一种利奈唑胺氯代杂质的制备方法
阅读说明：本技术 一种利奈唑胺氯代杂质的制备方法 (Preparation method of linezolid chloro-impurity ) 是由 陈燕 武卫 邓银来 高怡蓉 钱轩 徐兰兰 于 2021-09-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种利奈唑胺氯代杂质的制备方法,具体包括如下步骤：(1)式I化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到式II化合物；(2)式II化合物经酰胺化反应得到式III化合物；(3)式III化合物经脱保护得到式IV化合物；(4)式IV化合物经乙酰化反应得到式V化合物,本发明创新地先以式I化合物为原料与邻苯二甲酰亚胺钾反应再酰化成环,然后再进行脱保护和乙酰化反应,路线合理、条件温和、产物纯度高。(The invention provides a preparation method of linezolid chloro-impurity, which comprises the following steps: (1) reacting the compound of the formula I with potassium phthalimide to obtain a compound of a formula II; (2) carrying out amidation reaction on the compound of the formula II to obtain a compound of a formula III; (3) deprotecting the compound of formula III to obtain a compound of formula IV; (4) the compound of formula IV is acetylated to get the compound of formula V, the invention takes compound of formula I as raw materials to react with potassium phthalimide first and then acidylates and cyclizes, then carry on deprotection and acetylation reaction, the route is rational, the condition is mild, the product purity is high.)
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种利奈唑胺氯代杂质的制备方法。
背景技术
利奈唑胺是由美国辉瑞公司(Pfizer Inc.)研发的人工合成噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。随后在多个国家陆续上市。2007年进入中国，商品名斯沃。
利奈唑胺的剂型有注射剂、片剂、干混悬剂，其中注射液占主要地位，销售占比超过80％。
最早上市的注射剂为利奈唑胺葡萄糖注射液，以后辉瑞公司又开发了利奈唑胺氯化钠注射液。由于两种注射液处方不同，在利奈唑胺氯化钠注射液出现了一些新的杂质，其中包括氯代杂质：
推测该杂质是注射液中利奈唑胺与氯离子发生氟氯交换而生成：
这个交换可以在高温灭菌时发生，也可以在放置稳定性过程中发生。因此鉴定该杂质，并提供该杂质的对照品，对利奈唑胺氯化钠注射液的开发及生产都具有重要意义。
在文献(Org.Biomol.Chem.,2008,6,4634-4642)中报道过该杂质，文献中是用利奈唑胺与氯化钠溶液在光照下反应生成，但转化率很低，仅18％，而且并未分离出纯品，若按一般化学实验经验来说，由于粗品中利奈唑胺氯化杂质的含量非常低，导致提纯难度相当大，需要相当繁琐的操作。特别是对于利奈唑胺和利奈唑胺氯代杂质，在结构和性质上极为相似，分离纯化愈加困难，造成无法制备杂质纯品，不能适应于利奈唑胺工业化大生产过程中的杂质检查。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中利奈唑胺氯代杂质合成工艺中所存在的转化率低下无法得到杂质纯品的缺陷，从而提供一种新的利奈唑胺氯代杂质的制备方法。
为此，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种式V所示的利奈唑胺氯代杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)式I化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到式II化合物；
(2)式II化合物经酰胺化反应得到式III化合物；
(3)式III化合物经脱保护得到式IV化合物；
(4)式IV化合物经乙酰化反应得到式V化合物；
本发明中，式I化合物与邻苯二甲酰亚胺钾的质量比为3-3.5:2。步骤(1)的反应温度为110-120℃，反应时间为3-8h。
进一步地，步骤(2)中，采用酰化试剂与式II化合物进行酰胺化环合得到式III化合物。
所述酰化试剂选自三光气或者碳酰二咪唑。
本发明中，酰化试剂与式II化合物的质量比为1:1-2。室温下反应至少15小时。
进一步地，步骤(3)中，在醇溶剂的存在下采用脱保护剂与式III化合物进行脱保护反应。
进一步地，步骤(3)中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；和/或，所述脱保护剂选自碳酰肼、肼基甲酸甲酯、水合肼或者甲胺中的至少一种。
进一步地，步骤(3)中，脱保护剂与式III化合物的摩尔比为1-3:1，优选为2:1。
进一步地，步骤(3)中，脱保护的温度为50-100℃，优选为60-80℃。
进一步地，步骤(3)中，脱保护的时间为0.5-3h，优选为1-2h。
进一步地，步骤(4)中，式IV化合物与乙酸酐发生乙酰化反应。
本发明中，式III化合物的质量与步骤(4)采用的乙酸酐的体积之比为2-3g：2ml。室温下反应至少2小时。
还包括将乙酰化反应得到式V化合物粗品置于-5～5℃的温度下冷却，过滤，干燥和经异丙醇重结晶得到式V化合物纯品的步骤；例如可以在0℃的冰浴下冷却。
式I化合物可以采用现有技术方法，也可采用本发明方法制备，例如通过3-氯-4-吗啉基苯胺(式VI化合物)与环氧氯丙烷反应得到，其中环氧氯丙烷可以采用光学纯，也可采用外消旋体。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的利奈唑胺氯代杂质的制备方法，创新地先以式I化合物为原料与邻苯二甲酰亚胺钾缩合再经酰化反应成环，然后再进行脱保护和乙酰化反应，路线合理、条件温和、转化率高、粗品纯度高，易于纯化，得到纯度较高的纯品。
2、脱保护所用试剂一般多用水合肼或甲胺溶液，这两者都为液体，具有较强的腐蚀性或强烈的刺激性气味，而且目前已列入易制爆试剂，在采购、贮存、使用上很不方便。本发明创新地使用碳酰肼或肼基甲酸甲酯作为脱保护试剂，性质稳定，可以避免上述缺陷，而且产品杂质少。
3、本发明制备的利奈唑胺氯代杂质可作为对照品用于杂质的定性和定量研究，从而提高药品质量，降低使用风险。
附图说明
为了更清楚地说明本发明
具体实施方式
或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制得的利奈唑胺氯代杂质的HPLC图谱；
图2为实施例1制得的利奈唑胺氯代杂质的LC-MS图谱；
图3为实施例1制得的利奈唑胺氯代杂质的HNMR图谱。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例及对比例中涉及的物料、设备信息如下表所示。
表1物料信息
表2设备信息
仪器名称
型号
电子天平
上海天平仪器YP202N
恒温加热搅拌器
DF-101S
旋转蒸发器
BUCHI R-300
真空干燥箱
上海精宏DZF-6050
实施例1
本实施例提供一种式V所示的利奈唑胺氯代杂质，其反应方程式及制备方法如下：
(1)取式I化合物3.0g、邻苯二甲酰亚胺钾2.0g、DMF30ml在温度为115±5℃的条件下共热5小时，反应结束后加入水使产物析出，过滤烘干，得N-(3-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟丙基)-3-氯-4-吗啉基苯胺(式II化合物)3.5g；
(2)N-[3-[(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-邻苯二甲酰亚胺的制备：将上步得到的式II化合物3.5g、碳酰二咪唑(CDI)2.0g、二氯甲烷40g混合，室温反应20小时，反应结束后水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。再用乙醇重结晶得N-[3-[(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-邻苯二甲酰亚胺(式III化合物)2.4g；
(3)将上步得到的式III化合物2.4g、碳酰肼0.5g在20ml乙醇中在温度为78-83℃的条件下回流1h，反应结束，减压旋干，冷却到室湿，加入20ml水，用20ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得N-[3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲胺(式IV化合物)，直接用于下一步；
(4)将步骤(3)制得的式IV化合物全部溶于30ml乙酸乙酯，得到溶液，溶液在温度为0-10℃的的冷却条件下滴入2.0ml乙酸酐，滴毕在室温再反应2小时，析出白色固体，用冰浴冷却，过滤，烘干后用异丙醇重结晶得到利奈唑胺氯代杂质(式V化合物)0.6g，总收率为17.0％(以3-氯-4-吗啉基苯胺计)，转化率为85％。
经HPLC归一化法在下述色谱条件下测定该利奈唑胺氯代杂质的含量，含量为95.4％。
MS-ESI：[M+H+]＝353.95；1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ2.03(3H，s，甲基),3.02(4H，m，吗啉环N侧亚甲基),3.60(2H，m，亚甲基),3.70及4.03(2H，m，恶唑环亚甲基),3.74(4H，m，吗啉环O侧亚甲基),4.77(1H，m，恶唑环次甲基),7.02～7.38(3H，m，苯环上三氢),7.59(1H，s，NH)。
本实施例中式I化合物通过如下方法制备得到，具体为将3-氯-4-吗啉基苯胺2.1g(式VI化合物)、R-环氧氯丙烷1.1g在21ml异丙醇中在温度为83-88℃的条件下回流10小时，减压蒸干得N-(3-氯-2-羟丙基)-3-氯-4-吗啉基苯胺3.0g，直接用于下一步。
实施例2
本实施例提供一种式V所示的利奈唑胺氯代杂质，其反应方程式及制备方法如下：
(1)将式I化合物32.1g、邻苯二甲酰亚胺钾20.0g、DMF320ml在温度为115±5℃的条件下共热5小时，反应结束后加入水使产物析出，过滤烘干，得32.8g，用异丙醇重结晶得N-(3-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟丙基)-3-氯-4-吗啉基苯胺(式II化合物)16.1g；
(2)上步得到的式II化合物16.0g、三光气8.0g、三乙胺10.0g、二氯甲烷100ml混合，室温反应20小时，反应结束后水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。再用乙醇重结晶得N-[3-[(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-邻苯二甲酰亚胺(式III化合物)12.2g；
(3)将上步得到的式III化合物12.0g、肼基甲酸甲酯4.8g在96ml甲醇中回流2h，反应结束，加入150ml水，用96ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷层水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得N-[3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲胺(式IV化合物)，直接用于下一步；
(4)将步骤(3)制得的式IV化合物全部溶于72ml乙酸乙酯，得到溶液，溶液在温度为0-10℃的冷却条件下滴入8ml乙酸酐，滴毕在室温再反应2小时，析出白色固体，用冰浴冷却，过滤，烘干后用异丙醇重结晶得到利奈唑胺氯代杂质(式V化合物)2.2g，收率为6.2％(以3-氯-4-吗啉基苯胺计)，转化率为75％。
经HPLC归一化法在实施例1记载的色谱条件下测定该利奈唑胺氯代杂质的含量，含量为95.2％。
本实施例中式I化合物通过如下方法制备得到，具体为将3-氯-4-吗啉基苯胺21.2g(式VI化合物)、R-环氧氯丙烷13.0g在210ml异丙醇中在温度为83-88℃的条件下回流10小时，减压蒸干得N-(3-氯-2-羟丙基)-3-氯-4-吗啉基苯胺32.1g，直接用于下一步。
对比例1
本对比例提供一种式V所示的利奈唑胺氯代杂质，其反应方程式及制备方法如下：
(1)将式I化合物33.4g、碳酰二咪唑20.0g、二氯甲烷300g混合，室温反应20小时，反应结束后水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。得黄色油状物3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-5-(氯甲基)恶唑烷-2-酮30.4g(式VII化合物)；
(2)取上步式VII化合物30.4g、邻苯二甲酰亚胺钾20.0g、DMF300ml在温度为115±5℃的条件下共热5小时，反应结束后加入水使产物析出，过滤烘干，用异丙醇重结晶得N-(3-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟丙基)-3-氯-4-吗啉基苯胺(式III化合物)5.5g；
(3)将上步式III化合物5.5g、碳酰肼1.1g在50ml乙醇中在温度为78～83℃的条件下回流1h，反应结束，减压旋干，冷却到室温，加入40ml水，用40ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得N-[3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲胺(式IV化合物)，直接用于下一步；
(4)将式IV化合物溶于40ml乙酸乙酯，得到溶液，溶液在温度为0～10℃的冷却条件下滴入2.5ml乙酸酐，滴毕在室温再反应2小时，析出白色固体，用冰浴冷却后过滤，烘干后用异丙醇重结晶得到利奈唑胺氯代杂质(式V化合物)0.9g，总收率为2.5％(以3-氯-4-吗啉基苯胺计)。
经HPLC归一化法在实施例1记载的色谱条件下测定该利奈唑胺氯代杂质的含量，含量为89.3％。
本对比例中式I化合物通过如下方法制备得到，具体为将3-氯-4-吗啉基苯胺21.2g(式VI化合物)、R－环氧氯丙烷13.0g在异丙醇中在温度为83－88℃的条件下回流10小时，减压蒸干得N-(3-氯-2-羟丙基)-3-氯-4-吗啉基苯胺33.4g(式I化合物)，直接用于下一步。
分析原因，成环后化合物VII为油状物，不易提纯；而且该化合物与邻苯二甲酰亚胺缩合时因恶唑烷酮环不够稳定，在反应中易开环破坏，造成产物纯度差，收率也偏低。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
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