一种d-丝氨酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种d-丝氨酸的制备方法 (Preparation method of D-serine ) 是由 陈艳辉 于 2019-11-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种D-丝氨酸的制备方法,涉及药物中间体制备领域,包括如下步骤：步骤一：L-丝氨酸水解；步骤二：DL-丝氨酸的制备；步骤三：D-丝氨酸的制备；步骤四：结晶处理；步骤五：干燥,测试包装,所述步骤一的具体工艺为,在15～45℃和pH7～9条件下,将0.15～0.6mol/L L-丝氨酸在催化剂催化下水解6-32h,反应完成后,抽滤,除去催化剂。本发明通过L-丝氨酸水解、DL-丝氨酸的制备、D-丝氨酸的制备、结晶处理、干燥,测试包装等工序,有效提高了制得的D-丝氨酸的光学纯度和收率,保证了D-丝氨酸的高光学活性,且工艺流程简单,大大的降低了工艺成本,适合进行大规模工业化生产,具有广阔的经济发展前景。(The invention discloses a preparation method of D-serine, relating to the field of preparation of drug intermediates and comprising the following steps: the method comprises the following steps: l-serine hydrolysis; step two: preparing DL-serine; step three: preparing D-serine; step four: crystallization treatment; step five: drying, testing and packaging, wherein the specific process in the first step is to hydrolyze 0.15-0.6 mol/L L-serine under the catalysis of a catalyst for 6-32h at 15-45 ℃ and at the pH of 7-9, and after the reaction is finished, performing suction filtration to remove the catalyst. According to the invention, through the processes of L-serine hydrolysis, DL-serine preparation, D-serine preparation, crystallization treatment, drying, test packaging and the like, the optical purity and yield of the prepared D-serine are effectively improved, the high optical activity of the D-serine is ensured, the process flow is simple, the process cost is greatly reduced, the method is suitable for large-scale industrial production, and the method has a wide economic development prospect.)
技术领域
本发明涉及药物中间体制备领域，尤其涉及一种D-丝氨酸的制备方法。
背景技术
D-丝氨酸是一种内源性脑信息协传物质，可用于预防或治疗脑缺血或缺氧所致脑损伤，D-丝氨酸也是一些手性药物如环丝氨酸、拉科酰胺等的重要中间体，D-丝氨酸人工合成的25肽促皮质素类似物，作用比天然促皮质素和促皮质24肽强6倍，且维持时间较长，静注可持续8h，用于对颞颥动脉炎、多发性风湿病等炎症性患者的治疗，也可用于生化研究，组织培养基的制备，在碱性条件下以DL-丝氨酸和氯乙酰氯为原料反应，减压蒸干后用乙酸乙酯萃取，经活性炭处理、酰化酶拆分后得产品，现有技术中D-丝氨酸的制备过程中光学纯度和收率较低，且难以保证D-丝氨酸的高光学活性，工艺流程复杂，生产工艺成本较大，不适合进行大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种D-丝氨酸的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种D-丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：L-丝氨酸水解；
步骤二：DL-丝氨酸的制备；
步骤三：D-丝氨酸的制备；
步骤四：结晶处理；
步骤五：干燥，测试包装。
优选的，所述步骤一的具体工艺为，在15～45℃和pH7～9条件下，将0.15～0.6mol/L L-丝氨酸在催化剂催化下水解6-32h，反应完成后，抽滤，除去催化剂。
优选的，所述步骤二的具体工艺为，向步骤一中的产物加入氨基酸消旋酶，经外消旋化得到DL-丝氨酸。
优选的，所述步骤三的具体工艺为，向步骤二中的产物DL-丝氨酸中加入L氨基酸氧化酶，经***得到D-丝氨酸。
优选的，所述步骤四的具体工艺为，将步骤三中的浓缩液注入结晶槽，将结晶槽的温度进行加热，进行结晶。
优选的，所述步骤五的具体工艺为，将步骤四中的湿样放入干燥机烘干，然后进行取样试验，检验合格后，对合格产品进行包装。
优选的，所述催化剂与L-丝氨酸的质量比为1：3～10。
优选的，所述步骤四中的结晶时间为15-50min。
优选的，所述步骤四中结晶槽的温度加热至110-200℃。
优选的，所述步骤五中的烘干时间为10-60min，所述步骤五中的烘干温度为100-170℃。
本发明的有益效果为：
本发明通过L-丝氨酸水解、DL-丝氨酸的制备、D-丝氨酸的制备、结晶处理、干燥，测试包装等工序，有效提高了制得的D-丝氨酸的光学纯度和收率，保证了D-丝氨酸的高光学活性，且工艺流程简单，大大的降低了工艺成本，适合进行大规模工业化生产，具有广阔的经济发展前景。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
一种D-丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：L-丝氨酸水解：在15℃和pH7条件下，将0.15mol/L L-丝氨酸在催化剂催化下水解6h，反应完成后，抽滤，除去催化剂，催化剂与L-丝氨酸的质量比为1：3；
步骤二：DL-丝氨酸的制备：向步骤一中的产物加入氨基酸消旋酶，经外消旋化得到DL-丝氨酸；
步骤三：D-丝氨酸的制备：向步骤二中的产物DL-丝氨酸中加入L氨基酸氧化酶，经***得到D-丝氨酸；
步骤四：结晶处理：将步骤三中的浓缩液注入结晶槽，将结晶槽的温度进行加热，结晶槽的温度加热至110℃，进行结晶，结晶时间为15min；
步骤五：干燥，测试包装：将步骤四中的湿样放入干燥机烘干，烘干温度为100℃，烘干时间为10min，然后进行取样试验，检验合格后，对合格产品进行包装，通过L-丝氨酸水解、DL-丝氨酸的制备、D-丝氨酸的制备、结晶处理、干燥，测试包装等工序，有效提高了制得的D-丝氨酸的光学纯度和收率，保证了D-丝氨酸的高光学活性，且工艺流程简单，大大的降低了工艺成本，适合进行大规模工业化生产，具有广阔的经济发展前景。
根据上述实施例得到D-丝氨酸的指标，通过实验检测见下表：
指标
产品规定
实施例1
外观
白色结晶或结晶性粉末
白色结晶或结晶性粉末
气味
微臭
微臭
含量(％)
≥98.5
98.7
比旋光度
－30.0°～－32.5°
-31.1°
澄清酸度(pH值)
5.4～6.4
5.6
氯化物(％)
≤0.02
0.015
硫酸盐(％)
≤0.02
0.013
铵盐(％)
≤0.02
0.014
溶液的透光度
≥95.0
97
干燥失重(％)
≤0.2
0.14
炽灼残渣(％)
≤0.1
0.04
铁盐(％)
≤0.002
0.001
重金属
≤10
7
砷盐
≤0.0001
0.00006
实施例2
一种D-丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：L-丝氨酸水解：在45℃和pH9条件下，将0.6mol/L L-丝氨酸在催化剂催化下水解32h，反应完成后，抽滤，除去催化剂，催化剂与L-丝氨酸的质量比为1：10；
步骤二：DL-丝氨酸的制备：向步骤一中的产物加入氨基酸消旋酶，经外消旋化得到DL-丝氨酸；
步骤三：D-丝氨酸的制备：向步骤二中的产物DL-丝氨酸中加入L氨基酸氧化酶，经***得到D-丝氨酸；
步骤四：结晶处理：将步骤三中的浓缩液注入结晶槽，将结晶槽的温度进行加热，结晶槽的温度加热至200℃，进行结晶，结晶时间为50min；
步骤五：干燥，测试包装：将步骤四中的湿样放入干燥机烘干，烘干温度为170℃，烘干时间为60min，然后进行取样试验，检验合格后，对合格产品进行包装，通过L-丝氨酸水解、DL-丝氨酸的制备、D-丝氨酸的制备、结晶处理、干燥，测试包装等工序，有效提高了制得的D-丝氨酸的光学纯度和收率，保证了D-丝氨酸的高光学活性，且工艺流程简单，大大的降低了工艺成本，适合进行大规模工业化生产，具有广阔的经济发展前景。
根据上述实施例得到D-丝氨酸的指标，通过实验检测见下表：
实施例3
一种D-丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：L-丝氨酸水解：在30℃和pH8条件下，将0.4mol/L L-丝氨酸在催化剂催化下水解19h，反应完成后，抽滤，除去催化剂，催化剂与L-丝氨酸的质量比为1：6；
步骤二：DL-丝氨酸的制备：向步骤一中的产物加入氨基酸消旋酶，经外消旋化得到DL-丝氨酸；
步骤三：D-丝氨酸的制备：向步骤二中的产物DL-丝氨酸中加入L氨基酸氧化酶，经***得到D-丝氨酸；
步骤四：结晶处理：将步骤三中的浓缩液注入结晶槽，将结晶槽的温度进行加热，结晶槽的温度加热至155℃，进行结晶，结晶时间为35min；
步骤五：干燥，测试包装：将步骤四中的湿样放入干燥机烘干，烘干温度为135℃，烘干时间为35min，然后进行取样试验，检验合格后，对合格产品进行包装，通过L-丝氨酸水解、DL-丝氨酸的制备、D-丝氨酸的制备、结晶处理、干燥，测试包装等工序，有效提高了制得的D-丝氨酸的光学纯度和收率，保证了D-丝氨酸的高光学活性，且工艺流程简单，大大的降低了工艺成本，适合进行大规模工业化生产，具有广阔的经济发展前景。
根据上述实施例得到D-丝氨酸的指标，通过实验检测见下表：
实施例4
一种D-丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：L-丝氨酸水解：在22℃和pH7.5条件下，将0.3mol/L L-丝氨酸在催化剂催化下水解15h，反应完成后，抽滤，除去催化剂，催化剂与L-丝氨酸的质量比为1：5；
步骤二：DL-丝氨酸的制备：向步骤一中的产物加入氨基酸消旋酶，经外消旋化得到DL-丝氨酸；
步骤三：D-丝氨酸的制备：向步骤二中的产物DL-丝氨酸中加入L氨基酸氧化酶，经***得到D-丝氨酸；
步骤四：结晶处理：将步骤三中的浓缩液注入结晶槽，将结晶槽的温度进行加热，结晶槽的温度加热至145℃，进行结晶，结晶时间为12min；
步骤五：干燥，测试包装：将步骤四中的湿样放入干燥机烘干，烘干温度为115℃，烘干时间为15min，然后进行取样试验，检验合格后，对合格产品进行包装，通过L-丝氨酸水解、DL-丝氨酸的制备、D-丝氨酸的制备、结晶处理、干燥，测试包装等工序，有效提高了制得的D-丝氨酸的光学纯度和收率，保证了D-丝氨酸的高光学活性，且工艺流程简单，大大的降低了工艺成本，适合进行大规模工业化生产，具有广阔的经济发展前景。
根据上述实施例得到D-丝氨酸的指标，通过实验检测见下表：
指标
产品规定
实施例4
外观
白色结晶或结晶性粉末
白色结晶或结晶性粉末
气味
微臭
微臭
含量(％)
≥98.5
98.8
比旋光度
－30.0°～－32.5°
-31.5°
澄清酸度(pH值)
5.4～6.4
5.8
氯化物(％)
≤0.02
0.0155
硫酸盐(％)
≤0.02
0.014
铵盐(％)
≤0.02
0.017
溶液的透光度
≥95.0
97.3
干燥失重(％)
≤0.2
0.145
炽灼残渣(％)
≤0.1
0.045
铁盐(％)
≤0.002
0.0012
重金属
≤10
7.5
砷盐
≤0.0001
0.000065
结合上述实施例1、实施例2、实施例3以及实施例4的实验测试数据可知D-丝氨酸产品中氯化物含量、硫酸盐、铵盐、铁盐、重金属和砷盐等含量较少，有效提高了制得的D-丝氨酸的光学纯度和收率，保证了D-丝氨酸的高光学活性，且工艺流程简单，大大的降低了工艺成本，适合进行大规模工业化生产，具有广阔的经济发展前景。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。