室应用广泛的氯化亚砜低温合成法，反应迅速，但生产工艺毒性大，产生强腐蚀性气体，因此不适合工业化。近年来才兴起的树脂催化法和沸石催化法，分别使用强酸型阳离子树脂和超稳沸石实现常温酯化，并且可以重复使用，但缺点是收率很低，反应与洗脱等工艺处理时间长。酶催化酯化也被应用于合成氨基酸酯，用α-胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶等作催化剂，可以合成芳香氨基酸酯，工艺中需要N-BOC进行基团保护，步骤较繁琐。

发明内容

本发明目的在于提供一种氨基酸酯盐酸盐溶液的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种氨基酸酯盐酸盐溶液的制备方法，将浓盐酸通过正庚烷搅拌下回流分水，得脱水盐酸；将脱水盐酸与醇于80-150℃下搅拌回流进行酯化反应，即得氨基酸酯盐酸盐。

所述正庚烷、浓盐酸、和醇按质量体积(g/ml)比为1:1-3:8-10。

所述浓盐酸脱水为：将浓盐酸滴入至氨基酸中于30-80℃搅拌溶解，溶解后加入正庚烷混合后于分水器中，加热至80-100℃，正庚烷和水搅拌共沸冷凝回流分水2h，即得脱水后盐酸。

所述脱水后盐酸与醇，在60-130℃下搅拌回流进行酯化反应10-20h，即得氨基酸酯盐酸盐；其中，酯化反应中加入分子筛除水使酯化反应完全。

所述酯化反应过程中投加分子筛，其中，分子筛的添加量为氨基酸质量的2-4倍。

所述正庚烷加入量为氨基酸质量的0.5-4倍；其中，氨基酸为脂肪族、芳香族或杂环族氨基酸；氨基酸与浓盐酸质量比为1:1-2。

所述氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸。

所述回流分水后进一步60-80℃下浓缩蒸馏出正庚烷，套用。

所述浓盐酸浓度为36％-38％。

所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇；所述分子筛为3A型分子筛、4A型分子筛。

本发明所具有的优点：

1.本发明酯化反应直接利用浓盐酸进行反应，避免了使用气体氯化氢的不便利之处和安全隐患；使用正庚烷对浓盐酸进行脱水，解决了浓盐酸中含水量过大抑制酯化反应的问题。

2.本发明酯化反应过程中采用脱水后HCl通入氨基酸和醇的混合物里回流反应重现性好，反应周期短，产物分离容易，同时进一步直接使用浓盐酸则提高了工业生产的可操作性。

3.本发明反应过程中正庚烷与水共沸，利用分水器将水分出，可以达到降低体系中水含量的目的，以满足酯化反应的要求；本发明在反应过程中通过正庚烷带水一次除水，酯化步骤无需反复浓缩除水，只加热搅拌回流即可。

4.本发明反应过程中除水后的反应混合物直接脱除正庚烷后搅拌回流，省去多次浓缩脱除醇再补加的过程，减少了操作步骤，提高了反应效率。

5.并且在酯化反应过程中使用分子筛除水，使酯化反应更加趋近完全，得到较高的产率。

具体实施方式

以下结合实例对本发明的具体实施方式做进一步说明，应当指出的是，此处所描述的具体实施方式只是为了说明和解释本发明，并不局限于本发明。

实施例1

将20g L-丙氨酸与28.6g浓盐酸混合，于60℃搅拌溶解，量取10mL正庚烷，加入反应釜中，于80℃搅拌回流分水，保持2h。随后继续浓缩将正庚烷蒸馏出。向反应釜中加入80g甲醇，升温至80℃，搅拌回流反应10h。浓缩后得到L-丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。HPLC检测L-丙氨酸甲酯盐酸盐的转化率为96.8％。

实施例2

将20g L-丙氨酸与28.6g浓盐酸混合，于60℃搅拌溶解，量取10mL正庚烷，加入反应釜中，于80℃搅拌回流分水，保持2h。随后继续浓缩将正庚烷蒸馏出。向反应釜中加入100g乙醇，升温至100℃，搅拌回流反应10h。浓缩后得到L-丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。HPLC检测L-丙氨酸甲酯盐酸盐的转化率为95.46％。

实施例3

将20g L-丙氨酸与28.6g浓盐酸混合，于60℃搅拌溶解，量取10mL正庚烷，加入反应釜中，于80℃搅拌回流分水，保持2h。随后继续浓缩将正庚烷蒸馏出。向反应釜中加入80g甲醇，挂填有50g3A型分子筛的精馏柱，升温至80℃，搅拌回流反应10h。浓缩后得到L-丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。HPLC检测L-丙氨酸甲酯盐酸盐的转化率为99.24％。

将上述实施例中L-丙氨酸有下述表中记载的氨基酸进行替换，制得其他多种氨基酸甲酯盐酸盐溶液，转化率见下表。

氨基酸种类	转化率(％)
		L-甘氨酸	99.17
L-缬氨酸	99.09
		L-异亮氨酸	99.32
L-亮氨酸	98.96
		L-苯丙氨酸	99.03
L-酪氨酸	99.15

实施例4

将20g L-丙氨酸与28.6g浓盐酸混合，于60℃搅拌溶解，量取10mL正庚烷，加入反应釜中，于80℃搅拌回流分水，保持2h。随后继续浓缩将正庚烷蒸馏出。向反应釜中加入100g异丙醇，升温至120℃，搅拌回流反应12h。浓缩后得到L-丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。HPLC检测L-丙氨酸甲酯盐酸盐的转化率为95.14％。

对比例

将20g L-丙氨酸与28.6g浓盐酸加入反应釜中，于60℃搅拌溶解，加入80g甲醇，于80℃搅拌回流，反应10h。浓缩后得到L-丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。HPLC检测L-丙氨酸甲酯盐酸盐的转化率为80.65％。

由上述可见，使用正庚烷与水共沸的原理脱除浓盐酸中一部分水分后，作为催化剂进行合成一系列氨酸酯盐的酯化反应，转化率有很大的提升。其中实施例3中在酯化反应中添加分子筛进一步除水步骤，使转化率达到很高的水平，同时整体工艺简单、操作安全，适合工业化放大生产。