一种利奈唑胺杂质1及其制备方法
阅读说明：本技术 一种利奈唑胺杂质1及其制备方法 (Linezolid impurity 1 and preparation method thereof ) 是由 毛雨 刘凯清 刘桂英 于 2021-11-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种如式Ⅰ的利奈唑胺杂质1,及其制备方法,所述制备方法包括以下步骤：步骤一：加入4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇,水,反应,所述4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇；步骤二：加入中间体3,1,4-二氧六环,加入羰基二咪唑,反应,所述中间体3,1,4-二氧六环；步骤三：加入中间体4,甲醇,加入水合肼,反应所述中间体4；步骤四：加入中间体5,1,4-二氧六环,室温下加入碳酸铯,碘化亚铜,惰性气体保护下,反应,即得。采用本发明方法制备的利奈唑胺杂质1纯度好,收率高。(The invention discloses a linezolid impurity 1 as shown in a formula I and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: the method comprises the following steps: adding 4-iodoaniline, S-phthalic acid amide glycidol, isopropanol and water, and reacting to obtain 4-iodoaniline, S-phthalic acid amide glycidol and isopropanol; step two: adding an intermediate 3, 1, 4-dioxane, adding carbonyl diimidazole, and reacting to obtain the intermediate 3, 1, 4-dioxane; step three: adding the intermediate 4, methanol and hydrazine hydrate to react with the intermediate 4; step four: adding the intermediate 5, 1, 4-dioxane, adding cesium carbonate and cuprous iodide at room temperature under the protection of inert gas, and reacting to obtain the product. The linezolid impurity 1 prepared by the method has good purity and high yield.)
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种利奈唑胺杂质1及其制备方法。
背景技术
利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。利奈唑胺具有独特的抗菌谱和抗菌活性，加上其良好的组织和体液分布特性，使之临床地位颇为重要。
利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性也越来越受到重视。
现有技术中没有发现利奈唑胺中有的杂质1，也没有制备方法，无法满足医药行业对利奈唑胺的质量控制、安全性等的要求。故本发明提供了一种利奈唑胺杂质1及其制备方法
发明内容
本发明主要解决的技术问题是现有技术中没有发现利奈唑胺中有杂质2，也没有杂质2的制备方法，因而无法满足医药行业对利奈唑胺的质量控制、安全性等的要求。提供一种利奈唑胺杂质1，所述杂质2为如式Ⅰ所示化合物，
式Ⅰ
发明人在实验中偶然的发现了杂质1，目前并未报道式I化合物的存在，更没有人发现式I化合物存在于利奈唑胺中。
在研究杂质1的基础上，本发明还提出了一种利奈唑胺杂质1制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：加入4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇，水，反应，所述4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇；
步骤二：步骤一反应后，加入1，4-二氧六环，加入羰基二咪唑,反应，所述中间体3，1，4-二氧六环；
步骤三：步骤二反应后， 加入甲醇，加入水合肼，反应所述中间体4；
步骤四：步骤三反应后，加入1，4-二氧六环，室温下加入碳酸铯,碘化亚铜,惰性气体保护下，反应，即得。
进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：
加入4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇，水，反应，所述4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇，水的用量为，质量：质量：体积：体积=1:1.1:5~12:0.5~1.2
步骤二：
加入 1，4-二氧六环，加入羰基二咪唑，反应，所述 1，4-二氧六环，羰基二咪唑使用量为， 体积：质量= 4~6：1；
步骤三：
加入 甲醇，加入水合肼,反应所述 甲醇，水合肼使用量为，体积：质量=5~15：1 ；
步骤四：
加入 1，4-二氧六环，室温下加入碳酸铯,碘化亚铜,惰性气体保护下，升温至100℃，反应，即得，所述 1，4-二氧六环，室温下加入碳酸铯,碘化亚铜用量为， 体积：质量：质量= 5~12：1~3：0.02~0.1；
所述质量为g时，体积为ml。
进一步的，所述制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：
加入4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇，水，回流，反应，所述4-碘苯胺,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油,异丙醇，水的用量为，质量：质量：体积：体积=1：1.1：12：1.2；
步骤二：
加入 1，4-二氧六环，加入羰基二咪唑,升温至100℃，反应，所述 1，4-二氧六环，羰基二咪唑使用量为， 体积：质量= 4.8：1；
步骤三：
加入 甲醇，加入水合肼,升温至70℃，反应所述 甲醇，水合肼使用量为， 体积：质量=13.9：1；
步骤四：
加入 1，4-二氧六环，室温下加入碳酸铯,碘化亚铜,惰性气体保护下，升温至100℃，反应，冷却，过滤，滤液浓缩，萃取，柱层析，即得，所述 1，4-二氧六环，碳酸铯,碘化亚铜用量为，体积：质量：质量=12： 3： 0.1；
所述质量为g时，体积为ml
进一步的，步骤四中所述萃取的萃取剂剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯，优选为二氯甲烷。
进一步的，所述步骤四中，所述柱层析，洗脱液包括：乙酸乙酯、甲醇、石油醚、二氯甲烷中的一种或多种的混合，优选为乙酸乙酯、甲醇。
进一步的，所述步骤四中，所述洗脱液体积比为5：1。
本发明的有益效果是，采用本发明方法制备的利奈唑胺杂质1纯度好，收率高。
附图说明
图1是实施例1制得的如式（Ⅰ）所示的化合物的氢谱图；
图2是实施例1制得的如式（Ⅰ）所示的化合物的质谱图；
图3是实施例1制得的如式（Ⅰ）所示的化合物的液相图。
具体实施方式
实施例1
利奈唑胺杂质1制备方法如下：
步骤一：
称4-碘苯胺10g,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油11g,异丙醇100mL，水10mL，升温回流，12h,反应完全；
步骤二：
步骤一反应后， 1，4-二氧六环50ml，室温下加入羰基二咪唑10g,升温至100℃，反应1h,反应完全；
步骤三：
步骤二反应后，甲醇120Ml，室温下加入水合肼9g,升温至70℃，反应2h,反应完全；
步骤四：
步骤三反应后，1，4-二氧六环50Ml，室温下加入碳酸铯15g,碘化亚铜0.5g,氮气保护下，升温至100℃，反应12h,反应完全，冷却至室温，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩，残余物加入50ml水，用2x100ml二氯甲烷萃取分液，有机相干燥，减压浓缩，得到棕色油状物，柱层析，用乙酸乙酯：甲醇=5：1洗脱，收集洗脱液，减压浓缩得到5g白色固体。
实施例2
步骤一：
称4-碘苯胺10g,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油11g,异丙醇50mL，水5mL，升温回流，12h,反应完全；
步骤二：
步骤一反应后， 1，4-二氧六环80ml，室温下加入羰基二咪唑15g,升温至100℃，反应1h,反应完全；
步骤三：
步骤二反应后，甲醇50Ml，室温下加入水合肼3.6g,升温至70℃，反应2h,反应完全；
步骤四：
步骤三反应后，1，4-二氧六环80Ml，室温下加入碳酸铯18g,碘化亚铜0.3g,氮气保护下，升温至100℃，反应12h,反应完全，冷却至室温，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩，残余物加入50ml水，用2x100ml二氯甲烷萃取分液，有机相干燥，减压浓缩，得到棕色油状物，柱层析，用乙酸乙酯：甲醇=5：1洗脱，收集洗脱液，减压浓缩得到6g白色固体。
实施例3
步骤一：
称4-碘苯胺10g,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油11g,异丙醇80mL，水8mL，升温回流，12h,反应完全；
步骤二：
步骤一反应后， 1，4-二氧六环100ml，室温下加入羰基二咪唑20g,升温至100℃，反应1h,反应完全；
步骤三：
步骤二反应后，甲醇80Ml，室温下加入水合肼5.4g,升温至70℃，反应2h,反应完全；
步骤四：
步骤三反应后，1，4-二氧六环100Ml，室温下加入碳酸铯22g,碘化亚铜0.2g,氮气保护下，升温至100℃，反应12h,反应完全，冷却至室温，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩，残余物加入50ml水，用2x100ml二氯甲烷萃取分液，有机相干燥，减压浓缩，得到棕色油状物，柱层析，用乙酸乙酯：甲醇=5：1洗脱，收集洗脱液，减压浓缩得到6.5g白色固体。
实施例4
步骤一：
称4-碘苯胺10g,S-邻苯二甲酰胺缩水甘油11g,异丙醇120mL，水12mL，升温回流，12h,反应完全；
步骤二：
步骤一反应后， 1，4-二氧六环120ml，室温下加入羰基二咪唑25g,升温至100℃，反应1h,反应完全；
步骤三：
步骤二反应后，甲醇100Ml，室温下加入水合肼7.2g,升温至70℃，反应2h,反应完全；
步骤四：
步骤三反应后，1，4-二氧六环120mL，室温下加入碳酸铯30g,碘化亚铜1.0g,氮气保护下，升温至100℃，反应12h,反应完全，冷却至室温，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩，残余物加入50ml水，用2x100ml二氯甲烷萃取分液，有机相干燥，减压浓缩，得到棕色油状物，柱层析，用乙酸乙酯：甲醇=5：1洗脱，收集洗脱液，减压浓缩得到7.2g白色固体。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。