一种使用咪唑鎓盐催化合成恶唑烷酮的方法
阅读说明：本技术 一种使用咪唑鎓盐催化合成恶唑烷酮的方法 (Method for synthesizing oxazolidinone by using imidazolium salt as catalyst ) 是由 郭凯 陈恺 李振江 于 2021-01-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种使用咪唑鎓盐催化合成恶唑烷酮的方法,属于有机合成技术领域。本发明采用环氧化物和异氰酸酯为原料,采用本发明所提出的式(I)的催化剂反应得到恶唑烷酮。该方法所用试剂廉价易得,且为一步法即可合成产物,条件温和,高效,且整个反应体系中没有金属残留。(The invention discloses a method for synthesizing oxazolidinone by using imidazolium salt as a catalyst, belonging to the technical field of organic synthesis. The invention adopts epoxide and isocyanate as raw materials, and adopts the catalyst of formula (I) provided by the invention to react to obtain oxazolidinone. The method has the advantages of cheap and easily-obtained reagents, capability of synthesizing the product by a one-step method, mild conditions, high efficiency and no metal residue in the whole reaction system.)
技术领域
本发明属于有机催化技术领域，具体涉及利用环氧化物与异氰酸酯发生[3+2]环化反应生产恶唑烷酮的方法。
背景技术
恶唑烷酮是一种含有N原子和O原子的五元杂环，可以用作不对称合成中的手性助剂，氨基醇合成的中间体和前提和聚合物的结构单元，以及恶唑烷酮本身作为一个新兴的药效基团在药物化学中具有重要用途。(Eur.J.Org.Chem.2020,1881–1895)。其中，N上芳基取代的恶唑烷酮可以用作抗万古霉素肠球菌(VRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌药物的前体。(Med.Chem.Lett.2008,18,4868–4871)除此以外，恶唑烷酮还可以用于合成抗精神病药物和抗抑郁症药物，因此，开发出一种简单高效的恶唑烷酮方法一直是人们高度关注的重点。(J.Med.Chem.2002,45,1180–1183)
截止到目前，已经有大量合成恶唑烷酮的方法被报道，比如α-氨基酸或1,2-氨基醇与羰基衍生物的环化反应，氨基甲酸酯化，Au和Ag催化的N硼丙基炔胺和炔丙基醇的环化，环氧化物与异氰酸酯的[3+2]环化，其中最直接，原子经济最高效的方法是环氧化物与异氰酸酯的[3+2]环化反应，这种方法可以通过改变环氧化物和异氰酸酯上的取代基得到各种取代的恶唑烷酮。通过路易斯酸活化环氧化物上的氧，然后路易斯碱亲核进攻环氧化物中的亚甲基碳从而开环，最后将异氰酸酯嵌入，闭环形成恶唑烷酮。Speranza和Pepple等人在1958年报道使用四丁基铵盐催化环氧化物与异氰酸酯合成恶唑烷酮。(J.Org.Chem.1958,23,1922)。在那之后，相继报道了很多金属盐催化剂催化环氧化物与异氰酸酯的[3+2]环化反应，但是其反应条件非常苛刻，高温、高负载量，过量的环氧化物，以及异氰酸酯需要缓慢加入。最近，金属复合物催化剂的应用有效改善了上述问题，然而当选用吸电子基异氰酸酯或者烷基取代异氰酸酯时，效果并不理想。(ACS Catal.2013,3,790)并且金属离子残留的有毒金属离子阻碍了恶唑烷酮在生物医药方面的应用。
最近，有机催化在催化领域取得了非常重要的进展，这使得很多反应能够避免使用昂贵且有毒的金属催化剂。咪唑鎓盐作为一个重要的有机催化剂，在2018年，Byun等人报道了使用烷基取代咪唑鎓盐催化环氧化物固定二氧化碳合成环装碳酸酯。(Chemcatchem2018,10(20),4610-4616)与固定二氧化碳机理不同，由于异氰酸酯为非对称杂累积双烯，阴离子亲核进攻位点的不同会导致不同恶唑烷酮的生成(如下图)。截至目前，还没有报道过使用芳基取代的咪唑鎓盐。
本发明首次提出使用咪唑鎓盐催化环氧化物与异氰酸酯环化合成恶唑烷酮。该芳基取代咪唑鎓盐催化剂商业可得，其他制备方法有大量报道(Nature Communications,2018,9,4251--4261)，通过2,6-取代苯胺与乙二醛水溶液N,N’取代二亚胺，然后N,N’取代二亚胺与多聚甲醛和三甲基卤代硅烷直接制得，步骤简单，产率高。产物通过过滤洗涤直接获得，无需进行柱层析。
为了拓展恶唑烷酮在生物医药领域应用，本发明从实际的需求中发现问题并解决问题，利用各种咪唑鎓盐合成了多种取代的恶唑烷酮。该催化体系首次提出且应用于环氧化物与异氰酸酯合成恶唑烷酮。
发明内容
本发明的目的在于提供一类基于咪唑鎓盐催化环氧化物与异氰酸酯生成恶唑烷酮的方法。本方法可以精确制备恶唑烷酮，相比于现有的金属离子或金属配合物催化剂，可以通过一锅法制备恶唑烷酮，且具备无金属残留，高效，条件温和等优点。
为了解决本发明的技术问题，提供的技术方案为：一种使用咪唑鎓盐催化合成恶唑烷酮的方法，采用环氧化物与异氰酸酯为原料，采用式(I)所示的催化剂反应得到恶唑烷酮及其衍生物；
其中，R1、R2为芳基；X选自溴或碘；
所述的环氧化物与异氰酸酯合成恶唑烷酮的制备路线如下：
其中，R3为一氯甲基、苯氧甲基或苯基；R4为对甲氧苯基、3，5-双三氟甲基苯基、间甲苯基或对甲苯基。
优选的，所述的式(I)中的X-为或
优选的，所述的式(I)所示催化剂选自如下结构：
优选的，所述的环氧底物为环氧氯丙烷、氧化苯乙烯或苯基缩水甘油醚。
优选的，所述的环氧底物与催化剂的摩尔比为100：2-5。
优选的，所述的恶唑烷酮合成方法具体步骤为：环氧化物、异氰酸酯和式(I)所示的有机催化剂，在溶剂中70-100℃发生反应8小时，反应液通过柱层析得到产物恶唑烷酮。
优选的，所述的反应在100℃条件下进行。
有益效果：
(1)本发明通过上述催化体系能够高效合成具有多样性的恶唑烷酮，相比于现有技术中利用金属催化剂或金属复合物催化剂合成的恶唑烷酮，具有产率高、无金属残留、应用广泛等特点。在生物医药和领域具有很大商业应用的潜力。
(2)本发明催化体系通过咪唑鎓盐中C-2位的氢键的作用活化环氧化物，并催化其与异氰酸酯环化合成恶唑烷酮。目前尚无用咪唑鎓盐催化环氧化物和异氰酸酯环化合成恶唑烷酮的报道。相比于其他在高温、高催化剂负载量条件下用环氧化物和异氰酸酯环化合成恶唑烷酮，本发明的反应条件相对温和，并且方便。
(3)本发明中使用的催化剂可以直接购买，或是通过两步简单的步骤制备得到、对大部分环氧化物与异氰酸酯都可以高于80％的产率得到相应的恶唑烷酮，反应时间只需要8小时即可。
(4)在70-100℃下进行测试，随着反应温度的升高，产率升高，在100℃时均可达到高的恶唑烷酮产率。相比于金属催化剂的高温，该反应条件更加温和。
综上所述，本发明相比于现有的其他催化体系具有温和、高效、易制备、底物普适性广、不含金属等明显优势。
附图说明
以下结合附图详细说明本发明的实施例，其中
图1：实施例1～7产物恶唑烷酮的氢谱图
图2：实施例8产物恶唑烷酮的氢谱图
图3：实施例9产物恶唑烷酮的氢谱图
图4：实施例10产物恶唑烷酮的氢谱图
图5：实施例11产物恶唑烷酮的氢谱图
图6：实施例1催化剂的氢谱图
图7：实施例2催化剂的氢谱图
图8：实施例3催化剂的氢谱图
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背发明的实质和偏离本发明的范围。
实施例中所用的催化体系的结构如下：
实施例1：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(1)(19.22mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率57％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.94–6.88(m,4H),4.97(dtd,J＝9.0,5.6,4.5Hz,1H),4.24–4.14(m,3H),4.03(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例2：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：二氯甲烷＝1:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率86％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.94–6.88(m,4H),4.97(dtd,J＝9.0,5.6,4.5Hz,1H),4.24–4.14(m,3H),4.03(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例3：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(3)(27.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率53％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.94–6.88(m,4H),4.97(dtd,J＝9.0,5.6,4.5Hz,1H),4.24–4.14(m,3H),4.03(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例4：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入90℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.94–6.88(m,4H),4.97(dtd,J＝9.0,5.6,4.5Hz,1H),4.24–4.14(m,3H),4.03(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例5：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入80℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率69％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.94–6.88(m,4H),4.97(dtd,J＝9.0,5.6,4.5Hz,1H),4.24–4.14(m,3H),4.03(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例6：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入70℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率43％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.94–6.88(m,4H),4.97(dtd,J＝9.0,5.6,4.5Hz,1H),4.24–4.14(m,3H),4.03(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例7：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(8.6mg，0.02mmol，0.02equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率40％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.94–6.88(m,4H),4.97(dtd,J＝9.0,5.6,4.5Hz,1H),4.24–4.14(m,3H),4.03(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例8：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和环氧氯丙烷(0.08mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入间甲苯基异氰酸酯(0.151mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率92％1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),4.86(dddd,J＝8.7,6.8,5.6,4.1Hz,1H),4.16(t,J＝9.0Hz,1H),3.96(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),3.77(qd,J＝11.6,5.4Hz,2H),2.38(s,3H).
实施例9：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入3，5-双三氟甲基苯基异氰酸酯(0.21mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率80％1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝1.6Hz,2H),7.70–7.62(m,1H),7.37–7.27(m,2H),7.08–6.96(m,1H),6.95–6.86(m,2H),5.13–4.99(m,1H),4.36–4.21(m,3H),4.17(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H).
实施例10：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入间甲苯基异氰酸酯(0.151mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率80％1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(m,J＝1.5Hz,1H),7.32(d,4H),7.00–6.92(m,4H),4.98(m,1H),4.30–4.22(dd,3H),4.17(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H).
实施例11：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入催化剂(2)(21.5mg，0.05mmol，0.05equiv)和氧化苯乙烯(0.114mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲苯基异氰酸酯(0.151mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率81％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.34(m,7H),7.21–7.15(m,2H),5.63(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),4.36(t,J＝8.8Hz,1H),3.94(dd,J＝9.0,7.5Hz,1H),2.33(s,3H).
实施例12
向购买得到的1，3-(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓(0.340g,1mmol,1.00equiv.)中加入5mL乙酸乙酯使其形成悬浊液，将NaI(0.6g,4mmol,4.00equiv.)的饱和丙酮溶液加入到水溶液中，在室温下搅拌12h，过滤，滤渣用少量丙酮和乙酸乙酯洗涤，得到催化剂(2)纯品。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.32(s,1H),7.68(s,76H),7.39(s,1H),7.24(s,2H),2.23(s,12H).
对比例1：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入1，3-(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓(17.00mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率6％。证明在该催化体系中，氯离子的效果远远不如碘离子与溴离子。
对比例2：
对反应瓶进行三次重复干燥及除氧操作，并通入惰性气体进行保护，加入1-甲基-3-乙基碘化咪唑鎓(17.00mg，0.05mmol，0.05equiv)和苯基缩水甘油醚(0.135mL，1mmol，1.0equiv)，加入氯苯溶剂(1.0mL)，最后加入对甲氧苯基异氰酸酯(0.155mL，1.2mmol，1.2equiv)。插上充有惰性气体的气球，放入100℃的油浴锅内反应8小时。反应结束后，冷却，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后，在旋蒸仪上旋干，得到白色粉末，干燥至恒重，产率34％。证明我们提出的芳基取代咪唑鎓效果要远远高于烷基取代咪唑鎓。
本发明的不局限于上述实施例所述的具体技术方案，凡采用等同替换形成的技术方案均为本发明要求的保护范围。