阅读说明：本技术 一种由炔酰胺合成烯基三氟甲基噁唑烷化合物的方法 (Method for synthesizing alkenyl trifluoromethyl oxazolidine compound from alkynylamide ) 是由 姜栋杰 何广科 苏仕轩 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种新型的由炔酰胺原料直接合成烯基三氟甲基噁唑烷化合物的方法。该法以银盐以及三甲基(三氟甲基)硅烷形成三氟甲基源,在氮气条件下,以乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,在25～150℃温度下反应0.5～24h后,真空浓缩,经重结晶或柱层析纯化得到烯基三氟甲基噁唑烷化合物,收率34～69％。本方法具有反应选择性良好的有点可达到Z/E＝95∶5；首次实现了由炔酰胺原料到烯基三氟甲基噁唑烷的制备；烷基底物适用范围广,能以克级规模合成烯基三氟甲基噁唑烷化合物；还具、化学选择性高、产物易于分离和反应时间短等优点。(The invention discloses a novel method for directly synthesizing alkenyl trifluoromethyl oxazolidine compounds from alkyne amide raw materials. According to the method, silver salt and trimethyl (trifluoromethyl) silane are used for forming a trifluoromethyl source, ethyl acetate, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide are used as solvents under the condition of nitrogen, the reaction is carried out for 0.5-24 h at the temperature of 25-150 ℃, then, the vacuum concentration is carried out, and the alkenyl trifluoromethyl oxazolidine compound is obtained through recrystallization or column chromatography purification, wherein the yield is 34-69%. The method has the advantage of good reaction selectivity, and the Z/E is 95: 5; the preparation from the alkyne amide raw material to the alkenyl trifluoromethyl oxazolidine is realized for the first time; the alkyl substrate has wide application range and can synthesize the alkenyl trifluoromethyl oxazolidine compound in gram scale; also has the advantages of high chemical selectivity, easy separation of products, short reaction time and the like.)

一种由炔酰胺合成烯基三氟甲基噁唑烷化合物的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种通过以三氟甲基自由基为三氟甲基源合成炔酰胺的氢三氟甲基化产物的方法。

背景技术

高效率的发展三氟甲基化的方法论具有重要意义。三氟甲基通常用作生物电子等排体，通过取代氯化物或甲基来产生衍生物。这可用于调节先导化合物的空间和电子性质，或保护反应性甲基免于代谢氧化。一些含有三氟甲基的值得注意的药物包括efavirenz(Sustiva)，一种HIV逆转录酶抑制剂；氟西汀(百忧解)，一种抗抑郁药；和塞来昔布(Celebrex)，一种非甾体类抗炎药。

2004年，Itsumaro Kumadaki课题组采用α，β-不饱和酮，在Et2Zn和RhCl(PPh3)3存在下，以三氟碘甲烷为氟源，得到α-三氟甲基化产物(Sato，K.；Omote，M.；Ando，A.；Kumadaki，I.Org.Lett.，2004，6，4359.)

2010年，卿凤岭课题组开发了一种简单的合成方法，通过过氧化苯甲酰促进的反应，在含氮杂环中的苄基位置进行直接三氟甲基化。因此，通过用三甲基(三氟甲基)硅烷和氟化钾处理1，2，3，4-四氢异喹啉，制备了各种1-三氟甲基化的四氢异喹啉衍生物，产率45～83％。(Chu，L.；Qing，F.-L.Chem.Commun.2010，46，6285.)

2011年，Kantak课题组发展了惰性烯烃的烯烃三氟甲基化反应是通过可见光氧化还原催化，以三氟甲基碘(CF₃I)为三氟甲基基团，[Ru(phen)₃]Cl₂作为催化剂，并使用14W家用灯进行的氧化还原催化。(Kantak，A.A.；Potavathri，S.；Barham，R.A.；Romano，K.M.；DeBoef，B.J.Am.Chem.Soc.，2011，133，19960)

2012年，Mikiko Sodeoka课题组在室温下，使用CuI和三氟甲基化的高价碘衍生物在甲醇中成功地将烯丙基硅烷三氟甲基化，生产出在烯丙基位置均含有三氟甲基的支链末端烯烃和乙烯基硅烷。(Shimizu，R.；Egami，H.；Hamashima，Y.；Sodeoka，M.Angew.Chem.，Int.Ed.，2012，51，4577.)

2018年，刘国生课题组采用苯乙烯和二甲硅烷基乙炔，以Cu(CH3CN)4PF6为催化剂，Togni试剂为氟源，双恶唑啉为配体，二氯乙烷和N，N-二甲基苯胺为混合溶剂，合成三氟甲基化硅烷产物。(Fu，L.；Zhou，S.；Wan，X.；Chen，P.；Liu，G.，J.Am.Chem.Soc.，2018，140，10965-10969)

综上所述，目前三氟甲基化合物的合成方法存在以下不足：

1.还未实现三键的氢三氟甲基化反应，仅实现了碘三氟甲基化；

2.反应要用到毒性较强的试剂，对环境污染严重。

发明内容

本发明提供一种原料获得简单，产率高并且对环境友好的烯基三氟甲基噁唑烷化合物的方法。

为达上述目的，本发明提出一种由炔酰胺合成烯基三氟甲基噁唑烷化合物的方法，该方法包括以下步骤：将炔酰胺原料和银盐以及三甲基(三氟甲基)硅烷加入到反应溶剂中，在氮气中、25～150℃温度以及搅拌状态下进行催化反应0.5～24h后，除去反应液中的反应溶剂并纯化，得到烯基三氟甲基噁唑烷化合物；其中，所述炔酰胺原料、氟化银以及三甲基(三氟甲基)硅烷和反应溶剂的摩尔体积比为(0.3～6.0)mmol∶(0.03～0.06)mmol∶(3.0～60)mL。

优选的，所述炔酰胺原料为3-(苯基乙炔基)恶唑烷-2-酮、3-(丁基乙炔基)恶唑烷-2-酮，3-(辛基乙炔基)恶唑烷-2-酮、3-(噻吩基乙炔基)恶唑烷-2-酮、3-(环丙基乙炔基)恶唑烷-2-酮或3-(丙烯基乙炔基)恶唑烷-2-酮中的任意一种。

优选的，所述银盐为硝酸银、三氟乙酸银、三氟甲酸银、氟化银、双三氟甲磺酰亚胺银、乙酸银、氧化银或氯化银中的任意一种。

优选的，所述炔酰胺原料为3-(丁基乙炔基)恶唑烷-2-酮，所述3-(丁基乙烯基)-2-三氟甲基-恶唑烷-2-酮类化合物的合成方法包括以下步骤：

A、在室温条件下下，将3-(丁基乙炔基)恶唑烷-2-酮和氟化银以及三甲基(三氟甲基)硅烷加入到乙腈中，在室温搅拌混匀，反应12小时得到反应混合物；其中，所述3-(丁基乙炔基)恶唑烷-2-酮和氟化银以及三甲基(三氟甲基)硅烷的摩尔比为1∶(1～2)∶(2～3)；

B、将反应混合物减压除去溶剂，通过采用石油醚和乙酸乙酯作为混合溶剂重结晶或者硅胶色谱法柱层析(采用石油醚和乙酸乙酯作为淋洗剂)纯化残余物，得到黄色油状液体3-(丁基乙烯基)-2-三氟甲基-恶唑烷-2-酮。

优选的，所述反应溶剂为乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种；

所述除去反应溶剂的方法是采用萃取和减压蒸馏进行处理；

所述纯化采用的是柱层机色谱法，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝3∶1。

优选的，所述反应溶剂为乙腈。

优选的，所述由炔酰胺合成烯基三氟甲基噁唑烷化合物的方法可以制备得到3-(丁基乙烯基)-2-三氟甲基-恶唑烷-2-酮

通过本发明的方法。该方法以炔酰胺为原料，以银盐和三甲基(三氟甲基)硅烷，在氮气中，以乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，在30～150℃温度以及搅拌状态下进行反应0.5～24h后，除去反应液中的反应溶剂，经重结晶(石油醚和乙酸乙酯作为混合溶剂)或者硅胶色谱法柱层析(采用石油醚和乙酸乙酯作为淋洗剂)纯化残余物，得到黄色油状液体3-(丁基乙烯基)-2-三氟甲基-恶唑烷-2-酮衍生物，收率范围在34～69％。

并且本方法采用方便易得的炔酰胺为原料，该原料可由炔溴与相应的胺通过碳氮键偶联反应获得，或者通过商业途径获得；

此外，在本领域中暂无其他方法可以制得相关产物；

附图说明

图1为本发明实施例1中(Z)-3-(1，1，1-三氟庚-2-烯基)-2-恶唑烷酮的NMR ¹H谱

图2为本发明实施例1中(Z)-3-(1，1，1-三氟庚-2-烯基)-2-恶唑烷酮的NMR ¹⁹F谱

图3为本发明实施例1中(Z)-3-(1，1，1-三氟十一烷基-2-烯基)-2-恶唑烷酮的NMR¹H谱

具体实施方式

实施例1

在氮气中，依次将1.67克3-(1-己炔基)-2-恶唑烷酮，2.52g氟化银和三甲基(三氟甲基)硅烷3.7ml加入到250mL反应瓶中，加入100mL乙腈，置于25℃的油浴锅中反应12小时。加入200mL水，然后用60mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去多余的溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到1.63克(Z)-3-(1，1，1-三氟庚-2-烯基)-2-恶唑烷酮。无色液体。，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(s，1H)，4.46-4.50(t，2H)，4.05-4.09(t，2H)，2.24-2.29(m，2H)，1.50-1.52(m，2H)，1.34-1.48(m，2H)，0.93-0.96(t，3H)；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ-64.9ppm。

实施例2

在氮气中，依次将2.23克3-(1-癸炔基)-2-恶唑烷酮，2.52g氟化银和三甲基(三氟甲基)硅烷3.7ml加入到250mL反应瓶中，加入100mL乙腈，置于25℃的油浴锅中反应12小时。加入200mL水，然后用60mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去多余的溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)1.75g黄色液体(Z)-3-(1，1，1-三氟十一烷基-2-烯基)-2-恶唑烷酮，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(s，1H)，4.46-4.50(t，2H)，4.05-4.09(t，2H)，2.23-2.27(m，2H)，1.48-1.50(m，2H)，1.25-1.35(m，10H)，0.86-0.90(t，3H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ-64.9ppm。

实施例3

在氮气中，依次将1.93克3-(噻吩-2-乙炔基)-2-恶唑烷酮，2.52g氟化银和三甲基(三氟甲基)硅烷3.7ml加入到250mL反应瓶中，加入100mL乙腈，置于25℃的油浴锅中反应12小时。加入200mL水，然后用60mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去多余的溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，0.89g透明液体(E)-3-(3，3，3-三氟-1-(噻吩基)丙-1-烯基)-2-恶唑烷酮，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(s，4H)，7.26(s，1H)，4.44-4.48(t，2H)，3.37-3.38(t，2H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ-67.2ppm。

虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权力要求书所限定的范围。